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1、第39章 胰岛素与口服降糖药,内分泌系统；一、胰岛素；二、糖尿病： 1、型糖尿病（IDDM）； 2、型糖尿病（NIDDM）。三、口服降血糖药： 1、磺酰脲类(促进胰岛素分泌)； 2、双胍类(促进糖酵解)； 3、-葡萄糖苷酶抑制剂(抑制糖吸收)； 4、噻唑烷二酮（胰岛素增敏剂）。,学习要求：掌握胰岛素的药理作用、临床应用及主要不良反应。掌握口服降血糖药作用机制、特点。,内分泌系统 (Endocrine System),内分泌系统：机体的重要调节系统，与神经系统相辅相成，共同调节机体的生长发育和各种物质、能量、钙及水盐代谢，维持内环境的稳定，并影响行为、控制生长、发育和生殖等。 由内分泌腺和分布于
2、其它器官的内分泌细胞组成。,内分泌系统和神经系统：大脑统一指挥下，对机体生理功能进行调节的两个重要系统，两者协同作用，但作用方式各有千秋。神经系统通过神经传导发挥作用，特点：快速、灵敏；内分泌系统由激素通过体液调节方式发挥作用，特点：作用广泛、持久、快速。因此，神经系统：人体“有线通讯网络”；内分泌系统：人体“无线通讯系统”。,内分泌腺：是人体内一些无输出导管的腺体。它的分泌物称激素。内分泌腺的结构特点：腺细胞排列成索状、团状或泡状，无输送分泌物的导管，毛细血管丰富。人体主要内分泌腺：甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、垂体、松果体、胰岛、胸腺和性腺等。,go,Overview,Endocrine Gl
3、ands - organs that secrete hormones directly into the bloodstream,AdrenalThyroidParathyroidPituitary,Pancreatic IsletsThymusGonadsGastric Mucosa,Cardiac, cerebrum, kidney, Adipose tissue, liver, and intestinal,内分泌概念的扩展： 许多器官非传统概念内分泌腺体, 但具有内分泌功能。 同一种激素可在不同组织或器官合成，如生长抑素(下丘脑、胰岛、胃肠等)，生长因子(神经系统、内皮细胞、血小板等
4、)。 心脏：ANP(atrialnatriureticpeptide)、BNP等。 脑(神经内分泌)：内腓肽、BNP、胃泌素等。肝：血管紧张素原，25-羟化成骨固醇。肾脏：肾素、VD3、EPO。 脂肪组织：leptin、adiponectin 。 胃肠道：胃动素，胆囊收缩素，促胰液素 、 血管活性肠肽 ，前列腺素、P-物质等。,激素(hormone) 是内分泌腺分泌的微量生理活性物质(10-610-12M)，分泌入毛细血管和毛细淋巴管直接进入血液循环，运至全身，与其特异的靶器官或靶组织细胞上相应的受体结合，可通过改变胞内第二信使水平，发挥作用。从而对整个机体的生长、发育、代谢和生殖产生调节作用
5、。 激素：蛋白质/多肽/氨基酸衍生物, 甾体。 棕榈油酸(palmitoleate):十六碳二烯酸，由脂肪酸生成。促进肝脏利用血糖（降血糖）。,go,激素按其化学性质又可分为：含氮激素（包括氨基酸衍生物、胺类、肽类和蛋白质）和类固醇激素两大类。含氮激素受体位于靶细胞的质膜上 （T3受体位于靶细胞核内）; 类固醇激素受体位于靶细胞的胞浆/核内。,甲状旁腺激素作用部位,下丘脑分泌神经激素，把大脑等的神经信息转化为激素信息，通过特殊的门脉系统（血管）传给垂体，控制垂体合成和释放各种促激素，进而控制整个内分泌系统的功能。反之，血液激素水平通过影响、制约和作用于下丘脑，对垂体功能发生反馈抑制。激素分泌调
6、节途径：下丘脑-垂体-内分泌腺轴（hypothalamic-pituitary-endocrine glands axis）；几乎所有内分泌腺功能均与垂体相关。,go,垂体释放激素的平衡调控特点(Homeostatic control of pituitary hormone release),生理节律周期性释放(often a rhythmic or circadian pattern to release)外周通过负反馈调节垂体激素释放（peripheral gland hormone often regulates pituitary hormone release by negativ
7、e feedback loops）,Hypothalamus and anterior pituitary,下丘脑-垂体-内分泌腺轴（hypothalamic-pituitary-endocrine glands axis）： neural component: hypothalamic neurons releasing hypothalamic hormones pituitary component: pituitary cells releasing pituitary hormones peripheral target gland :releases hormone target
8、tissues: respond,go,hypothalamic, pituitary, endocrine hormones,TRH(thyrotropin-releasing hormone)： 促甲状腺激素释放激素 TSH (thyroid-stimulating hormone)：促甲状腺激素 T3(thyroxine)：甲状腺激素target tissue：response.,CRH(corticotropin-releasing hormone)：促肾上腺皮质激素释放激素 ACTH (adrenocorticotropic hormone)：促肾上腺皮质激素 glucocortic
9、oids：肾上腺皮质激素target tissue：response.,GHRH(growth hormone-releasing hormone)：生长激素释放激素 GH (growth hormone)：生长激素 IGF-1(insulin-like growth factor-1)： 胰岛素样生长因子- target tissue：response.,GnRH(gonadotropin-releasing hormone): 促性腺激素释放激素 FSH (follicle-stimulating hormone): 卵泡刺激素 和 LH(luteinizing hormone): 黄体生
10、成素 androgens, estrogens, progestins： 雄激素、雌激素、黄体酮target tissue：response.,The Pancreas,胰岛是散在胰腺腺泡之间的细胞团。仅占胰腺总体积的1%2%。胰岛细胞主要分为五种：细胞: 占胰岛25%，分泌胰高血糖素；细胞: 占胰岛70%，分泌胰岛素；细胞: 分泌生长抑素； PP细胞: 分泌胰多肽 G细胞: 分泌胃泌素。,一、胰岛素（Insulin）,B-chain,C-peptide,cleavagepoint,S,S,S,S,S,S,A-chain,cleavagepoint,NH2,COOH,Signal peptid
11、e,Preproinsulin (前胰岛素原）,第一位接受胰岛素治疗者,Leonard Thompson： 男，14岁 FPG：27.8 mmol/L (500mg/dl)， 尿量：3-5L/d, 24h尿糖：100g。 1922.01.11 用胰腺提取物注射后： 病人自我感觉良好， FPG：11.1 mmol/L (200mg/dl)， 尿量：2-3L/d，24h尿糖：7.5g， 活到 35 yr。,有关胰岛素的诺贝尔奖,Banting & MacLeod : 1923，医学生理学奖 分离出胰岛素并用于临床Sanger：1958，化学奖 测定了胰岛素的氨基酸序列 Hocking：1964，化
12、学奖 揭示了胰岛素的三维结构 Yallow1977医学生理学奖 发明放免方法测定胰岛素Cohen & Smith: 基因工程胰岛素,胰岛素作用机制(mechanism of Insulin),Insulin receptor： 4聚体，2个亚基2个亚基; 使胞内酪氨酸激酶和基因激活产生一系列代谢反应。IRS-1(胰岛素受体底物-1)突变引起胰岛素抵抗。,药动学(pharmacokinetics),口服无效（Ineffective orally） given parenterally: sc or im; iv in emergency or during surgery 血浆半衰期（plasm
13、a half-life ）9 min 肝、肾中失活（ inactivation by liver and kidney）,药理生理作用: 促进合成代谢 一、糖代谢（一）加速葡萄糖的利用和转变： 1、细胞膜对葡萄糖转运 2、糖酵解、氧化组织利用葡萄糖， 血糖去路增多 3、糖原合成、贮存4、糖转脂肪合成 (二) 血糖来源： 糖原分解异生葡萄糖生成血糖,二、脂代谢：合成、分解 血中游离脂肪酸，丙酮酸三、蛋白质代谢： 氨基酸进入细胞、蛋白质合成 四、钾转运： 糖原合成时，细胞外钾进入细胞内 改善细胞内缺钾和高血钾症。,胰岛素分泌的调节控制血糖浓度是调节胰岛素分泌的最基本和最主要因素。血糖浓度升高时，直
14、接刺激细胞，胰岛素的分泌增加，使血糖浓度恢复到正常水平；血糖浓度低于正常水平时，胰岛素的分泌减少，可促进胰高血糖素分泌增加，使血糖水平上升。,go,另外，氨基酸、脂肪酸、许多胃肠道激素和胰高血糖素都（间接）促进胰岛素分泌。迷走神经兴奋促进胰岛素的分泌；交感神经兴奋则抑制其分泌。,临床用途1、糖尿病：适用于各型DM。但主要用于： （1）重型特别是幼年型； （2）经饮食控制或口服降糖药无效者； （3）伴有合并症（感染、手术、妊娠） 或DM并发症（酮症酸中毒）。 2、纠正细胞内缺钾或高血钾症：与葡萄糖、 氯化钾组成GIK合剂，防治心梗和心律失常。 3、治疗精神分裂症：低血糖休克疗法。,不良反应1、低
15、血糖反应：注射过量、未按时进餐或运动过度时易发生。轻者可饮糖水， 重者静注或静滴葡萄糖液。 2、过敏反应：少数荨麻疹、血管神经性水肿或过敏性休克。 3、体重增加。 4、耐受性：产生抗胰岛素抗体。 处理：更换不同来源胰岛素制剂。,胰岛素制剂：依维持血糖时间分类 短效：正规胰岛素 6-8h 中效：低精蛋白锌胰岛素 18-24h 珠蛋白锌胰岛素 12-18h 长效：精蛋白锌胰岛素 24-36h,胰岛素（注射）笔,胰岛素研究进展,纯度不断提高, 免疫原性不断降低；由动物胰脏提取半合成基因工程合成；从短效制剂到中长效预混制剂；给药方法不断改进 *注射剂：普通注射器胰岛素笔 无针注射器胰岛素泵 *喷雾剂*
16、栓剂*口服剂,go,胰岛素小结：1. 分三类：短，中，长效。2. 药动学三特点： 1）口服无效，加蛋白制剂经注射； 2）加精蛋白或锌为中，长效； 3）肝、肾功能差影响灭活。,3. 四大作用：降糖、合蛋、合脂、促钾；4. 三大用途：各型糖尿病， 纠正细胞内缺钾或高血钾症， 治疗精神分裂症。5. 三大不良反应：低血糖， 过敏， 耐受性。,二、糖尿病（Diabetes Mellitus , DM）,（全球2.5亿DM患者，1100亿$市场）,死亡率最高的几种疾病,心、脑血管疾病肿瘤糖尿病,go,Control of Plasma Glucose,相关激素(Hormones involved):Ins
17、ulin, glucagon, cortisol, epinephrine 胰岛素，胰高血糖素，皮质醇，肾上腺素葡萄糖来源(Sources of plasma glucose) ：Diet饮食Liver肝Tissues组织（肌肉）,Hyperglycemia - Diabetes Mellitus,生理后果(Physiological consequences):Hyperglycemia高血糖osmotic diuresis (polyuria)渗透性利尿water loss (dehydration)失水thirst (polydipsia)口渴、多饮Hyperosmolar coma高渗
18、性昏厥Abnormal fat metabolism异常脂代谢Ketoacidosis酮症酸中毒ketonuria, Na and K loss 酮尿、Na K丢失Hyperventilation呼吸过度,Hyperglycemia - Diabetes Mellitus,长期后果(Long term consequences):Angiopathy（心）血管病变Neuropathy神经疾病retinopathy (blindness)视网膜病变nephropathy (renal failure)肾病（肾衰）“三多一少”: 多饮、多食、多尿和消瘦, 是 糖尿病典型的较晚期症状，早期有部分症状
19、。,Peripheralinsulinresistance,Impairedglucosetolerance,Early diabetes,Late diabetes,Hyperinsulinemia,Defective glucorecognition,b-cell failure,Saltiel AR, Olefsky JM. Diabetes. 1996;45:1661-1669.,Metabolic Staging ofType 2 Diabetes,Pathophysiology of Type 2 Diabetes,Saltiel AR, Olefsky JM. Diabetes.
20、 1996;45:1661-1669.,Peripheral Tissues(Muscle),Glucose,Liver,Impaired insulin secretion,Increased glucose production,Receptor +postreceptor defects,Insulinresistance,Pancreas,Diabetes Mellitus in the US:Increasing Prevalence of Diagnosed Cases,Persons With Diagnosed Diabetes (millions),Diabetes Over
21、view. October 1995 (updated 1996). NIDDK publication NIH 96-1468.Kenny SJ et al. In: Diabetes in America. 2nd ed. 1995:47-67.,Year,1958,1963,1968,1979,1984,1989,1994,8,000,000,5X increase,2007年，美国有2100万糖尿病患者,全球约有2.46亿T2D,糖尿病的治疗手段,饮食治疗, 联合运动治疗药物治疗：口服降糖药； 胰岛素手术治疗：胰腺移植, 胰肾联合移植， 干细胞移植基因治疗免疫治疗,糖尿病临床分类：两类
22、型糖尿病 胰岛素依赖型糖尿病（ Insulin Dependent Diabetes Mellitus ，IDDM) 型 糖尿病非胰岛素依赖型糖尿病（ Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus ，NIDDM) 其它：妊辰性糖尿病。,型糖尿病 (IDDM): 5 细胞破坏，胰岛素绝对缺乏（b-cell destruction, usually leading to absolute insulin deficiency）. 发病机制： 免疫介导（immune mediated） 自发的（idiopathic）,型 糖尿病 (NIDDM): 95% 胰岛素分泌
23、不足或对其产生抗性、不敏感，使胰岛素相对不足。发病因素： 成年发病因素： 靶组织病变； 血中的胰岛素拮抗物（抗体）； 不正常的胰岛素分子。 肥胖（obesity）。 others:受损的葡萄糖耐量。,糖尿病诊断标准: 99年WHO、IDF、ADA。糖尿病症状+任意时间血糖水平: 11.1mmol/L(200mg/dl)空腹血糖(FPG): 7.0mmol/L (126mg/dl)葡萄糖耐量试验(OGTT)，2小时后血糖: 7.8mmol/L(140mg/dl)。 复测再现可确诊是糖尿病 。2009: 任意时间糖化血红蛋白(HbA1c或A1C): A1C6.5% 即可确诊为糖尿病（king cr
24、iteria）。,go,型糖尿病患者的胰岛素分泌模式,葡萄糖耐量曲线与WHO糖尿病标准,肾糖阈(renal threshold of sugar ),血糖: 8.9-10.0 mmol/L(160-180 mg/dl) 尿糖： 血糖 或 肾糖阈 (IFG: 空腹血糖异常IGT: 葡萄糖耐量减退),Criteria for the Diagnosis of Diabetes: 1999 ADA Guidelines,Plasma Glucose Level (mg/dL),*Third criterion: 200 mg/dL casual plasma glucose (regardless
25、of time since last meal) plus symptoms of diabetes (polyuria, polydipsia, unexplained weight loss),Stage of Glycemic Control,Fasting Plasma Glucose,OGTT (2-hr Postload Glucose),110,110 125,126,140,140 199,140,ADA. Diabetes Care.1997;20:1183-1197.,Normal,IFGorIGT,Diabetes*,Annual Healthcare Costs for
26、 DiabetesPatients, 1992 ($ Billions),DME = durable medical equipment,Professionaloffice visits$11.0 (10%),Emergency room$1.3 (1%),Drugs and DME$9.9 (9%),Home healthcare$4.0 (4%),Dental$1.4 (1%),Inpatient hospital$65.2 (63%),Outpatient hospital$12.5 (12%),$105 Billion,糖尿病并发症（Complications of Diabetes
27、 Mellitus）,心血管疾病； 糖尿病肾病；视网膜病变； 糖尿病足溃疡/截肢；酮症酸中毒。 “三多一少”: 多饮、多食、多尿和消瘦, 是 糖尿病典型的较晚期症状，早期有部分症状。,go,55%糖尿病患者死因是心血管疾病,糖尿病的慢性并发症,缺血性心脏病 50% 3倍外周动脉硬化闭塞症 50% 6倍 高血压 45% 2倍脂代谢紊乱 45% 5倍多发性神经病变 50% 15倍自主神经病变 40% 10倍脑血管疾病 3% 5-8倍,视力下降等眼疾 38% 3倍尿路感染男 6% 2倍 女 30% 8倍视网膜病变 5% 25倍肾脏病变 8% 5倍慢性足溃疡 8% 4倍截肢 2% 20倍,糖尿病并右中
28、趾溃疡、骨髓炎、骨坏死,Diabetes Mellitus in the US: Health Impact of the Disease,Diabetes,Blindness*,Renal failure*,Amputation：foot ulcer*,Life expectancy 5 to 10 yr,Cardiovasculardisease 2X to 4X,Nerve damage in 60% to 70% of patients,6th leading cause of death,三、口服降血糖药,该类药可口服，使用方便，但作用弱，仅 适用于轻、中度DM，不能完全取代胰岛素。
29、 临床常用口服降糖药品种： 1、磺酰脲类 (sulfonylurea)：促进胰岛素释放； 2、双胍类 (biguanide)：促进葡萄糖酵解； 3、-葡萄糖苷酶抑制剂(- glucosidase inhibitor) ：抑制糖吸收； 4、噻唑烷二酮(Thiazolidinedione，TZDs) ： 提高靶组织对胰岛素的敏感性。,(一)磺酰脲类第一代：甲苯磺丁脲(tolbutamide, 甲糖宁） 氯磺丙脲（chlorpropamide）甲磺氮卓脲（tolazamide） 醋磺环己脲（acetohexamide）副作用多，药效差，现已不用。仅：氯磺丙脲有抗利尿作用，现用于治疗 尿崩症。,第二代
30、： 格列苯脲(glyburide)，格列吡嗪(glipizide)， 格列齐特(gliclazipe)，格列喹酮(gliquidone)。作用机制 1、刺激胰岛细胞释放胰岛素(主要作用)。 2、增强胰岛素的作用：（1）增加胰岛素受体数目和亲和力；（2）抑制肝脏胰岛素水解酶；（3）抑制胰岛素与血浆蛋白结合， 增加血浆游离胰岛素。,磺酰脲类刺激胰岛细胞释放胰岛素机制：药物与钾通道结合，阻滞ATP敏感的钾通道（KATP）, 阻止K+外流，使膜去极化引起电压依赖的钙通道开放，胞外Ca+内流 细胞胞吐释放insulin。*磺酰脲类药物是ATP敏感的K通道阻滞剂。,药物代谢 95%由肝代谢, 大部分经肾排
31、泄。 例外：格列喹酮基本不经肾排泄。 作用特点 （1）仅对胰岛功能尚未完全丧失者有效。 （2）对正常人有效。 （3）格列齐特：还具抗血栓和降血脂作用。 格列喹酮：可用于肾功能不全患者。,应用 （1）中年后发病单用饮食控制无效，或胰岛素用量在40u以下者，可减少胰岛素用量。 （2）氯磺丙脲有抗利尿作用，可用于尿崩症治疗，与氢氯噻嗪同用效果更好。不良反应 低血糖 (格列苯脲最严重且发生率高）； 体重增加。 胃肠反应；过敏反应；粒细胞减少； 精神错乱；致畸作用。,第三代：格列美脲(Glimepiride) 长效口服降糖药。【作用机制】同第二代。因格列美脲对心血管K通道作用弱, 其心血管不良反应很少。
32、【药动学】 口服吸收完全，多次服用无蓄积。蛋白结合率大于99.5%，Vd 8.8L。 主要由肝代谢，代谢产物羟甲基乙酸衍生物，并具有药理活性。主要从尿排泄。,特点：是FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物。 格列美脲具有高效、长效、用药量少(2-4mg/d)、副作用少（耐受性好，低血糖发生率为0.9%1.7%）等优点，初始剂量每次一片(1mg)，每日一次。是目前评价最优的磺酰脲类降糖药。,（二）双胍类：二甲双胍 (metformin)，苯乙双胍 (phenformin，已禁用)。 作用机制 1、促进糖的无氧酵解而降糖。 2、抑制糖的肠道吸收和糖原异生。 3、不影响胰岛素的释放。,作
33、用特点对胰岛功能完全丧失者仍有效，但不影响正常人血糖。 二甲双胍除降低血糖外, 还能改善 型糖尿病患者长期临床转归, 使糖尿病相关的终点事件、糖尿病相关死亡、所有原因的死亡和心肌梗死的危险减少约1/ 3 。 对肥胖糖尿病患者更能减少大血管并发症的发生。,临床应用 轻中度糖尿病人(饮食无法控制而胰岛素用量20u/d)，包括稳定、非稳定型和幼年患者。对肥胖者尤佳(因其不增加体重、不影响胰岛素释放)。 不良反应 a. 胃肠反应(厌食、恶心呕吐、腹泻)；b. 低血糖(较少)；c. 乳酸性酸血症等，以苯乙双胍多见。d. 长期应用使VB12吸收减少，引起贫血。,（三）-葡萄糖苷酶抑制剂: 阿卡波糖(aca
34、rbose，Bayer)， 伏格列波糖(Voglibose, Takeda)本类药物抑制-葡萄糖苷酶后，可减少碳水化合物水解变成糖的过程，降糖作用缓和。治疗轻度型糖尿病的一线药物。不良反应为肠鸣、肠胀气，吸收不良。,（四）胰岛素增敏药：噻唑烷二酮衍生物(TZDs)罗格列酮(rosiglitazone, GSK)、吡格列酮(pioglitazone，Takeda/Lily)。曲格列酮(肝毒性)、环格列酮和恩格列酮(心脏毒性)：已淘汰机制： TZDs是过氧化物酶体增殖激活受体 (PPAR-)的高选择性、强效激动剂。能增强肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性而降糖。 用于型糖尿病的治疗。 不良反应：心力衰
35、竭、肝毒性、体液储留。,go,（五）苯甲酸类衍生物：瑞格列奈 (Repaglinide，诺和诺德公司)那格列奈 (Nateglinide，Yamanouchi, Ajinomoto和Fujirebio)1998年，瑞格列奈作为“第一个餐时血糖调节剂”上市，它属于苯甲酸类衍生物。 最大优点是可模仿胰岛素的生理性分泌，为一种促进早期胰岛素分泌剂。 用于治疗型糖尿病。,药理作用：新型的短效口服促胰岛素快速分泌降糖药。刺激胰腺释放胰岛素使血糖水平快速降低。特点：作用起效快，持续时间短，依赖于周围葡萄糖的水平。 机制：通过与不同的受体结合以关闭细胞膜ATP-依赖性钾通道。使细胞去极化，打开Ca通道，增加
36、Ca内流，从而诱导促进细胞分泌胰岛素。,适应症与特点：用于饮食控制、降低体重及运动锻炼不能有效控制高血糖的型糖尿病患者。适用于老年糖尿病患者和糖尿病肾病者。可与二甲双胍合用，协同控制血糖。与磺脲类药物比较，低血糖反应更少见。结构中不含硫，对磺脲类过敏者可使用。,注意事项：同其它口服促胰岛素分泌降血糖药物一样，其也可致低血糖。 与二甲双胍合用会增加发生低血糖的危险性。如果合药后仍发生持续高血糖，则不能再用口服降糖药控制血糖，而需改用胰岛素治疗。,禁忌症： 过敏患者； 型和C-肽阴性糖尿病患者； 糖尿病酮症酸中毒患者； 妊娠或哺乳妇女； 12岁以下儿童； 严重肾功能或肝功能不全的患者与CYP3A4抑制剂或诱导剂合并治疗时。,Thanks,
