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1、胸腺肽a1免疫调节机理临床应用,免疫调节剂,胸腺制剂 ：胸腺肽、胸腺素，是非特异性的免疫促进剂。胸腺制剂的有效成分主要为胸腺素1白介素2 也是非特异性的免疫促进剂，具有促进淋巴细胞生长，提高吞噬细胞的活性，并刺激淋巴细胞分泌免疫干扰素（干扰素)等多种功能。干扰素（IFN） 主要是干扰素，对细胞免疫、体液免疫和非特异免疫有调节作用特异性免疫促进剂:特异性免疫核糖核酸及特异性转移因子,BEA Confidential. | 3,胸腺肽的发现与发展,免疫调节剂胸腺肽a1,胸腺肽a1 存在于胸腺组织中的天然物质，含28个氨基酸多肽 日达仙 化学合成的胸腺肽a1，纯度99.8%,胸腺肽a1氨基酸序列,证
2、实二：磁共振成像（MRI） 在氨基酸1724间形成的样螺旋形结构,证实一：磁共振成像（MRI） 在氨基酸58间有样折 叠结构,二维空间结构是与淋巴细胞膜结合的首要条件,增强淋巴细胞分泌白介素（IL-2）、 及干扰素；增强淋巴细胞表膜IL-2受体的表达作用增强NK细胞的蓦集及杀伤能力增强混合性淋巴细胞的反应,免疫调节剂胸腺肽a1,免疫调节剂胸腺肽a1抗肿瘤免疫机理,直接作用：,增加肿瘤细胞表面MHC-1表达增加肿瘤细胞表面特异性抗原表达,免疫调节作用：,增加自然杀伤细胞活性增强巨噬细胞吞噬能力促进DCs的活化增加细胞毒性T细胞调节Th细胞各亚群的平衡,细胞因子及受体方面,T细胞的增生及分化方面,
3、白介素2（IL2）的浓度 干扰素（IFN ）的浓 度 高亲和力IL2受体的表达 干扰素（IFN ）的浓 度,CD3CD4及CD8细胞的增生 由地塞米松诱发的胸 腺细胞凋亡激活NK细胞活性 CFU的前体细胞数目,免疫调节剂胸腺肽a1抗肿瘤免疫机理,骨髓造血祖细胞粒-巨噬细胞集落形成单位（CFU-GM）,一项纳入40例不可手术的/期NSCLC初治患者随机、对照、前瞻性研究 治疗组：化疗+T1，每个化疗周期前4天起开始使用胸 腺肽a1(1.6mg/次，每天一次x4天，随后每周3次，共用3周对照组：化疗（MVP或NIP方案）,胸腺肽A1在非小细胞肺癌治疗中的应用中国癌症杂志2005年第15卷第3期,治
4、疗组化疗前后免疫功能比较,T1 使CD4、NK,显著升高 中性粒细胞吞噬指数提高,生存比较,随访率：92. 5%。,随访1 3 年生存情况比较中位生存期（MST） T1组： 22. 1月 对照组： 12. 0 月 1、2、3 年生存率分别 T1 组：84. 21%、43. 56%、27. 72%, 对照组： 50. 00%、28. 57%、14. 29% (P =0. 0235）,T1在联合化疗治疗肺癌中表现出积极、肯定的作用 提高生活质量和生存率无明显的毒副反应在肿瘤治疗中可发挥重要作用,%,*P0.01*P0.05,*,*,单纯化疗组n20,日达仙组n29,一、细胞免疫功能变化,许哲 、黎
5、介寿等 胸腺肽1对结直肠癌术后化疗患者免疫功能的影响中华胃肠外科杂志2004年1月第1期,二、淋巴细胞化学发光变化,胸腺肽1作为一种免疫增强剂与化疗联合应用可显著改善被化疗抑制的机体免疫功能加速T淋巴细胞的恢复,放射治疗和化疗后淋巴细胞计数、特别是T 淋巴细胞计数和功能的恢复，是复发或生存时间的预后指标,日达仙免疫调节治疗，延缓复发,A randomized trial to evaluate the immunorestorative properties of synthetic thymosin-a1 in patients with lung cancer.J Biol Respons
6、e Modifiers.1985;4:147-158,一项纳入接受放疗的41例局部晚期NSCLC患者的随机、双盲、对照研究 日达仙组：n=28，日达仙(1.6mg 2次/周或 1.6mgx14天，后每周1.6mgx2次)，持续治疗1年或至疾病复发安慰剂组：n=13，安慰剂,日达仙联合放疗：显著提高晚期NSCLC总生存率,A randomized trial to evaluate the immunorestorative properties of synthetic thymosin-a1 in patients with lung cancer.J Biol Response Modif
7、iers.1985;4:147-158,15,一项纳入接受放疗的41例局部晚期NSCLC患者的随机、双盲、对照研究 日达仙组：n=28，日达仙(1.6mg 2次/周或 1.6mgx14天，后每周1.6mgx2次)，持续治疗1年或至疾病复发安慰剂组：n=13，安慰剂,BEA Confidential. | 17,TACE+日达仙组：14例，日达仙1.6mgX5/周，共24周TACE组： 11例；有效：72周时符合肝移植条件或疾病无进展,17,BEA Confidential. | 18,TACE+日达仙组中位生存期：110.3周TACE组中位生存期：57周,18,P=0.449,日达仙联合TAC
8、E延长生存,结论 对于不可切除性肝癌患者，经TACE联合胸腺肽治疗后生存率及肿瘤反应率均高于单纯TACE治疗，同时提高移植机会，降低细菌感染.,BEA Confidential. | 19,招募（571名转移性黑色素瘤患者),随机分组(n = 488),DTIC+IFN+T1 (1.6 mg)(DIT1.6)(n = 97),DTIC+IFN+T1 (3.2 mg)(DIT3.2)(n = 97),DTIC+IFN+T1 (6.4 mg)(DIT6.4)(n = 98),DTIC + IFN(DI)(n = 97),DTIC+T1 (3.2 mg)(DT3.2)(n = 99),DTIC:达卡
9、巴嗪: IFN:干扰素；T1:日达仙,这项研究于2002年8月-2006年1月在欧洲8个国家的64家中心进行。 患者根据美国癌症联合委员会(AJCC)的分期标准进行分层,Maio et al. (2010). J Clin Oncol 28:1780-1787,日达仙联合化疗治疗晚期黑色素瘤II期临床研究,BEA Confidential. | 20,日达仙的加入提示可以提高黑色素瘤治疗的总有效率，延长总生存，值得进一步研究,Maio et al. (2010). J Clin Oncol 28:1780-1787,BEA Confidential. | 21,P=0.08,P=0.04(DT
10、 vs DI),Maio et al. (2010). J Clin Oncol 28:1780-1787,放疗造成肿瘤患者免疫损伤,A randomized trial to evaluate the immunorestorative properties of synthetic thymosin-a1 in patients with lung cancer.J Biol Response Modifiers.1985;4:147-158,一项纳入接受放疗的41例局部晚期NSCLC患者的随机、双盲、对照研究 日达仙组：n=28，日达仙(1.6mg 2次/周或 1.6mgx14天，后每周
11、1.6mgx2次)，持续治疗1年或至疾病复发安慰剂组：n=13，安慰剂,放疗后使淋巴细胞大量减少，造成患者免疫功能损伤,日达仙增强放疗后患者T细胞功能,放疗结束后一周开始日达仙治疗1.6mg/次，2次/周或负荷剂量1.6mg/天X14天后改为1.6mg/次，2次/周治疗,A randomized trial to evaluate the immunorestorative properties of synthetic thymosin-a1 in patients with lung cancer.J Biol Response Modifiers.1985;4:147-158,一项纳入接
12、受放疗的41例局部晚期NSCLC患者的随机、双盲、对照研究 日达仙组：n=28，放疗结束一周后给予日达仙治疗(1.6mg 2次/周或 900g/m2 /天x14天，后每周1.6mgx2次)， 持续治疗1年或至疾病复发安慰剂组：n=13，安慰剂,放化疗都对免疫功能有损伤免疫功能的恢复需要6-24个月肿瘤的复发多发生在2年内,胸腺肽1临床研究-小结,具有改善免疫功能、抑制肿瘤复发和转移提高恶性肿瘤缓解率、减轻放、化疗的不良反应增强抵御感染的能力等作用改善患者的生活质量,BEA Confidential. | 25,日达仙与人体内源性胸腺肽a1相同,胸腺肽a1-日达仙与内源性胸腺肽a1结构相同，免疫调节作用明确皮下注射，使用方便,
