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1、艾 滋 病,前言,艾滋病-获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV ）感染引起导致被感染者免疫功能的部份或完全丧失，CD4+细胞数目减少，继而发生机会性感染、肿瘤等，临床表现多种多样乙类传染病,艾滋病的发现,4,1981年 美国首次向全世界报道1982年被命名为获得性免疫缺陷综合征1983年 法国巴斯德研究所首次分离出HIV,艾滋病再受世界瞩目,2008年，瑞典卡罗林斯卡医学院宣布，巴尔-西诺西和蒙塔尼因于1983年从艾滋病早期病人淋巴和艾滋病晚期病人血
2、液中分离出人类免疫缺陷病毒（HIV）而获诺贝尔奖。,病原学,RNA病毒逆转录病毒（retrovirus）科慢病毒（lentivirus）亚科分为HIV-1型和HIV-2型世界各地的AIDS主要由HIV-1型引起HIV-2型在西非洲呈地方性流行,7,1959年刚果血浆；1969年一位非洲后裔组织标本；1976年死亡的挪威海员组织标本。,HIV模型图,脂双层膜,gp120,gp41,包膜糖蛋白,24衣壳蛋白,17内膜蛋白,7核蛋白,P66/55逆转录酶,P11蛋白酶,P32整合酶,病毒的复制,HIV感染与细胞半衰期的关系,HIV存在部位,各种体液血液（blood）、精液（semen）、唾液（sal
3、iva）、泪液（tears）、乳汁（latex）、脑脊液(neurolymph）、宫颈分泌物（secretion of neck of uterus）脑组织淋巴结,HIV 在体液内的含量,精液11,000,阴道液7,000,血液18,000,羊水4,000,唾液1,1 ml体液内平均HIV-1颗粒含量,HIV理化因素对环境的抵抗力,室温液体环境下可存活15天以上对热敏感，56 30min失去感染性，100 20min被灭活对消毒剂等相当敏感0.2%次氯酸钠、0.1%家用漂白粉、0.1%戊二醛、0.5%NP40、0.5%多聚甲醇等，5min可灭活HIV-70保存于35%山梨醇或50%胎牛血清（F
4、BS）中可存活3个月以上对紫外线或射线不敏感,传染源,HIV感染者及艾滋病患者人类是惟一的传染源,传播途径,目前全球的主要传播途径相关危险因素性伴数性伴的感染阶段STIs和生殖器局部的损害程度性交方式及保护措施,性接触传播,传播途径,与他人共用注射器或医疗器械接受未经血液筛查的输血接受未经筛查的器官或组织移植 职业暴露,血液传播,孕期,母乳喂养,分娩,传播途径,母婴传播,HIV新感染数,50,000,137,000,61,000,29,000,18,000,泰国HIV传播途径的演变,资料来源：UNAIDS,20,网络直报艾滋病病毒感染者中传播途径构成,不会传播HIV的途径,高危人群,男性同性恋
5、及双性恋静脉吸毒（IDU）血友病患者、多次接受输血及血制品者HIV/AIDS感染母亲所生婴儿,HIV感染后在人体内经历的几个阶段,HIV在体内播散急性感染期血清转换期无症状HIV感染期艾滋病前期艾滋病期艾滋病晚期,传播效率,1/1000无症状期,1/500艾滋病期,1/30急性期,关于急性期：定义,急性HIV感染定义 之前2-8周有高危暴露史 有临床症状血浆中能检测到p24 抗原阳性和/或HIVRNA血清学实验阴性或可疑 (ELISA实验结果阴性或弱阳性, 免疫印迹法 1 个条带)建议：两周后行确认实验（免疫印迹法检测HIV抗体）,免疫病理改变,HIV感染免疫病理改变为获得性免疫缺陷综合症1、
6、CD4+ 细胞数的减少及功能减低2、CD8+ 细胞数的减少及功能减低,CD4+细胞的免疫中枢指挥功能,29,CD4+细胞-产生减少？,Memory CD4,thymus,memory,naive,thymus,AIDS,早期 HIV 感染,Naive CD4,Net Naive CD4 # 5x107/d,Ag,丢失,Net Naive CD4 # ?/d,产生,31,胃肠,血液、精液,皮肤,骨髓,脑,淋巴结,胸腺,肺,发病机理,机会性感染和肿瘤,years,200,CD4 counts,白念菌,Zona,卡波济肉瘤,淋巴瘤,肺孢菌肺炎,弓形虫,CMV,非典型分枝杆菌,4,8,艾滋病期,HIV
7、 load,2,10,CD4+细胞计数和机会性感染之间的关系,CD4 falls over time and Opportunistic Infections (OI) occur,肺孢子菌肺炎 ( PCP),AIDS患者最常见的肺部并发症，最重要的机会性感染之一约50%左右的AIDS病人会出现PCP，也是艾滋病病人重要的致死原因CD4+淋巴细胞计数200/mm3是PCP发生的最大的危险因素,肺孢子菌肺炎（PCP）,肺外卡氏肺囊虫：With dissemination to extrapulmonary sites, Pneumocystis carinii tends to produce
8、foci with prominent calcification, as seen in the kidney here grossly.,常见的机会性感染,T B肺结核可发生在HIV感染的任何阶段。HIV感染晚期的表现则不典型， PPD试验可呈阴性胸片显示弥散性浸润，甚至有时引起播散性肺外结核肺结核的诊断依据是从呼吸道标本（常用痰）培养到结核杆菌。按标准的抗结核治疗效果尚可对有呼吸道症状者都应注意鉴别诊断,口腔病变,食管炎,吞咽困难或吞咽痛，通常不发热念珠菌的感染：最常见晚期HIV患者可氟康唑经验治疗巨细胞病毒的感染单纯疱疹病毒的感染食道溃疡,神经系统常见OIs,常见的机会性肿瘤卡波济肉瘤
9、（KS）,可以发生在HIV感染的各个阶段可侵犯淋巴结,内脏，肺部KS胸片显示多发的结节状、边界不规则的病灶，纵膈增大，偶尔胸腔积液。,非霍奇金淋巴瘤,发生与EB病毒有关可侵犯中枢神经系统、骨髓、胃肠道、 淋巴结预后较差，化疗后常复发,实验室诊断,a) 1st and 2nd gen 间接 ELISA b) 3rd gen Ag夹心,信号,底物,酶标IgG抗体,人抗HIV抗体,HIV抗原,信号,底物,酶标HIV抗原,人抗HIV抗体,HIV抗原,抗体捕获法,初筛试验,HIV抗体快速检测模拟图,阳性,对照线,HIV抗体阳性：至少有两条膜带（即gp160 /gp120 /gp41）和P24（核心）带同
10、时出现,BD FACSCalibur流式细胞仪,流式细胞术,流式细胞术（Flow Cytometry, FCM）是一种可以快速、 准确、客观，同时检测单个微粒（通常是细胞）的多项特性，并加以定量的技术,流式细胞术的基本原理,淋巴细胞 红色单核细胞 绿色,AIDS,HIV患者,正常人,CD3,CD4双阳,CD3,CD4细胞测定,用流式细胞仪测定通过对表面分子如CD4、CD8测出通过流式细胞仪的比例，再根据比例和血常规中细胞总数算出各种细胞的个数。CD4细胞正常值为800-1200/ul。,一级：CD4500/ul CD4 29% 二级：200/ulCD4499/ul 14% CD4 28% 三级
11、：CD4200/ul CD414%,HIV核酸检测,定性检测HIV核酸检测阴性, 不可排除HIV感染；核酸检测阳性, 可作为诊断HIV感染的辅助指标定量检测RT-PCR bDNA NASBA,实验室检查,PCR检测 检测细胞内的前病毒DNA敏感性大于99%，特异性98%。不推荐单独用于诊断主要用途是新生儿HIV检测、急性逆转录病毒感染和不确定血清学结果的鉴定,诊 断,婴儿HIV感染/艾滋病病例小于18个月的婴儿，抗HIV阳性抗体可能来自感染的母亲确认诊断需HIV分离培养、HIV核酸PCR检测或HIV抗原（P24）中任何一项的阳性结果。,治 疗,支持对症治疗抗反转录病毒治疗机会性感染的治疗和预防
12、,抗病毒治疗近10年进展VL50C/ml，可延长30- 40年寿命比预期寿命缩短 仅10年,抗病毒治疗局限性耐药和副作用,主要内容,抗病毒治疗时机的进展抗病毒治疗方案的进展治疗失败的方案更换,ART治疗目标,相对水平,月,感染 HIV 时间,CD4+ T-cells,病毒血症,急性HIV 感染症状,最低检测值,历史与现状,Time,19871991: Single nucleoside,19911995: Dual nucleoside,1996today HAART,Log change in HIV RNA from baseline,HAART + 依从性,何时开始治疗？,感染HIV,0
13、.515 (?)年,23年,624周,HIV RNA 负荷,CD4淋巴细胞,临床 AIDS,开始治疗时间,DHHS 2013: 治疗时机,*Panel divided: 55% strongly recommend and 45% moderately recommend.50% favor initiating therapy at this stage; 50% view initiating therapy at this stage as optional.,WHO: 何时治疗,我国免费ART治疗时机（国家免费治疗指南第二版，2008）,我国免费治疗时机2011年,早期 ART可提高生
14、存率,HIV 门诊患者队列研究 (HOPS)对7,800 多名患者进行前瞻性研究，进行了长达8年的随访,Lichtenstein, 13th CROI; 2006; #769,HAART 治疗前的CD4 细胞计数 (cells/mm3),16,8,12,26,48,2,5,22,26,10,0,10,20,30,40,50,60,0-49,50-199,200-349,350-499,500,Incidence per 1000 person-yrs,病死率,机会感染,起始CD4细胞计数不同时的HAART及生存率,来自研究队列的模拟数据10,855 名患者纳入934 进展至AIDS或死亡IDU
15、s（静脉吸毒）者排除,Sterne J, et al. CROI 2006; #525.,在不同CD4细胞计数时开始治疗时进展至AIDS或死亡的累计概率,HAART治疗后的年数,进展至AIDS或死亡的总概率,101-200 cells/mm3201-350 cells/mm3351-500 cells/mm3,在CD4细胞计数较高时开始治疗有助于降低药物的毒副作用,HIV 门诊患者队列研究 (HOPS) 对7,800 多名患者进行前瞻性研究，进行了长达8年的随访,Lichtenstein, 13th CROI; 2006.;#769,基线CD4+细胞计数与治疗应答后CD4+细胞计数比较,Ker
16、uly J, et al. CROI 2006; #529. Gras L, et al. CROI 2006; #530,Years on HAART,Johns Hopkins HIV Clinical Cohort,Mean CD4+ Cell Count (cells/mm3),1000,800,600,400,200,0,0,48,96,144,192,240,288,336,ATHENA National Cohort,Weeks From Starting HAART,CD4+细胞计数越低时开始治疗， CD4+细胞上升的数量越明显。但越早开始治疗，CD4+细胞计数恢复正常的可能性
17、越大。,延迟治疗的风险,42,139 例初始ART的泰国患者纳入分析开始治疗时 49.3%的患者有AIDS的临床表现， CD4 +细胞计数中位数为 46个/mm3 低基线CD4 细胞计数使患者的死亡风险明显升高,72,Ningsanond P, et al, WAC 2006, Toronto #THLB0209, Rapid expansion of national antiretroviral treatment program in Thailand: program outcomes and patient survival, 200-2005,结论: 在泰国，早期开始ART与死亡率
18、下降相关，泰国ART患者数在快速增长,基线CD4 计数与AIDS相关的死亡风险,延迟治疗的风险 开始ART的HIV-1感染患者预后,病人年龄 5 log10 copies/mlEgger M, et al; Lancet. 2002 Jul 13; 360 (9327): Prognosis of HIV-1 infected patients starting highly active antiretroviral therapy: A collaborative analysis of prospective studies.119-29,73,根据CD4计数及病毒载量，进展到AIDS或
19、死亡的几率 (%),开始ART时，低CD4+使患者失去未来治疗的药物选择机会,英国的HIV研究队列(UK CHIC) ，7916例患者使用3种药物开始抗病毒治疗，持续监测HIV-1 RNA,Phillips AN, et al. Lancet. 2007;370:1923-1928.,从开始治疗后十年的观察，累计的NRTI、NNRTI、PI三联治疗失败,年龄50岁或以上患者有更高的临床进展风险,3015例患者来自初始抗病毒治疗的前瞻性队列研究年龄 50岁: n = 401年龄 50岁: n = 2614中位随访时间: 31.5个月年龄大的病人以下情况更常见：AIDS指征性疾病(P= .0001
20、 )更低的 CD4+ 细胞计数(P = .0002)更高的 HIV-1 RNA 水平 (P = .0001),年龄50岁或以上患者有更高的临床进展风险，但是比年龄小于50岁的患者有更好的病毒学应答,Grabar S, et al. AIDS. 2004;18:2029-2038.,年龄50岁或以上患者免疫学应答延迟,年龄50岁或以上患者每月 CD4+ 细胞计数上升明显降低,Grabar S, et al. AIDS. 2004;18:2029-2038.,在所有组中，年龄小于50岁的患者和年龄大于50岁的患者比较，P .0001,HIV 药物研发如此快 !,FDA-Approved Drugs
21、 for HIV Therapy （2013.2）,Delavirdine (DLV)Efavirenz (EFV) Nevirapine (NVP)Etravirine (ETR)Rilpivirine(RPV),Amprenavir (APV) discontinued 2004Atazanavir (ATV)Darunavir (DRV)Fosamprenavir (FPV)Indinavir (IDV)Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV)Nelfinavir (NFV)Ritonavir (RTV)Saquinavir (SQV hgc)Tipranavir (T
22、PV),Abacavir (ABC)Didanosine (ddI)Emtricitabine (FTC)Lamivudine (3TC)Stavudine (d4T)Tenofovir (TDF)Zalcitabine (ddC) withdrawn 2005Zidovudine (ZDV)3TC/ABC3TC/ABC/ZDV3TC/ZDVFTC/TDF,Enfuvirtide (ENF),EFV/FTC/TDFRPV/FTC/TDFEVG/COBI/TDF/FTC,Maraviroc (MVC),Raltegravir (RAL),过去,服药量大饮食限制每天多次服用病人不耐受,固定处方片数
23、减少,抗病毒治疗策略（US）: 1995-2004 有序的联合治疗 （基于药物交叉耐药的顾虑）保留未来药物病毒载量监测选择性进行耐药检测 （病毒反弹, 新发感染）以制定治疗方案推迟 ART （避免病毒学失败和药物毒性）,治疗药物的选择,治疗药物的选择,抗病毒治疗策略（US）:目前全球的ARV需要一个更好的策略- 成功的一线药物初始治疗-持久病毒抑制的关键,FDA-Approved Drugs for HIV Therapy （2013.2）,Delavirdine (DLV)Efavirenz (EFV) Nevirapine (NVP)Etravirine (ETR)Rilpivirine(
24、RPV),Amprenavir (APV) discontinued 2004Atazanavir (ATV)Darunavir (DRV)Fosamprenavir (FPV)Indinavir (IDV)Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV)Nelfinavir (NFV)Ritonavir (RTV)Saquinavir (SQV hgc)Tipranavir (TPV),Abacavir (ABC)Didanosine (ddI)Emtricitabine (FTC)Lamivudine (3TC)Stavudine (d4T)Tenofovir (TDF)Zalc
25、itabine (ddC) withdrawn 2005Zidovudine (ZDV)3TC/ABC3TC/ABC/ZDV3TC/ZDVFTC/TDF,Enfuvirtide (ENF),EFV/FTC/TDFRPV/FTC/TDFEVG/COBI/TDF/FTC,Maraviroc (MVC),Raltegravir (RAL),我国抗病毒治疗的一线方案（2008年）,首选AZT+3TC+EFV/NVP方案，d4T作为AZT的替代药物，30mg，BID,一线抗病毒治疗方案,对于合并感染HBV的患者，一线方案首选TDF已经在使用d4T的患者，逐渐用TDF或AZT替换AZT不能用于血红蛋白（H
26、b）低于90g/L或者中性粒细胞低于0.75109/L的患者。 使用TDF的患者有可能出现肾功能损伤和骨密度下降。基线存在肾功能异常的患者避免使用TDF基线CD4+T淋巴细胞400/mm3的男性，或250/mm3的女性，NVP会增加肝毒性的危险当TDF和AZT不能使用时，可考虑使用ABC,TDF或AZT + 3TC+ EFV或NVP,一线NRTI突变对选择二线NRTI的影响,耐药,活性药物,3TC, FTC, ZDV, d4T ABC, ddl, TDF,?ABC, ?ddl, ?TDF,ZDV, d4T,3TC, FTC,Cozzi-Lepri A, et al. Antiviral The
27、rapy 2005; 10: 791-802Johnson V, et al. Topics in HIV Medicine 2007; 15:119-125,AZT/d4T/3TC,ABC/3TC,TDF/XTC,耐药,耐药,活性药物,活性药物,M184V+ TAMS,M184V+ L74V,M184V+ K65R,突变,突变,突变,86,经治患者方案,二线治疗方案,职业暴露,IV暴露后预防用药方案,基本用药方案和强化用药方案的疗程均为28天。,其他更新,CD4监测频率基线一次，之后每半年一次病毒载量监测频率每半年一次增加了尿常规监测的要求增加了使用TDF，ABC和LPV/r时的监测项目及频
28、率要求 NVP的药物致畸作用分级由C级更新为B级增加了常用抗病毒药物在不同肾功能水平下的剂量调整,HIV阳性儿童/婴幼儿抗病毒治疗的临床及免疫学指标,HIV阳性儿童/婴幼儿抗病毒治疗免疫学指标,ART已经带来了治疗上的巨大进步 HIV成为能长期存活的慢性病，但需终生治疗 能达到清除概念的新策略是我们接下来的挑战 仍应关注HIV及其治疗相关的发病率,Smith C, CROI 2009; 145,D.A.D研究： 33,347 患者 2.192 死亡病例（共158,959 人.年） 13.8 例死亡 /1,000人.年 (95% CI: 13.2-14.4),D:A:D研究显示: HIV+患者死
29、亡原因中约70为非AIDS相关疾病导致,目前面临的热点问题多种非AIDS事件在HIV治疗后发生率增加,心血管疾病1-4癌症(非AIDS)骨折/骨质疏松5,6左室功能障碍肝脏衰竭7 肾脏衰竭认知减退(有争议)8衰弱9,1. Klein D, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2002;30:471-477. 2. Hsue P, et al. Circulation. 2004;109:316-319. 3. Mary-Kraus M, et al. AIDS. 2003;17:2479-2486. 4. Grinspoon SK, et al. Circu
30、lation. 2008;118:198-210. 5. Triant V, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:3499-3504. 6. Arnsten JH, et al. AIDS. 2007 ;21:617-623. 7. Odden MC, et al. Arch Intern Med. 2007;167:2213-2219. 8. McCutchan JA, et a. AIDS. 2007 ;21:1109-1117. 9. Desquilbet L, et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2007;62:1279-1286,谢 谢,
