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1、药物代谢动力学,Pharmacokinetics,研究药物在机体的影响下所发生的变化及其规律，即体内药物浓度随时间变化的动力学规律,分布,代谢,排泄,吸收,应用数学原理和方法阐释药物在体内的动态规律,药物代谢动力学,（Pharmacokinetics）,Dose of drug administration,Drug concentration in systemic circulation,Drug in tissues of distribution,Drug metabolism or excreted,Drug concentration at site of action,Pharm
2、acologic effect,Clinical response,Toxicity,Efficacy,Pharmacokinetics,Pharmacodynamics,Absorption,Distribution,Elimination,(改自Katzungs Basic & clinical pharmacology.),第一节 药物分子的跨膜转运,Drug Transport,一、药物通过细胞膜的方式：,特点： 转运速度与药物脂溶度（脂溶性）成正比顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度 (pKa) 有关,1简单扩散 (Simple diffusion, Pass
3、ive diffusion),非极性药物分子以其所具有的脂溶性直接溶于膜的脂质层而顺浓度差通过细胞膜，是一种被动转运方式，又称被动扩散。,酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A 碱性药 (Alkaline drug): BH+ H+ + B (分子型),离子障（ion trapping）： 分子状态 极性低，疏水而亲脂，易于通过细胞膜 离子状态 极性高，亲水，不溶于脂，不易通过 分子状态药物越多，通过膜的药物越多 分子状态药物越少，通过膜的药物越少,Ka =,pKa = - lgKa = pH - lg,10pH-pKa =,酸性药,H和pKa决定药物分子解离多少,双侧取负对
4、数：,HA H+ + A,Ka =,pKa = -lgKa =pH - lg,10pKa-pH =,碱性药:,BH+ H+ + B (分子型),pKa - pH = -lg,A + H+HA,HAH+ + A, A HA,10pH-pKa =,pH=7.4,pH=5.4,x,x,0.1x,10 x,说明一个pKa为6.4的弱酸性药物的离子障作用,= 107.4-6.4 = 10, A HA,10pH-pKa =,= 105.4-6.4 = 10-1,总量11x,总量1.1x,水溶性小分子药物借助流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水通道，为被动转运方式。,2. 滤过(又称水溶性扩散),（Filt
5、ration, aqueous diffusion）,体内大多数细胞，如肠黏膜、泌尿道上皮细胞的细胞膜孔道直径约48（1=1010m ），仅水、尿素等分子量小于100 150Da的小分子水溶性物质能通过。,大多数毛细血管上皮细胞间的孔隙较大，直径直径可达40以上，约60120，分子量20000-30000Da的药物也能通过，所以绝大多数药物可经毛细血管上皮细胞间的孔隙滤过。,3.载体转运 (carrier-mediated transport),载体转运的特点:对转运物质有选择性（specificity）；因药物必须与数量有限的载体结合才能通过细胞膜，故具有饱和性(saturation)；结构
6、相似的药物或内源性物质可竞争同一载体而具有竞争性(competition)，并可发生竞争性抑制(competitive inhibition)。,(1)主动转运 (Active transport)需依赖细胞膜内特异性载体转运,需要耗能。,特点：逆浓度梯度，耗能选择性饱和性竞争性,(2)易化扩散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion),需特异性载体，顺浓度梯度，不耗能，是一种被动转运。,2. 药物浓度差以及细胞膜的通透性、面积和厚度,二、影响药物通透细胞膜的因素,1. 药物的解离度和溶液的酸碱度,3. 血流量：血流量的改变影响细胞
7、膜两侧浓度差,4. 细胞膜转运蛋白的量和功能,Fick扩散律 （Ficks Law of Diffusion）,(单位时间分子数),第 二 节 药物的体内过程,一、吸收 (Absorption)：自用药部位进入血液循环的过程。,(1) 口服给药,大多数药物在胃肠道内是以简单扩散方式被吸收的。吸收部位主要在小肠。,停留时间长，经绒毛吸收面积大,毛细血管壁孔隙大，血流丰富,H5.- 8.，对药物解离影响小,1. 消化道给药,胃肠道各部位的吸收面大小(m2) 口腔： 0.5-l .0直肠： 0.02胃： 0.1-0.2小肠： 100大肠： 0.04-0.07,首过消除 (First pass eli
8、minaiton),从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必先通过肝脏，如果肝脏对其代谢能力很强，或由胆汁排泄的量大，则使进入全身血循环内的有效药物量明显减少，这种作用称为首过消除。,有些药物在被吸收进入肠壁细胞内而被代谢一部分也属首过消除。,(2) 舌下给药与直肠给药,舌下(sublingual)及直肠( rectum)给药在一定程度上可避免首关消除，吸收也较迅速。舌下给药可通过血流丰富的颊黏膜吸收，可直接进入全身循环。直肠中下段的毛细血管血液流入下痔静脉和中痔静脉，然后进入下腔静脉，其间不经过肝脏。,(1) 静脉注射给药(Intravenous) 直接将药物注入血管,(2) 肌肉
9、注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection)被动扩散过滤，吸收快而全毛细血管壁孔隙直径40以上，大多水溶性药可滤过,2. 注射给药,(3) 其他：动脉内和鞘内注射给药,3. 呼吸道吸入给药 (Inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速肺泡表面积大（100-200m2）血流量大(肺毛细血管面积约80m2 ),经皮给药 (Transdermal) 脂溶性药物可通过皮肤进入血液。,4. 局部用药,二、分布 (Distribution),药物一旦被吸收进入血循环内，便可能分布到机体的各个部位和组织。药物吸收后从血循环
10、到达机体各个部位和组织的过程称为分布（distribution）。,影响药物分布的因素,脂溶度,局部 pH 和药物离解度,毛细血管通透性,组织通透性及特殊组织的屏障作用,药物转运载体的数量和功能,器官和组织血流量和组织大小,与血浆蛋白和组织结合,（一）药物与血浆蛋白结合,可逆性结合，结合量与D、PT和KD有关有饱和性DP不能通过细胞膜非特异性和竞争性,大多数药物在血浆中均可与血浆蛋白不同程度地结合而形成结合型药物，它与未结合的游离型药物同时存在于血液中，并以一定百分数的结合率而达到平衡。,DP是药物在体内的一种暂时贮存形式,吸收的药物通过循环迅速向全身组织输送，首先向血流量大的器官分布，然后向
11、血流量小的组织转移，这种现象称为再分布(redistribution)，如静脉注射硫喷妥先在血流量大的脑中发挥麻醉效应，然后由于其脂溶性高又向血流量少的脂肪等组织转移，效应很快消失。,（二）器官血流量,（三）组织细胞结合,药物与组织细胞结合是由于药物与某些组织细胞成分具有特殊的亲和力，使这些组织中的药物浓度高于血浆游离药物浓度，使药物的分布具有一定的选择性。,药物的pKa及体液pH是决定药物分布的另一因素，细胞内液 pH（约为7.0）略低于细胞外液（约7.4），弱碱性药物在细胞内浓度略高，弱酸性药物在细胞外液浓度略高，根据这一原理，弱酸性药物苯巴比妥中毒时用碳酸氢钠碱化血液及尿液可使脑细胞中药
12、物向血浆转移并加速自尿排泄，是重要救治措施之一。,（四）体液pH及药物的解离度,1、血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB),（五）体内屏障,脑组织内的毛细血管内皮细胞紧密相联，内皮细胞间无间隙，且毛细血管外表面几乎均为星形胶质细胞包围，这种特殊结构构成血浆和脑脊液之间的屏障。,大分子、脂溶度低、水溶性或解离型及与血浆蛋白结合的DP不能通过也有载体转运，如葡萄糖可通过可改变：如炎症时，通透性有中枢作用的药物脂溶度高,2、胎盘屏障 （Placental barrier）,是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，是母亲与胎儿间交换营养成分与代谢废物的需要，其通透性与一般毛细管无显著差别
13、，几乎所有药物都能穿透胎盘屏障进入胎儿体内，在妊娠期间应禁用对胎儿发育有影响的药物。,3. 血眼屏障（blood-eye barrier）,吸收入血的药物在房水、晶状体和玻璃体等组织的浓度远低于血液；眼科用药多以局部用药为主。,三、 代谢（Metabolism, 或生物转化 Biotransformation ）,部位：,步骤：,药物作为外来活性物质，机体要动员各种机制促其自体内消除。能大量吸收进入体内的药物多是极性低的脂溶性药物，在排泄过程中易被再吸收，不易消除。体内药物主要经生物转化，并转化为极性高的水溶性代谢物而利于排出体外。生物转化与排泄统称为消除(elimination)。,主要在肝
14、脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾,分相和相两步反应,I相反应（Phase I）,相反应(Phase ),氧化、还原、水解引入或脱去基团（-OH、-CH3、-NH2、-SH),内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I相反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物,Absorption,Metabolism,Elimination,Drug,Drug,Drug,Phase ,Phase ,Activity or ,Inactive drugmetabolite,Conjugate,Conjugate,Conjugate,Hydrophilic,Lipophilic,Phaseand phase reacti
15、ons in drug biodisposition.,(引自Katzungs Basic & clinical pharmacology.),细胞色素P450（cytochrome P450或CYP450, 简称CYP）：是一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白（heme-thiolate proteins）的超家族，参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质的代谢。,药物氧化代谢,细胞色素P450单氧化酶系,酶诱导可引起合用的底物药物代谢速率加快，因而药理作用和毒性反应增强或减弱。有些药物可抑制肝微粒体酶的活性，导致同时应用的一些药物代谢减慢。这类抑制物和药物代谢酶结合，竞争性抑制其他底物的
16、代谢。,药物代谢酶的诱导与抑制,四、 排泄 (Excretion)：,肾脏（主要）消化道肺皮肤唾液乳汁等,途径,肾小球滤过：取决于肾小球滤过率及药物分子量肾小管重吸收：取决于药物的性质及尿液的pH值，当尿液酸性增高时，碱性药物解离程度随之增高，重吸收减少，酸性药物则相反。而尿液碱性增高时，酸性药物解离程度随之增高，重吸收减少，碱性药物相反。 肾小管分泌：近曲小管细胞能以主动转运方式将药物自血浆分泌入肾小管内。同类药物之间存在竞争性抑制。如青霉素与丙磺舒之间竞争性抑制。,（一）肾脏排泄（最主要的排泄途径）,1. 药物可通过胃肠道壁脂质膜自血浆内以简单扩散方式排入胃肠腔内，位于肠上皮细胞膜上的P-
17、糖蛋白也可直接将药物及其代谢产物从血液内分泌排入肠道。,2. 肠肝循环：被分泌到胆汁内的药物及其代谢产物经由胆道及胆总管进入肠腔，然后随粪便排泄出去，经胆汁排入肠腔的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称肠肝循环（enterohepatic cycle）。,（二）消化道排泄,（三）其他排泄途径,经肺、乳汁、汗腺和泪液及唾液腺等途径排泄。,第三节 房室模型Compartment Model,房室概念将身体视为一系统，按动力学特点分若干房室；房室被视为假设空间，与解剖部位或生理功能无关，只要转运速率相同的部位均视为同一房室；因药物可进、出房室，故称开放性房
18、室系统；通常有两种开放性模型，即开放性一室模型和开放性二室模型。,一房室模型：给药后，体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中依度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡。二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为周边室。三房室模型：若转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分，则成为三房室模型。,二室模型计算公式：Ct=Ae t+Be t,Ct: t 时血浆药物浓度: 分布速率常数: 消除速率常数B 相外延至纵轴的截距A 实测浓度和相各相应 t 时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距e: 自然对数之
19、底2.718,斜率= -/2.303,斜率=-/2.303,第四节 药物消除动力学Elimination Kinetics,体内药物浓度因不断消除而随时间变化可用下式表示：,一级消除动力学 (First order elimination kinetics )： n = 1 dC/dt = - KeC,零级消除动力学 (Zero order elimination kinetics) n = 0 dC/dt = -K,dC/dt = - KeCn,时间,时间,零级,一级,零级,对数浓度,一级,浓度,一、一级消除动力学,一级消除动力学是体内药物在单位时间内消除的药物百分率不变，也就是体内药物按恒
20、定比例消除，单位时间内消除的药物量与血浆药物浓度成正比。药-时曲线在常规坐标图上作图时呈曲线，在半对数坐标图上则为直线，呈指数衰减，故一级动力学过程也称为线性动力学过程。药物在体内消除时血浆药物浓度衰减规律的方程式为：dC/dt = -KeC,二、零级消除动力学,dC/dt = -K0,Ct=-K0t+C0,零级消除动力学是药物在体内以恒定的速率消除，即不论血浆药物浓度高低，单位时间内消除的药物量不变。药-时曲线在半对数坐标图上为曲线，故也称为非线性动力学过程。药物在体内的消除能力达到饱和。,三、混合消除动力学 一些药物在体内可表现为混合消除动力学，即在低浓度或低剂量时，按一级动力学消除，达到
21、一定高浓度或高剂量时，按零级动力学消除。,第五节,Time course of drug concentration,体内药物的药量-时间关系,一、一次给药,Time(hour),Plasma concentration,二、多次给药(multiple-dose)（1）稳态血药浓度 (Steady-state concentration) 目的：多次给药使血药浓度达有效范围,时间（半衰期）,血药浓度,达到稳态的时间,稳态浓度的高低,时间 （半衰期）,累积量,消除量,血浆药物浓度（% 稳态）,87.5,94,97,药物代谢动力学重要参数,Important Parameters in Pharm
22、acokinetics,第六节,一、消除半衰期（Half-life, t1/2）,血浆药物浓度消除一半所需要的时间,1. 按一级动力学消除的药物的t1/2计算：,t1/2 = 0.693/Ke,t1/2与浓度无关，为恒定值,2. 按零级动力学消除的药物的t1/2计算：,t1/2 = 0.5 C0/Ke,药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学。因消除能力饱和，单位时间消除药量不变， t1/2与药物浓度初始浓度成正比，给药剂量越大， t1/2越长。,二、清除率 (Clearance，CL)是机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，也就是单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除。
23、单位： ml/min 或L/h CL=CL肾脏CL肝脏CL其它 计算公式： CL = A/AUC,（A为体内药物总量）,三、表观分布容积,Vd=AC,(Volume of distribution),当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需体液容积称表观分布容积（Vd）。,A:体内药物总量,C:血浆和组织内药物达到平衡时的血浆药物浓度,Vd非体内生理空间，可以推测药物在体内的分布情况。,例： 体重70Kg的男子，总体液量42L（占体重60%），给予0.5mg 地高辛（Digoxin），体内的血浆浓度是0.78 ng/ml。,Vd=A/C=0.5mg/(0.
24、7810-3)mg/L=641L,A=0.5mg,C= 0.78 ng/ml=0.7810-3mg/L,Vd远远大于体液总量，其原因在于它疏水性强，主要分布于肌肉和脂肪组织，血浆内仅有少量药物。,表观分布容积的主要意义：,根据药物的分布容积，可以计算产生期望浓度所需要给予的药物剂量；,根据分布容积的大小，可估算药物的分布范围。, 相对生物利用度：不同制剂AUC比较 F = (AUC受试制剂 AUC标准制剂) 100%,四、生物利用度(Bioavailability) 药物到达全身血循环内的相对量和速度,(2) 吸收速度： Tmax,(1) 吸收相对量, 绝对生物利用度：,F=,A/D 100%
25、,第七节,药物剂量的设计和优化,一、靶浓度（target concentration）,有效而不产生毒性反应的稳态血浆药物浓度（Css）根据靶浓度计算给药剂量，制定给药方案。给药后还应及时监测血药浓度，以进一步调整剂量，使药物浓度始终准确地维持在靶浓度水平。,二、维持量（maintenance dose）,临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，以使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围。因此，要计算药物维持剂量。如以靶浓度表示，则为:,给药速度：是给药量和给药间隔时间之比，即单位间隔时间的给药量。,因维持量给药通常需要4 5个t1/2才能达到稳态血药浓度，增加剂量或者缩短给药间隔时间均不能提前达
26、到稳态，只能提高药物浓度，如果急需达到稳态血药浓度，可用负荷量给药法。负荷量是首次剂量加大，然后再给予维持剂量，使稳态血药浓度（即事先为该病人设定的靶浓度）提前产生。,三、负荷量（loading dose）,血药浓度,时间,血药浓度,时间,时间,血药浓度,三种不同给药方案对稳态血药浓度的影响,A. 缩短给药时间,B. 增加给药剂量,C.负荷量给药,（MEC:最小有效浓度； MTC:最小中毒浓度）,四、个体化治疗,在制定一个药物的合理治疗方案时，必须知道所用药物的F、CL、Vss、t1/2，了解药物的吸收速度和分布特点，并且要根据可能引起这些参数改变的患者的情况对剂量进行调整。对于某些治疗范围很
27、窄的药物，应测出Css.max值，直接估算F、CL、Vss，使给药方案较为合理。,细胞膜两侧pH对药物跨膜转运的影响及其有关运算；掌握首过消除、生物利用度、表观分布容积的药理学意义和计算公式；掌握肝药酶的特性、肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂及其对药物作用的影响；掌握肾小管重吸收和肝肠循环的药理学意义及两者对药物作用的影响；掌握药物消除及消除速率的基本概念，熟悉典型的量效曲线、房室模型、多次定时定量重复给药的动力学及其计算；掌握药物的消除速率常数（K）、半衰期（t1/2）、消除率（Cl）、稳态血浓(Css)等的药理学意义及其表达公式。,一、掌握：,总结：,药物的吸收、分布的概念及其影响因素；熟悉一级
28、动力学消除及零级动力学消除和应用。,三、了解：药物跨膜转运的主要形式和特点；了解药物体内生物转化（代谢）的概念及主要方式；了解药物排泄的概念和排泄的主要途径。,二、熟悉：,(一) 重点药物的跨膜转运：被动转运和主动转运。吸收、分布、生物转化与排泄及其影响因素。基本参数及概念：生物利用度、血药峰值浓度、血浆半衰期、表观分布容积、清除率和房室概念。肝药酶诱导剂及抑制剂，首过消除等基本概念。药物消除动力学：零级动力学、一级动力学与药物半衰期(t1/2)的理论与实际意义。连续多次给药的血药浓度变化：经5个t1/2血药浓度达稳态坪值；首次负荷剂量。(二) 难点 药代动力学数据的意义和应用,四、重点和难点,THE END,
