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1、糖尿病基础知识及产品介绍,主要内容,糖尿病基础知识NN胰岛素产品介绍NN口服降糖药物介绍Q&A,正常的葡萄糖代谢,血糖,王海燕主编.北京大学医学教材内科学.北京大学出版社.P1108,食物摄取（+）,肝糖原分解（+）,其它营养物质转化（+）,外周组织氧化分解（-）,肝糖原合成（-）,转化成其它营养物质（-）,激素调节,来源,去路,调节糖代谢的激素,胰岛素,皮质醇肾上腺素胰高糖素生长激素生长抑素糖皮质激素儿茶酚胺甲状腺激素,作用最突出,降血糖激素,升血糖激素,廖二元主编， 内分泌学 2004，1383-1410。,生理性胰岛素分泌的节律,24h,追加分泌,基础分泌,基础分泌量：24U， 进餐刺激
2、：24U, 糖尿病学许曼音, 2004；6465,什么是糖尿病？,糖尿病是胰岛素分泌的缺陷或/和胰岛素作用障碍，导致的一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。慢性高血糖可导致多种组织，特别是眼、肾脏、神经、心血管的长期损伤、功能缺陷和衰竭。,细胞胰岛素分泌缺陷,外周组织胰岛素抵抗,血糖升高,？,？,遗传+环境,糖尿病的诊断标准,有糖尿病症状且随机血浆葡萄200mg/dl(11.1mmol/L) 或 者空腹血浆葡萄糖浓度 126mg/dl (7.0mmol/L) 或 者OGTT 2小时血浆葡萄糖浓200mg/dl(11.1mmol/L),DIABETES CARE, VOLUME 31, SUPPL
3、EMENT 1, JANUARY 2008,高血糖的症状,“三多，一少”,糖尿病分型,1型糖尿病 2型糖尿病（大于95%）其他特殊类型糖尿病妊娠糖尿病,1型糖尿病发病机制,遗传,环境,胰岛素缺乏,1型糖尿病,自身免疫性抗体产生,细胞破坏,廖二元等.内分泌学,2004,1436-1438,1型糖尿病的特征,起病急，易发生酮症酸中毒典型病例见于小儿及青少年，但任何年龄均可发病血浆胰岛素水平低必须依赖胰岛素治疗自身抗体多为阳性,遗传（ 细胞缺陷）,2型糖尿病发病机制,环境因素（肥胖、生活方式等）,2型糖尿病,胰岛素抵抗胰岛素分泌不足,胰岛素相对缺乏,廖二元等.内分泌学,2004,1438-1446,
4、2型糖尿病的特征,多于成年尤其是45岁以上起病多数起病缓慢，隐匿血浆胰岛素相对性降低胰岛素的敏感性降低可伴全身肥胖及体脂分布异常 （腹型肥胖）。常有家族史，但遗传因素复杂。,糖尿病治疗五架马车,中国2型糖尿病控制目标,主要内容,糖尿病基础知识NN胰岛素产品介绍NN口服降糖药物介绍Q&A,不同降糖药单药治疗降低HbA1c的能力,胰岛素是降低血糖最强的药物,0,-0.5,-1,-1.5,-2,-2.5,Insulin,SU/GLIN,Exenatide,DPP-IV inhibitor,AGIs,HbA1c (%),胰岛素的发现,从狗的胰脏提取了胰岛素并用于临床,胰岛素的发展史,药用胰岛素研发的历
5、史性飞跃,动物胰岛素人胰岛素胰岛素类似物,第一次飞跃,第二次飞跃,动物胰岛素与人胰岛素的区别,动物胰岛素的副作用,免疫反应 胰岛素耐药 注射部位皮下脂肪萎缩或增生 胰岛素过敏反应80年代人类基因重组技术出现，制造出大量高纯度的合成人胰岛素，动物胰岛素时代因此结束。,目前常用的人胰岛素制剂,餐时短效人胰岛素诺和灵 R,基础中效人胰岛素诺和灵 N,预混制剂(基础+餐时）诺和灵 30R诺和灵 50R,不同胰岛素制剂应用于不同胰岛素治疗方案，满足不同患者的胰岛素治疗需求,时间,0600,1000,1400,1800,2200,0200,0600,800,600,400,200,胰岛素分泌 (pmol/
6、min),Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:777,0,正常人胰岛素分泌模式,短效人胰岛素-诺和灵 R,中性可溶性人胰岛素无色澄清溶液可以皮下注射、肌肉注射、静脉点滴,起始作用时间:0.5小时最大作用时间:1至3小时作用维持时间:8小时餐前30分钟注射，控制餐后血糖,中效人胰岛素诺和灵 N,低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射,起始作用时间：1.5小时最大作用时间：4至12小时作用维持时间：13-16小时睡前或晚餐前注射，控制基础血糖,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,0,2,4,6,8,10,12,14,
7、16,18,20,22,24,（小时）,诺和灵 N,预混人胰岛素诺和灵 30R,双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射,起始作用时间：0.5小时最大作用时间：2至8小时作用维持时间：24小时早、晚餐前30分钟注射；30%R控制餐后血糖；70%N控制基础血糖,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,（小时）,诺和灵30R,30%R+70%N,预混人胰岛素诺和灵 50R,双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射,起始作用时间：0.5小时最大作用时间：2至8小时作用维持时间：24小时早、
8、晚餐前30分钟注射； 50%R控制餐后血糖；50%N控制空腹血糖,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,（小时）,诺和灵50R,50%R+50%N,通过辩别颜色就可以选择诺和灵的种类,短效诺和灵R 黄色,中效诺和灵N 绿色,预混诺和灵30R 红棕色,预混诺和灵50R 灰色,人胰岛素制剂的不足,短效胰岛素-诺和灵 R 作用时间与生理性胰岛素分泌曲线不匹配,500,400,300,0,100,200,血浆胰岛素浓度（pmol/L）,1,0,2,3,4,时间（小时）,中效人胰岛素的缺陷,中效胰岛素-诺和
9、灵 N为结晶体，注射前需要重悬，吸收不稳定有峰值，易发生低血糖,时间 (h),0,6,12,18,24,血胰岛素浓度,预混人胰岛素的缺陷,结合了短效和中效胰岛素的优点：同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素减少每天注射次数对于有一定胰岛功能的2型糖尿病患者提供了一个方便的胰岛素注射途径也具备两者的缺点：作用时间与进餐的配合低血糖,人胰岛素临床面临的问题,医生的顾虑：疗效：血糖不容易控制方便性：剂量及注射时间不易掌握安全性：低血糖患者的顾虑：方便性：根据作用时间，人胰岛素要求餐 前30分钟注射，患者依从性差安全性：低血糖疗效：血糖控制不好,胰岛素类似物-胰岛素治疗史的第二次飞跃,目前临床常见胰岛素类似物
10、的种类速效胰岛素类似物：诺和锐长效胰岛素类似物: 诺和平预混胰岛素类似物：诺和锐 30,Pro,-Asp,门冬胰岛素-诺和锐,Brange J, et al. Diabetes Care. 1990;13:923-954.,皮下组织,峰时 = 40-50 min,峰时 = 80-120 min,常规人胰岛素,门冬胰岛素 (诺和锐),毛细血管膜,门冬胰岛素的解聚和吸收,餐前立即注射,餐前30分钟注射,诺和锐更好的模拟餐时胰岛素分泌,0,10,20,30,40,50,60,70,胰岛素 (mU/l),生理性胰岛素分泌(平均值)皮下注射诺和锐+ NPH模拟生理性胰岛素分泌进餐,一天的时刻,晚餐,NP
11、H,早餐,午餐,Polonsky et al. N Engl J Med 1988; 318(19):1231-1239,餐后血糖增幅是指餐前到餐后90分钟平均血糖增加值,欧洲试验,北美试验,餐后血糖增幅 (mmol/l),p 0.0001,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,诺和锐+NPH,人胰岛素+NPH,n = 1047,n = 815,诺和锐 vs短效人胰岛素-更好的控制餐后血糖,Home P D et al. Diabetic Med 2000;17:762-71 Raskin P et al. Diabetes Care 2000;23:58
12、3-8,68%,92%,p 0.05,p 0.005,5.0,1.8,1型糖尿病患者n=1065t=6个月,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,0,餐后4-6小时发生重度低血糖事件的患者比例 (%),风险下降63%,Home P D et al. Diabetic Med 2000;17:762-71.,人胰岛素+NPH,诺和锐+NPH,诺和锐显著降低餐后4-6小时重度低血糖风险,诺和锐显著降低严重夜间低血糖发生风险,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,低血糖事件发生率(事件每病人年）,S.R.Heller et al. Diabet Med 2004;21(7):769775,066
13、,人胰岛素,n = 155,72%,诺和锐,1型糖尿病,0.80,2.7,*,*,P=0.001,夜间严重低血糖事件,诺和锐餐时注射- 提高治疗的灵活性,Brunner GA. Diabet Med 2000; 17 (5): 371-375.,诺和锐拥有最广泛的适用人群,诺和锐第一个获得FDA批准在胰岛素泵中使用的胰岛素类似物2006年诺和锐相继在欧洲和美国被批准在1型糖尿病妊娠的患者中使用2009年6月，中国SFDA批准诺和锐可应用于妊娠合并糖尿病患者诺和锐获得在2岁以上儿童中使用的适应症,诺和锐泵中使用沉淀形成最少，不易发生堵管,Poulsen et al. Diab Technol T
14、her 2005;7:14250,pH,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,5.6,5.7,5.8,5.9,6.0,6.1,6.2,6.3,6.4,6.5,6.6,6.7,6.8,6.9,沉淀形成 (%),诺和锐 100U,人胰岛素 100U,赖脯胰岛素 100U,诺和锐在妊娠糖尿病患者中的应用,与NPH比，GDM患者使用诺和锐在获得相似HbA1c时减少低血糖风险,NovoRapid (均数 2SEM),人胰岛素(均数 2SEM),* 仅限筛查后妊娠的妇女,Elisabeth R, et al. Diabetes Care 2007, 30:771776,GDM患
15、者使用诺和锐在妊娠结果早产发生率方面与NPH比相似,Elisabeth R, et al. Diabetes Care 2007, 30:771776,占所有妊娠者百分比,妊娠结果,早产发生率,NovoRapid (均数 2SEM),人胰岛素(均数 2SEM),诺和锐 在26岁儿童中的应用,在2-6岁儿童中，诺和锐与NPH具有相似的有效性和安全性,诺和锐,人胰岛素,Danne T, Rastam J, et al.Pediatr Diabetes. 2007 Oct;8(5):278-85.,诺和锐,人胰岛素,诺和锐理想的餐时胰岛素类似物,模拟生理性餐时胰岛素作用模式更有效地降低餐后血糖更少的
16、低血糖发生餐时注射，灵活方便适应人群广，给广大患者带来益处,组成,预混胰岛素类似物-诺和锐30,30%,诺和锐30,精蛋白结合结晶门冬胰岛素,门冬胰岛素,30%,人胰岛素30R,可溶性人胰岛素,中效胰岛素 (NPH),双相混悬:,餐时注射：速效部分有效控制餐后血糖，中长效部分控制基础血糖可每天1次，2次，3次注射,门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖,诺和锐 30 -更接近生理性胰岛素分泌模式,生理性胰岛素分泌模式,门冬胰岛素,精蛋白结合的结晶门冬胰岛素,诺和锐30,有效性,安全性,灵活性,诺和锐 30是胰岛素治疗方案的平衡选择,诺和锐 30,空腹(n=16,696),早餐后(n=12,662)
17、,晚餐后(n=3,903),午餐后(n=4,805）,血糖变化值,0.0-2.0-4.0-6.0-8.0-10.0,-4.9mmol/L*,-7.7mmol/L*,-6.0mmol/L*,-5.9mmol/L*,* 与基线相比p0.001,诺和锐 30 全面控制血糖,-2.82%*,HbA1c(n=12,930),Yang et al. The 5th HUA XIA Endocrinology Conference, 2008. P234,HbA1C 达标率(7.0%)可达 71%,Yang et al. The 5th HUA XIA Endocrinology Conference, 2
18、008. P234,41%,71%,患者比例,100%80%60%40%20%0%,(n=16,385), = - 0.060,p0.001,n = 20,239,诺和锐 30显著降低重度低血糖发生率,0.063,0.003,事件/患者年,0.070.060.050.040.030.020.010.00,基线,研究末,Yang et al. The 5th HUA XIA Endocrinology Conference, 2008. P234,轻微低血糖(事件/患者/年),D HbA1c (%),2.8,2.5,1.2,INITIATE,Yang,PREFER,PRESENT,1.8,1.2
19、7,3.4,2.6,2.8,诺和锐 30BID注射降低HbA1c同时较少低血糖发生,IMPROVE,1.94,2.2,1. Raskin et al. Diabetes Care 2005;28:2605 , 2. Yang wenying et al. Diabetes care 2008 3. Liebl A et al. Diabetes, Obes23(12):3209-3214, 5. data on file.,显著降低HbA1c同时较少轻度低血糖发生,Heise T et al. Diabetes Care. 2009 Jun 1. Epub ahead of print,时间（
20、h）,诺和锐 30 TID甘精胰岛素OD+Glulisine TID,葡萄糖输注率（mg/kg/min）,诺和锐 30TID治疗与基础-餐时方案药效学曲线相似,晚餐前,x 16,周,晚餐时注射,HbA,1c,6.5%,一天,一次,1,结束试验,如果HbA1c 6.5%,开始一天两次,三餐前 x 16 周,一天,两次,2,结束试验,HbA,1c,6.5%,一天,三次,3,2型糖尿病，2种以上OAD治疗3个月以上HbA1c 7.5%,日本及美国1-2-3 研究,如果HbA1c 6.5%,开始一天三次,早餐前&晚餐前 x 16 周,Garber et al. Diabetes Obes Metab
21、2006;8:5866Yoshioka N. et al. Diab. Res. Clin. Pract. 2009 Epub before print,每日一次、两次、三次注射诺和锐 30 的研究,诺和锐 30可使70%以上的患者血糖达标,HbA1c 达标率（%）,60%,74.5%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,45.5%,77%,美国1-2-3研究,日本1-2-3研究,Garber et al. Diabetes Obes Metab 2006;8:5866Yoshioka N. et al. Diab. Res. Clin. Pract. 2009 Epub befo
22、re print,两研究均显示：不同研究阶段低血糖的发生率相似,* 在治疗的各个阶段均无严重夜间低血糖事件发生* 低血糖发生率=低血糖事件/人/年,Garber et al. Diabetes Obes Metab 2006;8:5866Yoshioka N. et al. Diab. Res. Clin. Pract. 2009 Epub before print,低血糖的发生率与胰岛素注射次数无关,诺和锐 30：同时提供基础及餐时胰岛素，全面控制血糖,速效部分迅速起效，显著降低餐后血糖；中效部分缓慢作用，有效控制空腹血糖更少的重度低血糖事件可用于胰岛素起始到强化治疗过程，仅一支笔、一种胰岛
23、素即可实现血糖长期达标餐时注射，灵活方便,Karsholm 5:1-8.,诺和平-理想的基础胰岛素类似物,Capillary membrane,6聚体的稳定性双6聚体的形成白蛋白的结合,Capillary blood,皮下组织,中性澄清液PH=7.4,地特胰岛素在血液中,血浆白蛋白结合,诺和平独特作用机制,延迟作用的位点,主要的延迟作用,不再延迟与受体结合,皮下组织,循环,组织间液,次要的延迟作用缓冲吸收的差异,0.4 U/kg,0.8 U/kg,诺和平,甘精胰岛素,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,葡萄糖输
24、注率(mg/kg/min),时间 (小时),诺和平作用时间长达24小时,Klein O et al. Diabetes Obes Metab 2007;9:290-299,每日1次，睡前注射,N244,-2w,16 w,12 w,8 w,4 w,0 w,20 w,自我调整剂量目标 FPG 3.95.0 mmol/L,自我调整剂量目标 FPG 4.46.1 mmol/L,TITRATE 研究:,诺和平 一天一次,主要入选标准:2型糖尿病, 3 月7%HbA1c9%BMI 45 kg/m2年龄18 years未使用过胰岛素,入组前OAD治疗,筛查期,地特胰岛素以 0.1-0.2 单位/kg or
25、10单位起始，每天1次晚餐或睡前注射患者继续口服降糖药治疗,Blonde L et al. Diab Obes Metab 2009;11:623,多中心、随机、开放、平行、治疗达标研究,患者自我调整剂量以达到 ADA HbA1c 目标,303 : 该实验中规定的胰岛素剂量调整方案,70-90 mg/dLor 80-110 mg/dL,患者出现低血糖要减少剂量3U,0,Maintaindose,3,Units,3,Units,no adjustment,每日一次剂量调整,FPG 目标范围,FPG 4.4 mmol/L,FPG 3.9 mmol/L,0,维持剂量,增加剂量,3 units,3 u
26、nits,减少剂量,自我调整的简单方案能够帮助患者达到他们的血糖目标吗 ?,Blonde L et al. Diab Obes Metab 2009;11:623,Baseline,Week 12,Week 20,时间(周),8.2,7.94,7.04,7.00*,* 两组20周时的变化 p = 0.019,TITRATE : HbA1c改善,Blonde L et al. Diab Obes Metab 2009;11:623,TITRATE : 1天1次诺和平治疗低血糖发生率低,事件/患者/年,低血糖事件,NS,NS,Blonde L et al. Diab Obes Metab 2009
27、;11:623,半数以上的患者HbA1c 达标，FPG控制良好更严格的 3.95.0 mmol/L 目标组显示更好的血糖控制尽管血糖大幅度改善，低血糖发生率仍然很低,TITRATE 研究结论,Blonde L et al. Diab Obes Metab 2009;11:623,口服降糖药物治疗失效的患者每天一次地特胰 岛素治疗可获得：,2型糖尿病中的研究,体重变化 (kg),地特胰岛素,NPH,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,-1,-0.5,0,0.5,1,1.5,2,*p0.05,2.5,3,*,甘精胰岛素,*,Standl,Vague,De Leeuw,Pieber,Pieber,Home,Home,Russell-Jones,Hermansen,Ralov,Haak,Hermansen,Study 1373,诺和平减少2型糖尿病患者体重增加,诺和平临床优势,Thank You！,Q & A,
