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1、舒芬太尼在ICU镇痛中的应用,南华大学附属第二医院重症医学科罗勇,重视对疼痛的评估,“疼痛是组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快感觉和情感体验”,世界卫生组织WHO、国际疼痛研究协会IASP,疼痛是第五生命体征,疼痛和焦虑,疼痛诱发循环中儿茶酚胺的增加引起小动脉血管收缩，减少组织灌注，降低组织氧分压。疼痛引发代谢亢进导致的高血糖、脂类分解和肌肉分解提供蛋白质基质。疼痛抑制自然杀伤细胞的活性，免疫系统的一个关键功能，同时减少细胞毒性T细胞的数量以及降低噬中性粒细胞的噬菌活性。急性疼痛可能是发展使人衰弱的慢性病，持久的、经常性神经性疼痛的最大的风险因素。,对于接受机械通气的患者，中重度疼痛的发生率
2、： 操作过程中为56% 静息状态下为33%,ICU患者现状,重症患者处于强烈的应激环境中 ,Now I know why they call it icu !,强烈持久的应激反应对机体造成的损害,交感神经兴奋神经-内分泌-免疫系统的变化炎性反应,交感肾上腺髓质系统,交感神经纤维末梢释放去甲肾上腺素 肾上腺髓质释放肾上腺素 血中儿茶酚胺浓度上升,在实验性失血性休克动物中，血浆儿茶酚胺浓度可为正常的几十倍至200倍。蛛网膜下腔出血的患者血浆中去甲肾上腺浓度在48小时内升高3倍，至少持续7-10天。动物实验表明：颅内压急剧增高的狗血浆中肾上腺素的水平为正常的1000倍，而逐渐增高为200倍。Shiv
3、alkar B,Van Loon J, Wieland W,et al.Increase intracranial pressure on myocardial structure and function.Circulation,1993,87:230-239. Naredi S, Lambert G, Eden E, et al. Increased sympathetic activity in patients with subarachnoid hemorrhage. Stroke 2000,31:901-906.,下丘脑垂体肾上腺皮质系统,机体创伤后，通过传人神经投射于蓝斑和下丘脑
4、，合成和分泌大量的促肾上腺皮质激素释放激素，刺激垂体前叶释放促肾上腺皮质激素，肾上腺皮质合成和释放糖皮质激素。,糖皮质激素的作用,1、促进蛋白质、脂肪分解，增强糖原异生，升高血糖，以保证重要器官的能量供应2、提高心血管系统对儿茶酚胺的敏感性3、降低毛细管的通透性，有利于血容量的维持4、稳定溶酶体膜，防止或减轻组织损伤5、抑制化学介质（白三烯、血栓素、前列腺素和 5羟色胺等）的合成，减轻炎症反应，减轻组织损伤6、降低肾小球入球小动脉的阻力，增加肾小球的滤过率7、抑制肥大细胞的脱颗粒反应，减少组胺释放,创伤时糖皮质激素受体的变化,糖皮质激素受体表达和功能下调糖皮质激素受体的改变参与了严重创伤后机体
5、应激反应紊乱的发生与继发性全身损害的发生发展密切相关,其他激素,神经内分泌系统对免疫的调控,淋巴细胞数目减少CD4+/CD8+比值减小T细胞、B细胞增殖抑制NK细胞活性降低,细胞因子的改变,1、肿瘤坏死因子（TNF-）:失血无创伤者在出血后2小时TNF-浓度达顶峰，出血伴创伤者TNF-浓度升高在4小时达顶峰。2、IL-6:出血伴创伤者1-2小时内明显升高，至少维持1-3天。3、 IL-1：创伤或失血后，循环中IL-1不升高，但在肺内单核细胞内有IL-1mRNA水平明显升高。4、 IL-2和IFN-产生下降。,镇静镇痛治疗的根本目的器官功能保护,减轻或消除疼痛及躯体的不适感，减少伤害性刺激。减少
6、或消除患者的痛苦记忆，改善睡眠。减轻或消除患者的焦虑、躁动和谵妄。降低交感神经系统的过度兴奋，降低过度应激反应。减少炎性损伤，调节免疫功能。,有效的镇静镇痛治疗并不能完全抑制应激反应,严重创伤、大手术、重型颅脑创伤、中风和蛛网膜下腔出血患者在有效的镇静镇痛治疗下，血浆中儿茶酚胺的浓度仍高。,调控应激反应的措施,使用受体阻断剂使用2受体激动剂钙通道阻滞剂非甾体类的抗炎药抑制炎性反应,镇 痛,镇 静,谵妄的治疗,免疫调理器官保护,2013 ICU患者镇静、镇痛谵妄指南（IPAD指南）,重症患者焦虑、疼痛和谵妄的原因,ICU镇痛药物,ICU临床用药特点,需多种药物和手段合并使用，应注意药物相互作用
7、需随时调整药物种类和剂量 患者药代/药效动力学不稳定 患者镇痛镇静药物累积量大,ICU理想的镇痛药物,镇痛强度高 易调控 安全性高 不良反应少 代谢产物蓄积少,首选阿片类药物,阿片受体,阿片受体在脑内分布广泛而不均匀，主要分为 、 及 型脊髓胶质区、中央导水管周围灰质、丘脑内侧、中缝核、边缘系统、蓝斑核、纹状体、下丘脑均有高密度的阿片受体,阿 片 受 体,阿片受体的分布： 脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质 与疼痛有关 边缘系统、蓝斑核与情绪及精神活动有关 中脑盖前核与缩瞳有关； 孤束核与咳嗽反射、呼吸中枢、中枢交感张力血压有关() 脑干极后区、迷走神经背核胃肠活动,阿片受体功能,在中
8、枢和外周神经系统，内阿片肽可能作为神经递质、神经调质或神经激素内阿片肽+阿片受体内源性痛觉调制系统； 调节心血管、胃肠、免役、内分泌功能。 受体激动药镇痛最强 受体与内脏化学刺激疼痛有关；参与吗啡依赖 受体参与吗啡的镇痛 受体激动幻觉、烦躁,作 用 机 制,阿片类作用于阿片受体“膜电位超极化”神经末梢的递质（P物质、Ach、NA、DA等）释放减少“阻断神经冲动的传递”产生各种效应 阿片类作用于CNS阿片受体，抑制P物质的释放，产生镇痛作用。,中枢,痛觉传导及阿片类的镇痛作用,脊髓接受神经元,脊髓后根痛觉传入神经元,脊髓中间神经元,P物质,脑啡肽,【作用机制】,阿片类药物的临床应用史,1806年
9、法国泽尔蒂纳从鸦片分离出睡眠之神Morpheus 吗啡“临床新纪元”,镇痛作用强，但思维和记忆障碍并出现幻觉谵妄呼吸抑制尤其是延迟性呼吸抑制 死亡身体和心理上严重依赖成瘾性,1960年人工合成第一个芬太尼家族成员芬太尼“临床麻醉应用新纪元”,阿片类药物的临床应用史,镇痛作用更强，但起效慢但胸壁强直和剂量依赖性呼吸抑制应激反应抑制不全和封顶效应镇静作用弱且意识消失不完全,1974年人工合成第二个芬太尼家族成员“舒芬太尼”,镇痛作用最强，起效快镇静作用比芬太尼强，催眠效应对循环和呼吸系统影响更小镇痛作用最长,阿片类药物的临床应用史,“理想”的麻醉性镇痛药但当时的临床专家认为：舒芬太尼安全性差；调控
10、性差；成本高,1996年人工合成了最新的芬太尼家族成员“瑞芬太尼”,起效更快，镇痛作用为芬太尼1.3倍超短时效，持续时间为min，调控性强非特异酯酶水解，不依赖肝肾功能但“顿失现象”即爆发性疼痛和价格限制了其临床应用,阿片类药物的临床应用史,芬太尼的唯一优势：价格瑞芬太尼： 短小手术；肝肾功能不全手术；老年病人手术 舒芬太尼： 中长时间手术；分娩镇痛；术后镇痛; ICU气管插管病人的镇静和镇痛,我们应对芬太尼家族进行再认识！,芬太尼家族的特点,起效时间量、强度、用药方式起效-血脑平衡时间：瑞芬太尼1min；阿芬太尼1min；芬太尼6.6min；舒芬太尼6.2min。副作用呼吸抑制骨骼肌强直恶心
11、、呕吐、便秘成瘾性,常用阿片类药物-药效动力学,常用阿片类药物-药代动力学,常用阿片类药物-药代动力学,舒芬太尼半衰期曲线,37,芬太尼家族镇痛作用,药物 效能 最低有效血浆浓度（ng/ml） 吗啡 1 20芬太尼 100 0.2舒芬太尼 1000 0.02瑞芬太尼 134 0.2,舒芬太尼的药理特点,舒芬太尼的药理学特点,药效学,起效（min）快于芬太尼（2 vs 7）镇痛作用约比芬太尼强7-10倍镇痛作用时间(h)比芬太尼长2倍(11 vs 4.5)小剂量使用有一定的镇静作用安全范围大！治疗指数（LD50/ED50) 显著高于芬太尼（ 25000 vs 270)抑制诱导插管时的刺激反应和机
12、体应激反应的作用强于芬太尼抑制,舒芬太尼(Sufentainil)是一种强效的阿片类镇痛药，同时也是一种高选择u-激动剂。,舒芬太尼的药理学特点,药效学,循环系统：最稳定；对心肌抑制作用轻,不引起组胺释放 对呼吸影响：与芬太尼相比呼吸抑制少而短; 抑制呼吸的时间比镇痛时间短恶心、呕吐、瘙痒等不良反应比芬太尼更少,舒芬太尼的药理学特点,药物特点,强脂溶性：亲脂性为芬太尼的2倍易透过细胞膜和血脑屏障离子化率低于芬太尼易透过细胞膜和血脑屏障与受体高选择性、饱和性和可逆性结合与受体的亲和力显著高于芬太尼（78倍）,药代动力学,血浆蛋白结合率(%)高于芬太尼（93 vs 84） 分布容积 (L/kg)
13、低于芬太尼（2.9 vs 4.1)肝生物转化完全,其最终代谢产物基本无活性,仅2以原形排泄给药后2h储存于体内量（）显著少于芬太尼（3 vs 25)血浆消除半衰期 (min)短于芬太尼（160 vs 240)时量相关半衰期仅为芬太尼的1/7 适合TCI和持续输注,舒芬太尼的药理学特点, 分布容积 (L/kg) 表观分布容积（apparent volume of distribution, Vd）是指体内药物总量待平衡后，按测得的血浆药物浓度计算时所需的体液总容积。Vd可用L/kg体重表示 Vd是反映药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度 Vd越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短；分布容
14、积越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长 舒芬太尼的分布容积 (L/kg) 低于芬太尼（2.9 vs 4.1) 时量相关半衰期 静脉恒速输注药物一段时间停药后，中央室药物浓度下降50%所需的时间 舒芬太尼时量相关半衰期仅为芬太尼的1/7,舒芬太尼的药理学特点-药代动力学,Chin J Anesthesiol 1997; 117(3): 160-61,血压,Suf n=16, fen n=16, p0.05,舒芬太尼组对气管插管时血流动力学的影响较芬太尼组稳定,舒芬太尼 血液动力学稳定性更好,舒芬太尼的药理学特点,起效快,脂溶性高,易透过血脑屏障，分布容积小,能很快在脑内达到有效血药浓度，发挥作
15、用 离子化率低易透过细胞膜和血脑屏障,作用时间长, 蛋白结合率高其代谢产物去甲舒芬太尼有较强的镇痛作用,为舒芬太尼的1/10,与芬太尼相当,舒芬太尼的药理学特点,呼吸影响小, 对1受体具有高度选择性，对 和2受体的亲合力为1受体的1/100 消除半衰期较芬太尼短,消除快 时量相关半衰期仅为芬太尼的1/7 蓄积的危险性低,舒芬太尼的临床应用ICU镇痛,可用于ICU术后插管病人的镇静治疗,静脉使用推荐剂量：0.2-1.0 g/kg/h适量复合应用咪唑安定,舒芬太尼的临床应用安全,与吗啡和芬太尼比较：相对安全,受体选择性更强等效剂量小消除半衰期更短药物储存更少,全身肌肉强直，但发生率低于等效剂量的芬
16、太尼和阿芬太尼 肌肉紧张性震挛 呼吸抑制，大多为一过性，与剂量有关，能够被纳洛酮迅速有效拮抗 大剂量静脉应用可导致心动过缓和低血压 麻醉恢复期常常发生恶心呕吐 椎管内应用时最常见的副作用是恶心、瘙痒、头晕，偶尔有尿潴留发生,舒芬太尼的临床应用安全的再评估,舒芬太尼具有一般阿片类药物相似的副作用,舒芬太尼的临床应用安全,舒芬太尼临床应用的人群选择（药理特点决定）,老年人：呼吸代偿功能差缺血性心脏病患者：缺氧和二氧化碳蓄积肝功能不全肾功能不全：维持剂量相应减少一般情况较差者慎用,瑞芬太尼,随机、对照、双盲研究20位老年（年龄65-86岁），腹部大手术患者fentanyl-nitrous oxide
17、与sufentanil-nitrous oxidefentanyl:7ug/kg 3ug/kg/h; sufentanil:1ug/kg 0.4ug/kg/h诱导、插管、手术平均动脉压、心率、血儿茶酚胺浓度,临床应用,研究结果：等效剂量，Suf组儿茶酚胺上升的幅度较低,MAP HR 肾上腺素 去甲肾上腺素,Kietzmann D, et al. Br. J. Anaesth. (1991) 67 (3): 269-276.,临床应用,舒芬太尼在ICU应用的优势,起效迅速，镇痛持久镇痛强度高，安全范围广血液动力学稳定，对循环影响低有效抑制应激反应恢复迅速，更利于患者康复不良反应发生率低，患者满意
18、度高,小 结,eCASH-以患者为中心的舒适化镇痛浅镇静策略,IPAD指南升级版-最新的镇痛镇静理念,e-CASH，由欧洲ESICM（欧洲重症医学会）前主席Vincent.J.L 最新提出的镇痛镇静理念“以患者和家属为中心的镇痛镇静”,eCASHearly Comfort using Analgesia, minimal Sedatives and maximal Humane care,早期的舒适镇痛，最小程度的镇静和最大的人文关怀,Sedation practice in three Norwegian ICUs: A survey of intensive care nurses per
19、ceptions of personal and unit practice Irene Randen,Ida Torunn Bjrk. Intensive and Critical Care Nursing.2010,26(5),241-306Conclusion: The study shows that a focus on analgesia-based sedation and continual control of the sedation level should be considered in order to decrease the risk of oversedati
20、on,镇痛优先,目标导向的最小化镇静,舒适，合作，平静,早期实施,阿片类药物多模式阿片节俭辅助用药,人道主义/以家庭为中心,疼痛，焦虑，躁动，谵妄，不动,运动促进睡眠调整环境与家人衔接,避免不必要的深镇静镇静滴定至特定目标,eCASH概念：“以患者为中心”,eCASH的特殊之处： 强调早期实施，时间因素是eCASH的关键组成部分 普适性：此贯序性的干预措施可以适用所有的患者 简化并改进以患者为中心的护理,进入ICU早期,舒适？,是,否,疼痛,是,否,痛苦？焦虑？,镇静（轻度，滴定）,镇痛（加强，多模式）,是,诱发躁动？,确保交流,调整，控制，治疗,以病人为中心（活动，睡眠，定位，衔接）,疼痛的
21、处理：eCASH的起点,有效的镇痛 是实施eCASH的最首要的前提阿片类镇痛药是ICU镇痛治疗的核心用药,基于人文管理的浅镇静：从PAD到eCASH,镇痛治疗,快速精准的镇痛治疗是前提,快速精准的镇痛治疗是前提！,分布半衰期0.51.5min，1min左右即达血脑平衡。,消除半衰期58min，终末半衰期1020min。,静脉输注即时半衰期恒定，35min，持续输注无蓄积。可根据需要精确调整剂量，控制镇痛强度。,经血浆与组织中非特异性酯酶代谢，对肝肾功能无影响。低剂量使用对血流动力学影响极微。0.05g/（kgmin）基本无呼吸抑制。,起效迅速,快速代谢,精确控制,副作用小,- Br J Ana
22、esth. 2007;98(5):598-603.- Anesth Analg. 2002;95:1305-1307. - Eur J Anaesthesiol. 2002;19:839-840- Rev Bras Anestesiol. 2001;51:146-159- Anesthesiology. 1991;74:53-63.,选对药物，事半功倍！,舒芬太尼ICU镇痛镇静用药流程,首剂缓慢推注5ml（0.2g/kg）,观察患者反应，持续静脉输注0.1g/(kgh),对于创伤性（手术、烧伤、骨科等）ICU机械通气患者,镇痛评估,舒芬太尼（1ml:50g/kg）1支加生理盐水至50ml（浓度为1g/ml）,每10min进行一次镇痛评分（BehavioralPain Scal,BPS评分方法或Critical-Care Pain Observation Tool,CPOT重症监护疼痛观察工具）,当CPOT2或BPS4时，进行SAS评分,若CPOT2或BPS4时,以0.05g/(kgh)的速率增加舒芬的用量,感 谢 聆 听！,
