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1、,苯二氮卓受体激动剂的发展与选择,失眠是发生率很高的健康问题,1. Leger D, et al. Curr Med Res Opin. 2005; 21(11): 1785-1792. 2. Charles M, et al. Sleep Medicine Clinics. 2013; 8(3): 281-297. 3. Yong Won Cho, et al. J Clin Neurol. 2009; 5(1): 20-23. 4. Zailinawati A, et al. Asia Pac J Public Health. 2008; 20(3): 224-233. 5.,多项研究表明
2、，失眠在世界范围内的发生率很高1-4,中国的失眠发生率高5,我国成年人的失眠患病率达57%,人群比例(%),2006年中国6城市普通人群失眠状况调查报告: 覆盖北京、上海、广州等6个城市, 共纳入2657名调查对象,消除身体疲劳,保护大脑，提高记忆力,增强机体抵抗力,促进儿童成长发育,加快皮肤的再生， 预防皮肤衰老,3,睡眠功能,睡眠意义,4,非快速眼动睡眠(non-rapid eye movement, NREM),快速眼动睡眠(rapid eye movement, REM),睡眠约占人一生1/3的时间, 是机体复原和整合过程，其生理重要性仅次于呼吸和心跳。目前国际上通行的睡眠分类方法 ,
3、 就是按照脑电图 (EEG) 的变化、眼球运动的情况和肌张力的变化来分的。,药物干预在失眠治疗中居于主导地位,急性失眠患者宜早期应用药物治疗对于亚急性或慢性失眠患者，无论是原发还是继发，在应用药物治疗的同时应当辅以心理行为治疗，即使是那些已经长期服用镇静催眠药物的失眠患者亦是如此,针对失眠的心理行为治疗方法主要是认知行为治疗(CBT-I)目前国内能够从事心理行为治疗的专业资源相对匮乏，具有这方面专业资质认证的人员不多，单纯采用CBT-I也会面临依从性的问题其他非药物治疗如饮食疗法、芳香疗法、顺势疗法、光照疗法、按摩等缺乏令人信服的大样本对照研究；传统中医学治疗失眠难以用现代询证医学模式进行评估
4、,药物干预仍然占据失眠治疗的主导地位,中国成人失眠诊断与治疗指南.,常用失眠治疗药物,苯二氮卓类,非苯二氮卓类,褪黑素受体激动剂,抗抑郁药物,失眠治疗药物,艾司唑仑、阿普唑仑、 地西泮、劳拉西泮等,唑吡坦、佐匹克隆 扎来普隆、右佐匹克隆,阿米替林、多塞平 文拉法新、度洛西汀,雷美尔通、阿戈美拉汀 特斯美尔通,苯二氮卓类和非苯二氮卓类合称为苯二氮卓受体激动剂(BZRAs),中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012.,苯二氮卓受体激动剂发展的重要时间点,1970s,1960,第一个苯二氮卓类药物氯氮卓投入临床使用,1963,地西泮投入 临床使用,苯二氮卓类药物占
5、据主导,1988,唑吡坦上市,1996,唑吡坦在中国上市,1987,第一个非苯二氮卓类药物佐匹克隆上市,2005,右佐匹克隆上市,2008,右佐匹克隆在中国上市,非苯二氮卓类药物异军突起,1999,扎来普隆上市,苯二氮卓类镇静催眠药概述,20世纪60年代后相继问世的一类具有镇静、催眠及抗焦虑等作用的药物，以其明显优于巴比妥类药物的特性而被广泛应用于失眠的治疗,作用机制与巴比妥类药物相似，同为GABA受体激动剂,药理学作用包括镇静、催眠、抗焦虑、肌松和抗惊厥作用除镇静催眠以外也用于抗焦虑和抗癫痫的持续治疗,苯二氮卓类药物的作用机制,非特异性作用于,1、2、3或5亚基,氯离子通道开放,氯离子流入细
6、胞内,苯二氮卓在GABAa受体上具有与巴比妥类不同的作用靶点与巴比妥增加氯离子通道开放时间不同，苯二氮卓通过增加氯离子通道开放频率使大量氯离子进入神经元细胞,开放频率增加,杨世杰. 药理学. 第二版. 2010: 115.,苯二氮卓类作用于GABAa受体,睡眠结构,10,1.NREM Sleep (75%-80%) A. Stage 1 2 % -5% B. Stage 2 45 % -55 % C. Stage 3 3 % -8 % D. Stage 4 10 % -15 %2. REM Sleep (20-25%),睡眠分期,睡眠的质量与3-4期及REM睡眠有关,浅睡,深睡,苯二氮卓类药物
7、对睡眠结构的影响,大部分苯二氮卓类药物均会对睡眠结构造成如下改变,缩短睡眠潜伏期减少觉醒次数常减少非快速眼动期第一阶段时间增加非快速眼动期第二阶段时间显著减少非快速眼动期第三、四阶段时间(慢波睡眠)增加从入睡到第一次快速眼动期睡眠的时间减少快速眼动期睡眠,苯二氮卓类增加睡眠总时间主要是通过增加非快速眼动期睡眠第二阶段实现的，长期使用常会使其对睡眠结构的影响减弱,Hobbs WR, Rall TW, Verdoorn TA. Hypnotics and sedatives; ethanol. In: Gilman AG, consulting ed.; Hardman JG, Limbird L
8、E, eds-inchief; Molinoff PB, Roddon RW, eds. Goodman 1996:361396.,苯二氮卓类药物遇到的问题不良反应,苯二氮卓类药物对GABAa受体非特异性的作用机制导致明显的不良反应,GABAa受体,1亚基,氯离子通道开放,镇静催眠1,3亚基,2亚基,5亚基,抗焦虑、肌松1,认知和记忆功能损害1,抗焦虑2,1.Paul J. Whiting, et al. DDT. 2003; 8(10): 445-450. 2. Rebecca Dias, et al. The Journal of Neuroscience. 2005; 25(46): 1
9、0682-10688.3. The American Psychiatric Press Textbook of Substance Abuse Treatment.1994; 179-190. 4. Longo LP, et al. Am Fam Physician. 2000;61:21212128.,此外，苯二氮卓类停药可引起反跳性失眠和撤药反应3，并有导致滥用的倾向4,地西泮安全性不足而应限制使用,老年人对地西泮等长效苯二氮卓类药物敏感性更高，代谢更慢，并增加认知功能损害、跌倒等风险，因此不建议在老年人中使用2,1. Guidance on the use of zaleplon, z
10、olpidem and zopiclone for the short-term management of insomnia, 2004.2. American Geriatrics Society Updated Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults, 2012.,地西泮等长效苯二氮卓类药物更易产生次日残留效应，这可能影响精神功能，造成精神运动损害，从而能影响日常行为功能1,更易产生不良反应,指南推荐限制地西泮的使用,劳拉西泮显著影响精神运动功能,P0.0001,DSST测试正
11、确数(个),纳入12名健康男性受试者的随机双盲对照研究显示，劳拉西泮显著影响认知和精神运动功能,DSST: 数字符号替换测试，考察知觉、眼球运动和精确的手部运动等机能整合,D. Allen, et al. European Journal of Clinical Pharmacology. 1993; 45(4): 313-320.,常用苯二氮卓类药物的总体安全性,以唑比坦作对比,中国成人失眠诊断与治疗指南.,苯二氮卓类,艾司唑仑氟西泮夸西泮替马西泮三唑仑阿普唑仑氯氮卓地西泮劳拉西泮咪达唑仑,苯二氮卓类药物治疗失眠适应症or副作用,该5种药物获得美国FDA批准用于失眠的治疗,苯二氮卓类药物兼具
12、镇静催眠，当用于非治疗失眠的用途时，催眠作用易成为药物副作用,三唑仑在国内属于一类精神药品管理不推荐用于失眠的治疗,失眠并非氯硝西泮的推荐适应症,美国食品和药物管理局(FDA)处方信息中并未将失眠作为氯硝西泮的适应症1,因氯硝西泮会影响认知和运动功能，服用时应避免需要精力集中的危险性活动长期过量使用可导致严重的撤药反应,加拿大医学会杂志推荐2：,由于其药效强且作用时间长，氯硝西泮不应在老年失眠患者中使用,1. Klonopin (clonazepam) Prescribing Information. Available at: http:/www.accessdata.fda.gov/dru
13、gsatfda_docs/label/2009/017533s045,020813s005lbl.pdf. 2. Norman Wolkove, et al. CMAJ. 2007; 176(10): 1449-1454.,19,20,苯二氮卓类药物的问题停药反跳,苯二氮卓类药物按照半衰期长短分为长效、中效和短效药物其中中短效药物容易发生反跳性失眠1,1 中国成人失眠诊断和治疗指南2012,咪达唑仑停药易引起反弹性失眠,纳入6例2960岁失眠患者的睡眠实验研究，评估咪达唑仑对失眠患者睡眠的影响,Monti JM, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1982; 21(6)
14、: 479-484.,P0.05,(min),(min),非苯二氮卓类药物的崛起,唑吡坦的化学结构,20世纪七、八十年代，人们开始关注苯二氮卓类药物的白天镇静及对精神和记忆功能损害等不良反应，这促成了新一代镇静催眠药的研发,1987年，第一个非苯二氮卓类药物佐匹克隆上市，迅速成为失眠短期治疗的标准药物,佐匹克隆的化学结构,其他非苯二氮卓类如扎来普隆、右佐匹克隆相继投入临床使用,现今，非苯二氮卓类以其良好的安全性正逐渐取代苯二氮卓的地位成为失眠治疗的标准药物,1988年，第一个非苯二氮卓类药物唑吡坦上市， 迅速成为失眠短期治疗的标准药物,非苯二氮卓类镇静催眠药概述,对苯二氮卓类药物不良反应的日益
15、关注促成了新一代非苯二氮卓类镇静催眠药的问世。自上个世纪80年代末期以来，该类药物发展迅速，目前投入临床使用的有唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆、右佐匹克隆,唑吡坦的化学结构,佐匹克隆的化学结构,扎来普隆的化学结构,右佐匹克隆的化学结构,非苯二氮卓药物中唑比坦受体结合特异性更好,1.黄薛冰, 等. 临床精神医学杂志. 2000; 10(4): 253-254. 2. Paul J. Whiting, et al. DDT. 2003; 8(10): 445-450. 3. Rebecca Dias, et al. The Journal of Neuroscience. 2005; 25(46):
16、10682-10688. 4. Darcourt G, et al. J Psychopharmacol. 1999; 13(1): 81-93. 5. Robert E, er al. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2006; 317(1): 369-377. 6. Withdrawal Assessment Report for Lunivia, European Medicines Agency.,唑吡坦是第二个非苯二氮卓类镇静催眠药，选择性作用于GABAa-1亚基，增加受体与GABA的亲和力，从而导
17、致氯离子通道开放，引起细胞膜超极化，抑制神经细胞元激动1,非苯二氮卓类药物半衰期较短,非苯二氮卓类药物的药代动力学特点,数据来源: 药智数据.,荟萃分析：非苯二氮卓类药物治疗失眠疗效肯定,最新发表的meta分析汇总了既往高质量的有关非苯二氮卓类药物治疗失眠的临床研究数据13项研究4378例患者非苯二氮卓类药物治疗组较对照组能够显著降缩导睡眠仪监测的睡眠潜伏期以及患者主观睡眠潜伏期纳入meta分析的主要非苯二氮卓类药物为常用的唑比坦和扎来普隆,Huedo-Medina T B, Kirsch I, Middlemass J, et al. . BMJ: British Medical Journ
18、al, 2011, 345: e8343-e8343.,非苯二氮卓类药物显著缩短入睡时间，减少觉醒次数,失眠患者组(n=27)、正常对照组(n=33)，患者组给予唑吡坦治疗，通过多导睡眠图(PSG)连续监测唑吡坦对失眠患者睡眠脑电活动的影响,患者组睡眠潜伏期时间 (min),P0.01,李素芳, 等. 中国神经精神疾病杂志. 2008; 34(5): 303-305.,纳入95例失眠患者的双盲随机对照实验，分别给予唑吡坦(n=47)和三唑仑(n=48)治疗，于第890天内评估临床睡眠指标，对比唑吡坦和三唑仑的疗效和安全性,8,15,30,45,60,75,90,0.0,-0.5,-1.0,-1
19、.5,-2.0,-2.5,-3.0,*,*与三唑仑相比P0.05,唑吡坦,三唑仑,与基线相比次数变化值,唑吡坦与三唑仑治疗后夜间醒来次数变化,R. Pagot, et al. Current Therapeutic Research. 1993; 53(1): 88-97.,睡眠潜伏期(min),治疗天数(日),非苯二氮卓类较苯二氮卓类药物安全性更好,中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012.,行养玲, 等. 中国行为医学科学杂志. 2002; 11(2): 186.,唑吡坦不易产生宿醉效应和反跳性失眠,纳入20名失眠患者的自身对照开放性研究，先后给予唑吡坦
20、和阿普唑仑治疗一周并于次日清晨评估疗效与安全性指标,不良反应发生率 (%),纳入479例慢性原发性失眠患者的双盲等效性实验，分别给予唑吡坦和佐匹克隆治疗，14天后停药并随访一周，比较两组在随访时的睡眠指标与基线值相比的变化情况,P=0.005,患者比例(%),S TSUTSUI, et al. The Journal of International Medical Research. 2001; 29: 163-177.,阿普唑仑唑吡坦,纳入16名健康受试者(平均年龄24.5岁)的双盲交叉研究，使用驾驶测试评估氟硝西泮、佐匹克隆、唑吡坦的次日残留效应,唑吡坦不影响次日行为功能,唑吡坦对次日驾
21、驶表现的影响显著低于佐匹克隆与氟硝西泮,M. L. Bocca, et al. Psychopharmacology. 1999; 143: 373-379,91.5%,非苯二氮卓类药物不影响次日认知和记忆功能,唑吡坦对次日记忆和认知功能的影响显著低于氟硝西泮,P0.05,纳入12名失眠患者的对照研究，评估唑吡坦和氟硝西泮对日间认知功能的影响,Dujardin K, et al. Pharmacopsychiat. 1998; 31: 14-18.,符号识别正确率,听力测试正确数,单词记忆正确数,苯二氮卓类受体激动剂药物比较小结,两类药物作用机制和药代特点的差异使得非苯二氮卓药物在失眠治疗方面
22、更受推荐,扎来普隆的疗效与安全性,纳入238名失眠患者的多中心随机双盲对照研究，分别给予唑吡坦(n=120)和佐匹克隆(n=118)治疗2周，结果显示唑吡坦和扎来普隆治疗失眠疗效相当,患者人数(名),P0.05,李乐华, 等. 中国新药与临床杂志. 2003; 11(22): 667-670.,佐匹克隆的疗效和安全性,纳入479例慢性原发性失眠患者的双盲等效性实验，分别给予唑吡坦和佐匹克隆治疗，对比唑吡坦和佐匹克隆的疗效和安全性，唑吡坦组入睡时间改善比例以及发生反跳性失眠的患者比例显著低于佐匹克隆组,入睡时间得到改善的患者比例(%),P=0.041,S TSUTSUI, et al. The
23、Journal of International Medical Research. 2001; 29: 163-177.,P=0.005,患者比例(%),右佐匹克隆治疗失眠的优劣,优势,劣势,缩短睡眠潜伏期的同时改善睡眠维持1第一个经FDA指定能长期服用(6个月)的镇静催眠药物2,经CYP3A4酶代谢，易发生药物间相互作用，在服用中枢神经系统抑制剂的患者中应减量1由于对胎儿有影响而被FDA划为C类孕妇用药(依照推荐度强弱分为(A,B,C,D,X)1动物模型实验中显示其具有致癌性1增加头痛、呼吸道感染、口干、眩晕、皮疹、味道不佳(达34%)和嗜睡的风险1,1. Lunesta (eszopic
24、lone) prescribing information, Sepracor Pharmaceuticals. Available at: http:/ 2. Benjamin Chavez, et al. P 30(7): 388-391.,镇静催眠药物种类繁多，如何选择呢？,疗效,安全性,阿普唑仑,苯二氮卓类,非苯二氮卓类,艾司唑仑,地西泮,劳拉西泮,唑吡坦,佐匹克隆,右佐匹克隆,扎来普隆,治疗失眠药物选择需考虑的因素,把握获益与风险的平衡，兼顾个体化原则,现患的其他疾病,症状的针对性,既往用药反应,患者一般状况,药物相互作用,药物不良反应,非苯二氮卓类是指南推荐的失眠治疗首选药物,对G
25、ABAA-1亚基更具选择性，主要发挥催眠作用,中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组. 2012.,慢性失眠应使用非苯二氮卓类药物间歇治疗,对于慢性失眠患者，从安全角度和服药的依从性方面考虑，提倡非苯二氮卓类药物间歇治疗，即每周选择数晚服药而不是连续每晚用药,中国成人失眠诊断与治疗指南,间歇治疗(每周给药35次),患者根据睡眠需求按需服用,预期入睡困难时：于上床睡眠前510分钟服用根据夜间睡眠的需求：于上床后30分钟仍不能入睡时服用夜间醒来无法再次入睡，且距预期起床时间大于5小时，可以服用(仅适合使用短半衰期药物)根据白天活动的需求(次日有重要工作或事务时),于睡前服
26、用,中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012.,伴呼吸系统疾病失眠患者的药物治疗,睡眠呼吸障碍合并失眠,慢性阻塞性肺病、睡眠呼吸暂停低通气综合征,慎用BZDs,轻-中度COPD稳定期,non-BZDs唑吡坦和佐匹克隆尚无呼吸功能不良反应报道,老年睡眠呼吸暂停,单用唑吡坦等短效促眠药物可获益,高碳酸血症明显的COPD急性加重期、限制性通气功能障碍失代偿期,禁用BZDs,褪黑素受体激动剂雷美尔通,美国临床睡眠医学杂志指南推荐原发性失眠药物治疗首选唑吡坦,指南指出：原发性失眠药物治疗首选短效/即效苯二氮卓受体激动剂或雷美替胺。包括唑吡坦、扎来普隆、右佐匹克隆、三唑
27、仑和替马西泮,半衰期很短，因此可缩短睡眠潜伏期而对睡眠维持作用不大,扎来普隆,雷美替胺,唑吡坦,右佐匹克隆,替马西泮,半衰期较长，因此可改善睡眠维持，也更易产生残留效应,三唑仑,可引起反跳性焦虑，不作为一线镇静催眠药物,S Schutte-Rodin, L Broch, et al. Journal of Clinical Sleep Medicine. 2008; 4(5): 487-504.,NICE推荐：需考虑非苯二氮卓类药物不良反应换药,对非苯二氮卓类药物(如唑吡坦)无反应的失眠患者不应更换为其他非苯二氮卓类，仅当患者经历药物引起的不良反应(如佐匹克隆的金属味道)时才可更换；,由于佐匹
28、克隆的宿醉风险，65岁以上现服用佐匹克隆的老年患者如需继续服药，应更换为唑吡坦；,现服用佐匹克隆的工作年龄人群如经历宿醉效应和不良味道，应允许更换为其他非苯二氮卓类药物。,Guidelines for the Inpatient Treatment of Insomnia in Adult, Version 3.,总结,TMS可用于研究和治疗睡眠障碍,47,The neurobiology, investigation, and treatment of chronic insomniaRiemann et al., Lancet Neurol 2015,睡眠障碍是很多内科疾病，神经疾病和精神
29、障碍的症状表现。作为一类疾病，睡眠障碍会造成沉重的健康经济负担，并且是心脏疾病、精神障碍包括认知损伤发生的风险因素，上述疾病的发展进程睡眠障碍的治疗包括苯二氮草类药物、苯二氮草类受体拮抗剂和认知行为疗法。而当前磁刺激和电刺激也成为治疗和研究睡眠障碍的热点,使用TMS探索神经可塑性及皮质兴奋性,Scalise运用TMS研究了健康睡眠者在一晚片段化睡眠之后的实践依赖可塑性（practice-dependent plasticity）和皮质抑制/兴奋性，发现运动阈值（MT）和斯坦福嗜睡量表评分显著增加，但运动诱发电位、静止期和皮层内抑制未见明显变化。研究结果提示片段化睡眠可破坏夜间睡眠和增加白天的嗜
30、睡。但上述结果同TMS改变的睡眠剥夺的结果并不一致，研究者认为睡眠剥夺和片段化睡眠的表现不同是基于作用的运动皮质的脑网络不同,48,Scalise et al., Sleep Med 2014,使用TMS探索失眠患者皮质兴奋性,49,Werf et al., Biol Psychiatry 2008,由于失眠患者存在脑结构和功能异常，有研究者运用TMS作为研究工具发现失眠患者的皮层内兴奋存在异常，并提示降低的皮层内易化可能是失眠患者的状态标记物,使用TMS探索慢性失眠者的神经可塑性,50,Salas et al. Sleep 2014,约翰霍普金斯医学院的Salas等使用TMS评估CI同健康睡
31、眠者的使用依赖性可塑性 (use-dependentplasticity)。研究发现CI的神经可塑性改变多于健康睡眠者，由于CI缺乏皮质间抑制使其皮质间的联系增多。该研究为探索治疗慢性失眠提供了新的角度,TMS改善睡眠结构,51,有研究者比较了rTMS、药物及心理治疗对于失眠的疗效，发现接受为期2周的rTMS治疗在改善3期睡眠及REM睡眠显著优于另外两组。并且失眠复发率也是rTMS组最低。研究结果提示，rTMS组能够改善睡眠结构，显著减少身体觉醒水平，提供了一种更好的长程治疗方式,Jiang et al., Cell Biochem Biophys 2013,TMS影响睡眠结构及睡眠效率,瑞士
32、的Khatami探索了运用波脉冲刺激（TBS）作用于失眠症患者的DLPFC。研究结果发现，TBS可显著影响睡眠的巩固，2期睡眠的潜伏期和睡眠效率，但对于睡眠剥夺或精神运动性失眠患者没有作用，同TBS类型或作用靶点无关。并且TBS的影响可持续一整天。该研究为更深入的探索运用TBS治疗睡眠障碍奠定了基础,52,Khatami et al., Front Hum Neurosci 2014,使用TMS探索OSAS患者运动皮层抑制性,53,Das et al., Sleep Med 2013,为了证实OSAS患者存在皮层兴奋性异常，研究者给予13例未经治疗的OSAS患者和12名健康对照10HZ的rTM
33、S刺激其运动皮层，发现OSAS患者对rTMS无反应，提示OSAS患者存在运动皮层抑制,TMS对不宁腿综合征的治疗作用,54,Yang et al., Chin Med J (Engl) 2015,无创性的rTMS可改善皮质兴奋性，因此被认为可以用于治疗大脑过度兴奋或轻度兴奋障碍我国学者发现，40例不宁腿综合征患者接受高频rTMS（10HZ, 100%MT，18天内予14次治疗）刺激运动皮质支配腿部运动的脑区。结果证明，高频rTMS可以显著改善运动系统异常、睡眠障碍和不宁腿综合征患者的焦虑。提示rTMS可能是治疗不宁腿综合征的有效策略,TMS可改善睡眠剥夺后的认知功能,美国科罗拉多大学的Luber研究员认为运用fMRI-rTMS（2天，4次刺激）刺激左侧额叶皮质，可通过改善神经可塑性，调节局部神经环路，减轻睡眠剥夺造成的working memory损伤 分组：Active+5HZ+睡眠剥夺 Sham+5HZ+睡眠剥夺 Active+5HZ+无睡眠剥夺 Sham+5HZ+无睡眠剥夺,55,rTMS刺激组WM同无睡眠剥夺的受试者表现相同，而伪刺激组WM表现为睡眠剥夺,Luber et al., Sleep 2013,
