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1、胰岛素临床药物评价,07级临床药学男生组,山东大学药学院临床药学,山东大学药学院,目录,胰岛素不良反应,胰岛素分类及临床应用,胰岛素概况,体内胰岛素分泌介绍,胰岛素发展历史,山东大学药学院临床药学,山东大学药学院,胰岛素发展历史,胰岛素是由加拿大科学家Banting和Best在1922年发现的，胰岛素的发现是医学史上的里程碑，由此他们获得了1923年诺贝尔生理学和医学奖，同时也开创了蛋白质治疗的新理念。1955年Sanger发现了胰岛素的一级结构而又一次获得了诺贝尔化学奖。1965年我国科学家人工合成结晶牛胰岛素成功也几乎获得诺贝尔奖。1969年Hodgkins利用X-射线衍射测定了胰岛素的三
2、维立体结构再一次获得了诺贝尔化学奖。,山东大学药学院临床药学,山东大学药学院,胰岛素发展历史,早期的胰岛素是从猪、牛或羊的胰脏提取的粗产品，直到1936年才由Scott利用重结晶法在锌离子的存在下得到了纯化的胰岛素晶体，同时也为以后长效胰岛素制剂的发展奠定了基础。真正在胰岛素纯化方面的历史性突破是1960年色谱技术出现以后，从而使高纯度的单一胰岛素分子的制备成为可能。20世纪70年代末，丹麦的Novo公司生产的半合成胰岛素曾大量投放市场，但很快就被重组基因工程生物合成人胰岛素取代并广泛应用于临床,山东大学药学院临床药学,山东大学药学院,胰岛素发展历史,1923年初 - 首次注射试验后一年左右，
3、美国礼来公司推出了Iletin（第一种市售胰岛素，从家畜的胰腺提取），胰岛素开始得到广泛应用。接下来的60年里，胰岛素成了全球研究最多的蛋白质之一。在此期间，糖尿病患者都依赖于从动物身上提纯的激素，这些激素主要是来自牛和猪。1978年，新兴生物技术公司基因泰克（Genentech）首次生产出可以大量制造的合成胰岛素。用细菌或酵母作为微型“工厂”，将人类胰岛素的基因插入细菌的DNA。这就产生了人类胰岛素 - 称为重组DNA 胰岛素，这种胰岛素不会引发动物胰岛素所产生的问题。,山东大学药学院,胰岛素的分泌时相,第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,
4、持续5-10分钟后下降第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,位于刺激后30分钟左右,时间 (分钟),血浆胰岛素U/L,山东大学药学院临床药学,影响胰岛素释放的因素 I,营养物葡萄糖：有效刺激阈浓度：4mmol/L(72mg/dL)，最佳反应浓度范围：5.5-17mmol/L(100-300mg/dL);氨基酸：能增强葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用。神经系统植物神经系统：交感神经兴奋，升糖激素释放增大，血糖升高；副交感神经(迷走神经)兴奋时，如餐后血糖升高刺激迷走神经可引起胰岛素分泌增大，血糖下降；中枢神经神经肽,山东大学药学院临床药学,山东大学药学院,内分泌激素胰岛激素：胰升
5、血糖素、生长抑素；胃肠激素：胰泌素、胆囊收缩素、胃泌素、抑胃肽；其它升糖激素：生长激素、糖皮质激素、儿茶酚胺等药物：如离子通道活性剂钾离子通道激动剂：如多种降压药、长压定、利尿剂钾离子通道阻滞剂：如磺脲药；钙离子通道激动剂钙离子通道阻滞剂：如硝苯吡啶、尼莫地平、尼群地平等,影响胰岛素释放的因素 II,山东大学药学院临床药学,山东大学药学院,其它：饥饿：糖代谢减慢，胰岛素分泌减少运动：使外周组织对胰岛素的敏感性增强，胰岛素分泌减少；年龄：衰老使胰岛B细胞葡萄糖的反应性下降，胰岛素快速反应迟钝。,影响胰岛素释放的因素 III,山东大学药学院临床药学,山东大学药学院,山东大学药学院临床药学,山东大学
6、药学院,基础分泌：24 单位/天餐后分泌：2426 单位/天低血糖时 (血糖30mg/dl,1.67mmol/L ):停止分泌内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%在肝脏代谢;门脉血胰岛素是外周动脉的2-3倍,静脉的3-4倍半衰期:内源胰岛素5分钟, 静脉注射外源胰岛素20分钟C肽 :5%在肝脏代谢;C肽半寿期:11.1 分钟; C肽外周血浓度是胰岛素的5倍,胰岛素,正常胰腺的胰岛素分泌曲线,胰岛素的释放依据不同的血糖水平,0.6,0,时间,24:00,0:00,12:00,山东大学药学院,山东大学药学院临床药学,正常胰腺的胰岛素分泌曲线,山东大学药学院,山东大学药学院临床药学,胰岛素概况,山东
7、大学药学院,山东大学药学院临床药学,胰岛素结构,胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素分子量为5734道尔顿A链：21氨基酸；B链：30氨基酸酸性，等电点为5.3不同物种的胰岛素，氨基酸序列组成不同,胰岛素的生物合成,山东大学药学院,山东大学药学院临床药学,胰岛素概况,山东大学药学院,山东大学药学院临床药学,1）促进血中的葡萄糖进入细胞内2）促进葡萄糖合成糖原或代谢供能3）抑制糖原分解和糖的异生4）抑制脂肪的分解胰岛素作为一种蛋白质，普通制剂易为消化酶所破坏，口服无效，必须注射给药。,胰岛素分类,山东大学药学院,山东大学药学院临床药学,动物胰岛素 猪胰岛素 牛胰岛素 人胰岛素 半生物合成人胰
8、岛素 基因重组人胰島素胰岛素类似物,胰岛素分类,山东大学药学院,山东大学药学院临床药学,根据作用时间分类：速效胰岛素：赖脯胰岛素 门冬胰岛素短效胰岛素： -天然胰岛素：正规胰岛素，猪胰岛素 -DNA重组生物合成胰岛素：重组胰岛素中效胰岛素：中性蛋白锌胰岛素，低精蛋白锌胰岛素长效胰岛素：精蛋白锌胰岛素，精锌胰岛素，中性精蛋白锌胰岛素，甘精胰岛素，地特胰岛素预混胰岛素胰岛素类似物,胰岛素分类,山东大学药学院,山东大学药学院临床药学,超短效胰岛素：门冬胰岛素，赖脯胰岛素与正规胰岛素相比，更符合胰岛素的生理分泌模式，餐前注射吸收迅速，比人胰岛素快3倍，达峰时间短，能更有效的控制餐后血糖使用时间灵活，有
9、利于提高病人的依从性，通常与中长效胰岛素合用用药十分钟内应进食碳水化合物，否则易致低血糖,特充装置是一种预填充型胰岛素注射装置，在美国，预填充注射器属于医疗器械；而在欧洲，它被当作药品组件进行管理。,胰岛素分类,山东大学药学院,山东大学药学院临床药学,短效胰岛素动物来源的普通胰岛素重组人胰岛素：诺和灵R（笔芯，特充）、优泌林R（笔芯，特充）、甘舒霖R（笔芯）动物胰岛素较人胰岛素过敏发生率高，使用剂量大，起效慢，作用时间短。诺和灵R：皮下注射后0.5h起效，1-3h达高峰，作用持续时间大约8h短效胰岛素一般在餐前30min皮下注射，由于皮下存在一个吸收过程，不如超短效胰岛素峰型尖锐，与人的生理分
10、泌有一定的差异，进餐时间提前易导致血糖控制不佳，若延后则易发生低血糖。,胰岛素分类,山东大学药学院,山东大学药学院临床药学,中效胰岛素：又称低精蛋白锌胰岛素，指将胰岛素混合到锌和鱼精蛋白磷酸缓冲液中-动物来源的低精蛋白锌胰岛素-重组人胰岛素：诺和灵N、优泌林N、甘舒霖N、万苏林N-中效胰岛素皮下注射后缓慢平稳释放，平均1.5h起效，4-12h达峰，作用持续时间18-24h致低血糖的风险较短效胰岛素小，一般与短效制剂配合使用，提供胰岛素的日基础用量，可每日早餐前0.5-1h皮下注射，若每日用量超过40U，则要分2次注射。-中效胰岛素还常用于胰岛素强化治疗方案中睡前给予，以控制夜间血糖和清晨空腹血
11、糖。,胰岛素分类,山东大学药学院,山东大学药学院临床药学,长效胰岛素：精蛋白锌胰岛素（动物来源）-是在低精蛋白锌胰岛素的基础上加大鱼精蛋白的比例，释放更缓慢，作用持续时间更长。-早餐前0.5-1h皮下注射，3-4h起效，12-20h达峰，作用维持24-26h缺点是吸收不稳定，导致药效不稳定超长效胰岛素皮下注射后可24h保持相对恒定浓度，无明显峰值出现一般为每日傍晚注射，起效时间1.5h，作用可平稳保持22h左右，更适合于基础胰岛素治疗。不易发生夜间低血糖，体重增加的不良反应较少,胰岛素分类,山东大学药学院,山东大学药学院临床药学,预混胰岛素预混胰岛素：是生产厂家把两种作用时间不同的胰岛素预先混
12、合好，然后上市出售 ，以满足不同的需要，给临床应用带来了许多方便。常用品种用： 诺和灵30R：为30%短效人胰岛素和70%中效人胰岛素的混合制剂。 诺和灵50R：为50%短效人胰岛素和50%中效人胰岛素的混合制剂。 这类胰岛素的共同特点是双时相作用，即混合后两种胰岛素各自发挥作用，相当于一次 注射了短效和中效胰岛素；不需临时配制,使用方便，尤其适合视力差、文化水平低的患者 及老年患者；每天只需注射12次；适用于需注射速效加中效胰岛素的糖尿病患者。,胰岛素分类,山东大学药学院,山东大学药学院临床药学,混合胰岛素：预混胰岛素不一定适合所有需要混合应用胰岛素的患者，在这种情况下 ，可在使用前把作用时
13、间不同的胰岛素混合起来，一起使用，称为混合胰岛素。混合胰岛素 常用的配方有：短效+长效、短效+中效。 短效+长效：最常用的为普通胰岛素(RI)与鱼精蛋白锌胰岛素(PZI)混合。根据需要RI与PZI的比例 可为21、31或41。由于PZI中鱼精蛋白呈过饱和状态，过剩的鱼精蛋白可与 RI结合而成为中效胰岛素，每1U PZI可使0.5U RI变为长效胰岛素。RI 8U +混合 RI 6UPZI 6UPZI 4U。一般地讲，RIPZI=21时，混合胰岛素相当于中效胰岛素；当其比例21时 则 相当于中短效胰岛素；其比例21时相当于中长效胰岛素。RI与PZI混合后，须马上使用。 短效+中效：除固定混合种类
14、诺和灵30R、优必林70/30等外，可将普通胰岛素与 中 性鱼精蛋白锌胰岛素(NPH)混合。RI及NPH的不同比例，其作用高峰时间不同，一般讲 RI比例大，高峰提前，反之则延后。,胰岛素分类,山东大学药学院,山东大学药学院临床药学,起始作用时间 最大作用时间 作用维持时间 能否静脉滴注 速效胰岛素 15min 1-2h 4-6h 否短效胰岛素 0.5h 1-3h 8h 是中效胰岛素 1.5h 6-10h 12-14h 否长效胰岛素 3-4h 14-20h 24-36h 否预混胰岛素 0.5h 2-8h 24h 否,胰岛素分类,山东大学药学院,山东大学药学院临床药学,胰岛素泵胰岛素泵是一个形状、
15、大小如同BP机，通过一条与人体相连的软管向体内持续输注胰岛素的装置。它模拟人体健康胰腺分泌胰岛素的生理模式。俗称人工胰腺”。内装有一个放短效胰岛素的储药器，外有一个显示屏及一些按钮，用于设置泵的程序，灵敏的驱动马达缓慢地推动胰岛素从储药器经输注导管进入皮下。输注导管长度不一，牢固地将泵与身体连接起来。,胰岛素临床应用,山东大学药学院,山东大学药学院临床药学,一 1型糖尿病（胰岛素绝对不足）二 2型糖尿病发生下列情况必须胰岛素治疗 （1）非酮症高渗性昏迷、乳酸酸中毒、酮症酸中毒、反复出现酮症。（2）糖尿病性视网膜病变发展至增殖期。（3）中重度糖尿病肾病。（4）中重度糖尿病神经病变。（5）合并严重
16、感染、创伤、大手术、急性心肌梗塞及脑血管意外等应激状态。 （6）肝功能及肾功能不全。 （7）妊娠期及哺乳期。（8）同时患有需要糖皮质激素治疗的疾病。 （9）新诊断的与1型糖尿病鉴别困难的消瘦的糖尿病患者。 （10）在糖尿病病程中出现无明显诱因的体重下降时。 （11）在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上仍未达标者。 （12）经过最大剂量口服降糖药治疗后HbA1C7%者。三 妊娠糖尿病,不良反应,山东大学药学院,山东大学药学院临床药学,1 低血糖 是胰岛素治疗过程中最常见的并发症。出现低血糖的原因通常是：1）胰岛素用量过大或混合胰岛素比例不当；2）注射胰岛素后未按时就餐；3）进食量减少；4）活动
17、量增加；5）脆性糖尿病；6）肝肾功能不全；7）饮酒；8）添加了口服降糖药。在使用胰岛素及服用降糖药时，务必教育患者掌握低血糖的防治知识。一旦发生低血糖反应，应立即妥善处理。2 体重增加 也是胰岛素治疗的常见不良反应。胰岛素可以促进体内蛋白质和脂肪的合成，如果糖尿病患者采取胰岛素治疗后不进行饮食控制，摄入热量过多，则会造成体重的逐渐增加（主要是脂肪组织）。所以，进行胰岛素治疗的糖尿病患者更需要严格控制饮食，避免因体重逐渐增加造成的胰岛素用量增加。如果体重增加明显，可在严格控制饮食的基础上加用双胍类药物及糖苷酶抑制剂。,不良反应,山东大学药学院,山东大学药学院临床药学,3 屈光不正 在开始使用胰岛
18、素时，因血糖迅速下降，致使晶状体和玻璃体中的渗透压下降，水分溢出，屈光率下降而致远视，患者自觉视物模糊。这种不良反应时暂时的，大约3周左右就会自行消失。4 水肿 胰岛素有水钠储留的作用，少数患者在注射胰岛素后的23周内可出现轻度的颜面和肢体水肿，一般系暂时性的，无需特殊处理。5 过敏反应 较少见，可见于部分使用动物胰岛素的患者，分为局部和全身过敏。局部过敏的表现为注射部位红肿，灼热，瘙痒，和皮下硬结；全身过敏可引起荨麻疹，血清样反应和血管神经性水肿，极个别患者可出现过敏性休克。一般过敏发应轻者可换用纯度较高的胰岛素，人胰岛素和胰岛素类似物，加用抗组胺药物，重者可给予糖皮质激素或肾上腺素治疗。,
19、不良反应,山东大学药学院,山东大学药学院临床药学,6 皮下脂肪萎缩或肥厚 见于长期使用纯度不高的动物胰岛素的患者，如果长期使用动物胰岛素的患者在同一个部位注射更易出现。处理方法是经常更换注射部位，改用高纯度胰岛素或人胰岛素。7 胰岛素抗药性 每天的胰岛素需要量超过200u或大于2u每公斤体重，且持续时间超过一周时，应考虑为胰岛素抗药性或胰岛素抵抗。此种情况主要见于使用动物胰岛素的患者，原因是其体内产生了对胰岛素的抗体，使胰岛素作用效价下降所致。处理方法是更换胰岛素制剂，必要时加用口服降糖药或糖皮质激素。,误区一：能不用胰岛素就不用胰岛素 打针麻烦、疼痛 好处：1.胰岛素治疗能使病人的病情获得最
20、好的控制，使其糖、蛋白、脂肪、水盐及酸碱代谢平衡维持正常，防止或延缓糖尿病急性和慢性并发症的发生与发展。 2. 副作用最小。 3.口服降糖药价格的猛涨，胰岛素的治疗花费相对较低。打胰岛素也没那么可怕。,误区二：2型糖尿病患者，不必打胰岛素在临床工作中，不少2型糖尿病人只有应用胰岛素才能较满意地控制病情。 下列情况必须使用用胰岛素治疗： 病人长期应用口服降糖药物治疗，但对口服治疗的效果越来越差，血糖不能得到有效的控制。 口服降糖药物有禁忌，如应用口服药物出现过敏反应。 存在肝功能、肾功能不全，口服降糖药后可进一步损害肝肾功能。 应激状态，如病人处于外伤、手术、妊娠、严重感染等情况时该用胰岛素来有
21、效控制血糖浓度，以利于机体度过应激状态。 合并严重并发症，如出现严重的糖尿病眼底病变、糖尿病肾病、糖尿病足、合并结核病等等。 综上所述，2型糖尿病病人在病情需要的情况下应该及时改用胰岛素治疗，它对控制糖代谢异常，减轻并发症，使病人安全度过危急状态都是十分有利的。,误区三：用胰岛素会有依赖性，会上瘾的像体内缺少维生素，我们补充维生素来达到治疗和保健的目的。 误区四：用了胰岛素，用量会越来越大，不能再回用口服药了2型糖尿病应用胰岛素后对于能否改回口服药要分情况而论：第一种情况，病人真正缺乏胰岛素，应用胰岛素治疗后就停不下来，口服降糖药无法很好控制好此类病人的血糖情况。第二种情况，由于高血糖破坏了胰
22、岛细胞，导致胰岛素缺乏，此种情况下应用胰岛素控制血糖约3个月后，人体胰岛素分泌可恢复正常，应用一段时间后可改回口服降糖药。若要知道是属于哪一种情况，则需检查血中的胰岛素水平。,误区五：用胰岛素副作用大副作用：低血糖、过敏、皮下硬块等。在临床治疗的过程中，多数类似的副作用是可以通过正确而科学使用胰岛素来避免的。 1.低血糖反应：可以通过调节剂量，按时就餐来避免。 2.皮下脂肪营养不良或出现硬块：主要由于长期使用非纯化胰岛素，或长期在一个部位注射而造成。可通过改用基因重组人胰岛素（例如东宝的甘舒霖）和每次改变注射部位来避免。 3.胰岛素过敏：见于动物胰岛素与非纯化胰岛素。可通过改用基因重组人胰岛素（例如东宝的甘舒霖）来避免。 使用胰岛素治疗还可以避免许多口服降糖药的副作用，例如：消化道反应、肝肾功能损害等。有些口服药物是促使细胞尽力分泌胰岛素的（格列苯脲、瑞格列奈）。糖尿病是由于不同病因导致细胞分泌胰岛素不足，对于分泌胰岛素能力已然下降的细胞来说，再用药物刺激它分泌胰岛素，其结果是导致细胞衰竭，使它仅存的一点分泌功能完全丧失。,总之 在目前的糖尿病治疗手段中，可以说，胰岛素治疗是最有效，也是副作用最小的方法。,Thank You !,
