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1、Slide No. 1,胰岛素类似物- 历史的再次飞跃,胰岛素应用概况胰岛素的发展史动物及人胰岛素制剂的不足胰岛素类似物的机理及分类胰岛素类似物的安全性评价,胰岛素类似物将成为趋势,全球类似物使用占胰岛素的40中国不到0.5%,全球胰岛素占整个糖尿病市场的50%中国胰岛素目前是口服药市场的一半，只占33.7%,胰岛素应用概况胰岛素的发展史动物及人胰岛素制剂的不足胰岛素类似物的机理及分类胰岛素类似物的安全性评价,胰岛素的发展史,1920,1930,1940,1950,1960,1970,1980,1990,2000,胰岛素市场概况胰岛素的发展史动物及人胰岛素制剂的不足胰岛素类似物的机理及分类胰岛
2、素类似物的安全性评价,动物胰岛素制剂及缺陷,常用制剂： 短效、中效、长效制剂的缺陷：纯度抗原性酸性溶液,目前常用的人胰岛素制剂,餐时短效人胰岛素例如诺和灵 R,基础中效人胰岛素例如诺和灵 N,预混制剂 例如诺和灵30R、50 R,人胰岛素制剂的不足,短效胰岛素 作用时间与生理性胰岛素分泌曲线不匹配,500,400,300,0,100,200,血浆胰岛素浓度（pmol/L）,时间（小时）,短效胰岛素的局限性,吸收缓慢,较长的作用时间,注射时间依从性差,餐后血糖控制不佳,增加低血糖的危险,中效人胰岛素的缺陷,中效胰岛素为结晶体，注射前需要重悬，吸收不稳定有峰值，易发生低血糖,NPH的吸收变异性导致
3、GIR的不稳定,葡萄糖输注率mg/(kg.min),中效人胰岛素葡萄糖钳夹试验,预混人胰岛素,结合了短效和中效胰岛素的优点：同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素减少每天注射次数对于有一定胰岛功能的2型糖尿病患者提供了一个方便的胰岛素注射途径也具备两者的缺点：作用时间与进餐的配合低血糖,可溶胰岛素与正常的胰岛素峰值不能匹配,可溶人胰岛素,可以模拟基础和餐时胰岛素分泌但这些加起来仍不能重新构建出生理的胰岛素作用模式,双相人胰岛素 30R,生理性胰岛素曲线与目前人胰岛素制剂,临床面临的问题,医生的顾虑：疗效：餐后血糖不容易控制方便性：剂量及注射时间不易掌握安全性：低血糖患者的顾虑：方便性：注射时间严格易遗
4、漏安全性：低血糖疗效：餐后血糖控制不好,什么样的胰岛素制剂能满足我们的需要？,快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌长时间起效，模拟基础胰岛素分泌双相胰岛素，同时模拟基础和餐时胰岛素分泌,胰岛素应用概况胰岛素的发展史动物及人胰岛素制剂的不足胰岛素类似物的机理及分类胰岛素类似物的安全性评价,Slide No. 19,内源性胰岛素六聚体形式存在,细胞器,粗面内质网,微囊泡,Golgi 细胞器,成熟的分泌颗粒,分子阶段,减少未折叠的前胰岛素元,细胞变化,二硫键形成,胰岛素元分子折叠,锌-胰岛素原六聚体形成,形成锌-胰岛素六聚体及被释放的C肽,开始沉降,晶体形成,胰岛素原合成,并裂解成为胰岛素原10-20分钟,
5、转位(20分钟),胰岛素原转换开始转换完成30-120分钟,储存(*可储存数小时至数天)通过细胞排颗粒作用而释放,皮下组织,Mol/l,扩散,毛细血管膜,103,104,105,108,Adapted from Brange J et al. Diabetes Care 1990;13:923,六聚体,双体,单体,胰岛素皮下注射后的解聚,可溶性人胰岛素的自我聚合: 单体 -双体 - 六聚体,Whittingham JL et al. Biochemistry 1998;37:11516,2条B链2029位氨基酸间相互作用形成双体,s,人胰岛素的氨基酸位点,A-chain,B-chain,A1,
6、B1,A21,B30,Kaarsholm 5:1-8.,s,s,s,s,s,:自身分泌胰岛素的保留氨基酸:受体结合位点氨基酸,速效胰岛素类似物二聚体结合不紧密单体间B链相互接触部位的变异导致快速解离,1,20 29,1,29 20,其他影响胰岛素吸收时间的因素,浓度胰岛素浓度在104 mol/l以上时六聚体是胰岛素存在的主要形式局部浓度降到大约105 mol/l时则以双体为主要存在形式，只有当浓度降到108 mol/l以下时胰岛素才能解聚为单体快速的进入血液循环PH值在PH值位于等电点（56）时人胰岛素有最小的溶解度PH值在78时胰岛素在 100 U/ml （600 nmole/ml）呈溶解状
7、态,我们需要什么样的胰岛素？,快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌长时间起效，模拟基础胰岛素分泌双相胰岛素，同时模拟基础和餐时胰岛素分泌,胰岛素类似物的分类,速效胰岛素类似物双相胰岛素类似物长效胰岛素类似物,速效胰岛素类似物 很小的改变导致了快速起效,速效胰岛素是使单体间的反应产生变化由此引起： 解聚反应速度加快: 六聚体 - 双体 - 单体更快的解离速度导致了解离后的小单位更快的在皮下组织扩散,Brange J, et al. Diabetes Care. 1990;13:923-954.,皮下组织,峰时 = 40-50 min,峰时 = 80-120 min,常规人胰岛素,门冬胰岛素 (诺和锐),
8、毛细血管膜,门冬胰岛素的解聚和吸收,门冬胰岛素的峰值出现时间与血糖高峰一致，克服了人胰岛素餐前30分钟给药的不便，解决了治疗的依从性问题。,门冬胰岛素的解聚和吸收,门冬胰岛素与人胰岛素相比达峰更早，峰值更高,Mudaliar SR et al. Diabetes Care 1999;22:1501-6,500,400,300,0,100,200,500,400,300,0,100,200,小时,小时,血浆胰岛素（pmol/L）,葡萄糖输注率（mg/min）,门冬胰岛素高峰出现时间是在注射后3050分，能够更好的控制餐后血糖快速回落到基线水平减少了下餐前低血糖发生的几率,门冬胰岛素与人胰岛素相比
9、达峰更早，峰值更高,门冬胰岛素更好的模拟餐时胰岛素分泌,0,10,20,30,40,50,60,70,胰岛素 (mU/l),正常人胰岛素 皮下注射门冬胰岛素 +NPH 进餐,Adapted from Polonsky et al. 1988,Time of day,晚餐,NPH,早餐,午餐,欧洲,北美,血糖升幅 (mmol/l),p 0.001,门冬胰岛素,人胰岛素,理想的餐后血糖控制,Home et al. Diabetic Med 2000;17:762-70, Raskin et al. Diabetes Care 2000;23:583-8,p 0.001,n = 1070,n = 8
10、84,Novo Nordisk (data on file, studies ANA/DCD/035/EU, ANA/DCD/036/US).,诺和锐 (n = 90),长期血糖控制,0,7.5,8.0,8.5,基线,8.1,7.7,6个月,糖化血红蛋白（）,门冬胰岛素和人胰岛素临床比较,门冬胰岛素和人胰岛素R比较 餐后血糖明显下降 低血糖事件减少,胰岛素类似物的分类,速效胰岛素类似物双相胰岛素类似物长效胰岛素类似物,组成,预混胰岛素类似物-诺和锐30,门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖,诺和锐30-更好的模拟生理性胰岛素分泌模式,生理性胰岛素分泌模式,门冬胰岛素,精蛋白结合的结晶门冬胰岛素,
11、诺和锐30,诺和锐 30 :药代动力学和药效学,与人胰岛素30R比较,因为保留了诺和锐快速起效，快速达峰的特点，诺和锐30显示了： 更快的吸收更高的血浆胰岛素浓度更快和更强的降糖效果,诺和锐30和人胰岛素30R的药代动力学,诺和锐 30: 快速达峰，控制餐后血糖， 同时提供基础供给,Jacobsen, Eur J Clin Pharm. 2000;56:399-403.,血浆胰岛素 (mU/L),血糖 (mg/dL),时间,诺和锐 30,人胰岛素30R,90,70,80,60,8:00am,8:00pm,2:00am,8:00am,2:00pm,25,20,15,10,5,8:00am,2:0
12、0pm,8:00pm,2:00am,8:00am,时间,23名健康男性志愿者中进行,诺和锐30: 药代动力学,Weyer. Diabetes Care. 1997;10:1612-1614.,胰岛素浓度 (mU/L),Time (hour),诺和锐 30,人胰岛素 30R,4,8,12,16,20,24,35,25,15,0,Injection,5,24名健康男性中进行的葡萄糖钳夹试验,诺和锐30 药效学,Time (hour),10,0,4,8,12,16,20,24,Mean Infusion Rate of Glucose (mg/min x kg),*,8,6,4,2,0,Inject
13、ion,GIRmax, tmax* p 0.0001,Weyer. Diabetes Care. 1997;10:1612-1614.,诺和锐30,人胰岛素 30R,Warren ML et al. Diabetes Res Clin Pract 2004;66(1):23-29,诺和锐30 提供灵活的注射时间,胰岛素类似物的分类,速效胰岛素类似物双相胰岛素类似物长效胰岛素类似物,如何通过改变结构，使得胰岛素的作用时间延长？,结合更大的蛋白，如白蛋白 自我聚合成大的聚合体:二者的结合,长效胰岛素类似物,诺和平（Detemir）甘精胰岛素（Glargine）,detemir 胰岛素 第一个白蛋白
14、结合的胰岛素类似物,detemir 胰岛素在皮下，血液及外周的吸收延迟,Dalian, 27 February 2004,detemir吸收时间延长的机制:自我集合及白蛋白结合,血液循环,六聚体二联体,六聚体,双体,单体,白蛋白结合,皮下组织,胰岛素市场概况胰岛素的发展史动物及人胰岛素制剂的不足胰岛素类似物的机理及分类胰岛素类似物的安全性评价,胰岛素作用,胰岛素,胰岛素受体,胰岛素受体酪氨酸激酶,下游靶目标,代谢效应,有丝分裂效应,IGF-I receptor IGF受体,超过生理的胰岛素浓度,IGF-1 受体亲和力和促有丝分裂效应,Kurtzhals P et al. Diabetes 20
15、00;49:999,人胰岛素,门冬胰岛素,赖脯胰岛素,甘精胰岛素,诺和平,IGF-1受体结合力,促有丝分裂效应 (Saos/B10 cells),100,100,81 9,156 16,641 51,16 1,58 22,66 10,783 13, 11,比率:IGF-1R/IR亲和力,1,0.9,1.9,7.5,0.9,诺和锐引起的胰岛素抗体的交叉反应情况,抗体 (% 结合),时间（月）,30,25,15,0,0,3,6,9,12,P.D. Home, A.Lindholm & A. Riis, Diabetes Medicine 17, 762-70, 2000,*,NS,胰岛素类似物的优势,速效胰岛素类似物可以达到更好的餐后血糖的控制并提供更方便灵活的给药时间预混胰岛素类似物保留了速效胰岛素类似物的快速起效和对餐后血糖有效控制的特点，更少的夜间及严重低血糖发生率，同时提供基础胰岛素分泌可溶性长效胰岛素可提供平稳的基础胰岛素水平,
