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1、卒中后应激性溃疡的防治,卫红涛临床药学,脑血管病,缺血性脑血管病出血性脑血管病,应激性溃疡,应激性溃疡（stress ulcer）机体在各种严重创伤、危重疾病或严重心理疾病等应激状态下发生的急性胃肠道黏膜糜烂、溃疡等病变，严重者可并发消化道出血、甚至穿孔，可使原有疾病的程度加重及恶化，增加病死率。,诱发因素,胃黏膜的破坏与修复,防御,修复,上皮细胞紧密相连黏液、HCO-、糖蛋白保护层磷脂层,细胞分裂增殖黏膜内前列腺素PGs(维持血流保证防御因子作用),破坏,胃酸分泌增加（H+进入及处理）微循环障碍（收缩 瘀滞 血栓）保护性因子抑制胆汁反流入胃胃蛋白酶活化,非甾体抗炎药胃肠道损伤机制,局部刺激,
2、全身反应,花生四烯酸,COX-1,COX-2,TX2 PGI PGs PGE2,心、胃、肾,关节、肿瘤、损伤,吡罗昔康酮洛芬舒林酸萘普生吲哚美辛布洛芬双氯芬酸,剂量-选择性,Asp5-8d,预防指征,静止期与分泌期壁细胞的超微结构,(3),(2),(1),(1),(4),(5),(5),(6),静止期,分泌期,(1) 细胞内分泌小管；(2) 小管泡系统；(3) 高尔基复合体；(4) 粗面内质网；(5) 线粒体；(6) 微绒毛,胃酸的分泌,迷走神经背侧运动神经核下丘脑孤束核,下丘脑腹侧正中区,肠神经丛系统,G,ECL,D,壁细胞,M,M2.4,M1,M3,H2,胃泌素,生长抑素,H+-K+-AT
3、P,治疗目标方法及药物,目标方法,药物,积极处理基础疾病加强胃肠道监护（PH监测 粪便隐血）尽早肠内营养出血：PH6,抑酸药抗酸药血小板及凝血酶原复合物内镜下止血维持治疗4-6W,常用药物,PPI作用的靶位,器官水平：胃细胞水平：壁细胞亚细胞水平：分泌小管分子水平：质子泵 (H+K+-ATP酶）分子基团：半胱氨酸残基 (cys813,cys822),PPI的吸收,PPI的活化过程酸积聚和酸活化,5min,10 hr,壁细胞,PPI的活化-酸积聚,PPI的活化酸活化,PPI的作用模式图,PPI为何对胞浆内的静止泵无作用,PPI的活化,不同PPI间的pKa,不同PPI对质子泵作用位点的比较,与Cy
4、s 813，Cys822结合在时间上同抑制质子泵的效应相一致，但cys822 是抑制质子泵的不可逆位点,PPI作用消退的三种机制,机制1：胞浆内的静止泵补充进入分泌膜机制2：内源性还原物质(GSH)使PPI-酸泵解离机制3 ：重新合成新的质子泵,半寿期54h,Cys 822难以解离,3天达最大效应,质子泵的循环再生过程,肝,药效的产生药剂学过程(崩解/释放)药动学过程药效学过程(结合/抑酸)治疗学过程(修复/愈合),影响PPI作用的因素,药剂学过程(稳定性/崩解/释放),造成药物之间疗效差异的原因,药动学过程(ADME）,治疗学过程(修复/愈合),药效学过程(结合/抑酸),药剂学因素,口服制剂
5、的胃不溶性是关键,不同奥美拉唑制剂的累积溶出浓度-pH曲线,H值,(g.ml-1),奥美拉唑累积溶出浓度,中国药学杂志 2003；38：360-363.,H值,P0.01,losec,PPI-代谢,3A4,2C19,CYP2C19遗传多态性,OmpPanLanRabEso,Omp,5-羟,磺基,羟磺基,3-羟,5-o去甲,Pan,Rab,磺基,去甲,磺基,-硫醚,去甲,2C19,2C19,3A4,3A4,非酶,2C19,3A4,埃索美拉唑代谢的立体构象选择性 (Stereoselective),代谢物,砜,5- 羟基,5-氧-去甲基,27%,27%,2C19,3A4,46%,94%,4%,3A
6、4,2C19,R-OMP,2%,埃索美拉唑,细胞色素P450,细胞色素P450,bel, et al. 2000.,= 14.6,CL*int tot,= 42.5,CL*int tot,*(ml/min)/mg protein,PPI作用的优化,用药问题,PPI,吞咽困难者可否液饮服,Losec 和耐信 MUPS片剂与胶囊可以饮服而Pant和 Rab等单一肠溶制剂不可裂解用药,静脉制剂互换配伍,优化给药,早餐服药优于不进早餐服药,OMP 20mg qd 1wk或 LAN 30mg qd 1wk相差25%P=0.01,Hatlebak K, et al. Aliment Pharmacol T
7、her 2000;14:1267.,给药频度的影响,一定程度上增量的效果弱于增加给药频度20mg bid 40 mg qd静滴静推慢性疾病治疗中给药次数与病人依从性呈反比,药效学捕获,药动学过筛原理,0,1,2,3,10 5 2.5 1.25 0.625,4,5,6,20 10 5 2.5 1.25 0.625,10 mg,20 mg,决定因素抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度,优化途径延长单次给药的抑酸持续时间,各种PPI最大抑酸强度无差别抑酸维持时间有,PPI与H2RA的区别,PPI H2RA,不可逆性抑制PP与活性PP接触的机会一定浓度的持续时间,竞争性拮抗H2受体在受体处与His的浓度比浓
8、度,作用方式,决定因素,效应依赖于,AUC (Area Under Curve) = 浓度 时间与药物PP的接触机率呈正比,H2R浓度效应时间三维图,PPI浓度效应时间三维图,H2RA产生快速耐受性的机理,G细胞,胃泌素,ECL细胞,合成与释放组胺,壁细胞,H+,H2受体,迷走神经,Ach,质子泵,剂量越大耐受性产生越快,PPI用药无耐受现象,Merki HS et al. Gastroenterology 1994; 106:60-64.,Median Time (%)pH4,P0.001,治疗目的-pH值-维持时间,合并出血,粘膜保护剂,抗酸药,预防使用指征,药物的选用,首选药：PPI（静脉q12h）次选药：H2拮抗剂（静脉q12h）,PPI的选用,鼻饲药物选择,小结,应激性溃疡发病机制应激性溃疡高危因素药物的作用机制选择不同药物作用的强度,路漫漫其修远兮 吾将上下而求索,谢谢,
