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1、ARB/HCTZ作为一线联合用药的疗效，安全性及靶器官保护的探讨,固定复方制剂(FDC)作为降压一线用药,1,2,ARB/HCTZ是优化的联合治疗组合,3,内 容,ARB/HCTZ的降压疗效,ARB/HCTZ的安全性,ARB/HCTZ的靶器官保护作用,4,5,中国高血压的管理任重道远,中国高血压防治指南2010修订版,加拿大20年高血压控制率的变迁,CMAJ, 2011,183(9):1007-101,中国高血压患者的总体知晓率、治疗率、控制率分别低于50%、40%和10%,43.9%的患者仍然接受单药降压治疗,起始使用联合降压治疗或单片复方制剂的患者仅21%,China STATUS人群药物
2、治疗情况(66.1%为二级以上高血压患者）,胡大一 等 中华心血管病杂志2010.3;230-8,依从性差、单药疗效不佳、未及时联合治疗等是血压难以达标的重要原因,注：一项对17个国家的1259位全科医生进行的全球性调查研究,医生比例 %,24,26,34,41,72,0,20,40,60,80,依从性差,未及时联合治疗,单药疗效不佳,无法耐受加量副作用,剂量 调整繁琐,血压不达标原因调查,Peter Bramlage, et al. Current Medical Research and Opinion. 2007;23(4):783-91.,序贯治疗指采用不同机理药物轮换治疗，依据升压机
3、理寻找对具体患者进行针对性治疗的一种药物存在问题费时长疗效低理论缺陷治疗依从性差,阶梯治疗采用固定模式从单一药物开始，逐步增量或/和联合另一药物进行治疗。较序贯疗法加快了达标速度存在问题个体化差单纯模式（理论缺陷）治疗依从性差,不合时宜的序贯治疗和阶梯治疗,各国高血压指南推荐固定剂量复方制剂(FDC)作为降压一线用药,F C+A A+D C+B C+D,C+D+A C+A+B C+A+,C+D+A C+A+B D+A+,C A D B,2级以上高血压患者或血压超过目标值20/10mmHg推荐FDC制剂作为一线用药,确诊高血压,血压160/100mmHg 低危患者,血压 160/100mmHg
4、； 或高于目标血压20/20mmHg的高危患者,对象：,第一步,第二步,加其它降压药，如可乐定等,第三步,联合治疗,单药治疗,2010版中国高血压防治指南,C+A A+D C+D C+B F,中国高血压防治指南修订委员会. 中华高血压杂志. 2011;39(7):579-616,荟萃分析显示FDC显著提高患者依从性,Gupta et al. Hypertension 2010;55:399-407,与相同的药物单独给药相比,支持自由联合,支持FDC,30,40,50,60,70,80,达标患者比例 (%),49,63.4,固定复方制剂起始治疗,单药加量或自由联合,P0.05,Dickson 8
5、:4550,比较单药加量或自由联合FDC起始治疗显著改善依从性,29%,Chang J, et al. Curr Med Res Opin. 2010;26(9):2203-2210.,FDC依从性优势转化为达标率优势,Gupta et al. Hypertension 2010;55:399-407,荟萃分析显示FDC降压效果更好,与相同的药物单独给药相比,相比序贯治疗和阶梯治疗FDC起始治疗显著提高达标率,Mourad JJ, et al. J Hypertens. 2004;22(12):2379-86,治疗9个月的血压达标率,一项为期9个月的随机双盲研究，入组533例单纯原发性高血压患
6、者,70,60,50,40,30,20,10,0,血压达标率（）,单片复方制剂(n=180),阶梯治疗(n=177),单药序贯治疗(n=176),62%,49%,47%,P=0.01,P=0.005,比较单药加量或自由联合FDC起始治疗显著提高达标率,30,40,50,60,70,80,达标患者比例 (%),52.7,64.7,固定复方制剂起始治疗,单药加量或自由联合,P=0.026,Feldman RD. et al. Hypertension 2009;53:646-53,血压达标：糖尿病或肾病患者血压130/80mmHg，其他患者140/90mmHg,21%,药物经济学研究显示 小剂量联
7、合用药具有良好的成本/效果比值,高血压治疗中的直接成本,Degli EE, et al. J Hum Hypertents 2001;15:329-334.,FDC可全面降低患者的医疗费用,0,1000,2000,3000,4000,5000,医疗费用 (US$),3179,总计,P0.0001,Dickson 8:4550,6000,5236,1120,1646,门诊,1322,药物,1952,P0.0001,P0.0001,402,其他,1229,P0.0001,334,住院,410,NS,固定复方制剂(FDC)作为降压一线用药,1,2,ARB/HCTZ是优化的联合治疗组合,3,内 容,A
8、RB/HCTZ的降压疗效,ARB/HCTZ的安全性,ARB/HCTZ的靶器官保护作用,4,5,2010中国高血压指南关于联合治疗的建议,优先推荐 一般推荐 不常规推荐,D-CCB + ARBD-CCB + ACEIARB + 噻嗪类利尿剂ACEI + 噻嗪类利尿剂D-CCB + 噻嗪类利尿剂D-CCB + -阻滞剂,利尿剂 +-阻滞剂-阻滞剂 +-阻滞剂D-CCB + 保钾利尿剂噻嗪类利尿剂 + 保钾利尿剂,ACEI + -阻滞剂ARB +-阻滞剂ACEI + ARB中枢作用药 + -阻滞剂,降压药物联合治疗方案推荐,中国高血压防治指南修订委员会. 中华高血压杂志. 2011;39(7):57
9、9-616,ARB/HCTZ是众多指南推荐的优化组合,Giuseppe Mancia, et al. Journal of Hypertension 2009;27:2121-58.,Gradman AH, et al. Combination therapy in hypertension. J Am Soc Hypertens, 2010;4(1):42-50.,Ogihara T, et al. Hypertens Res 2009; 32(1): 3-107.,中国高血压防治指南修订委员会. 中华高血压杂志. 2011;39(7):579-616,2010ASH联合治疗专家共识,ACE
10、I+利尿剂ARB+利尿剂ACEI+CCBARB+CCB,+,+,+,+,ACEI,利尿剂,ARB,CCB,ACEI,CCB,2009日本高血压学会指南ARB+利尿剂是首选的联合降压方案之一,2010年中国高血压防治指南,我国临床主要推荐应用的的联合治疗方案包括ACEI或ARB加噻嗪类利尿剂,2009ESH高血压指南再评价： 有直接循证证据的组合,Preferred combination,ARB与利尿剂联合的协同机制,+,ARB,利尿剂,减少血管内液和Na+,反射性激活 RAAS,阻止RAAS激活,Stanton T, et al. J Hum Hypertens. 2002; Jamerso
11、n K, et al. Am J Hypertens. 2004,RASI可抑制噻嗪类利尿剂所致的RAS激活和低血钾等不良反应当血压降低时，由于存在肾脏压力利钠机制，可出现液体潴留，从而导致单药降压治疗的疗效受限噻嗪类利尿剂降低血管平滑肌对缩血管物质的反应，可增强RASI的扩血管作用,ARB与利尿剂联合的协同机制,固定复方制剂(FDC)作为降压一线用药,1,2,ARB/HCTZ是优化的联合治疗组合,3,内 容,ARB/HCTZ的降压疗效,ARB/HCTZ的安全性,ARB/HCTZ的靶器官保护作用,4,5,ARB/HCTZ 降压疗效荟萃分析43项研究，11281例,DBP(mmHg) 降压有效率
12、(%),单药低剂量 8.2-8.9 50,单药高剂量 9.5-10.455,低剂量+HCTZ 9.9-13.6 70,Conlin PR, et al. Am J Hypertens. 2000;13:418,53个临床研究，超过170,000患者的荟萃分析结果显示ARB/HCTZ达标率优于其它联合治疗,Petrella RJ, et al. Lawson Health Research Institute, Canada. To be published.,氯沙坦/氢氯噻嗪治疗第一周即可降低SBP16mmHg,Adapted from Julian Critchley A.J.H. et a
13、l., Current Therapeutic Research 57:392-407, 1996,-25,-20,-15,-10,-5,0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,周,舒张压,收缩压,血压下降(mmHg),氯沙坦 + HCTZ (N=426),氨氯地平 + HCTZ (N=419),*,*,*,*,*,*,基线,治疗周,Volpe et al Vol. 25, No. 5, 2003, Page(s) 1469-1489,*P0.001 vs. 基线,坐位收缩压 (mmHg),海捷亚与两片氨氯地平降低收缩压相似,收缩压自基线的变化 (mmHg),海捷亚与两片
14、硝苯地平控释片降低收缩压相似,Matthew MR, et al. Clin Ther 1996; 18(3) : 411-428,收缩压血压达标率（%）,Shimosawa T, et al. Hypertens Res 2007; 30 (9): 831837,20,30,40,50,60,70,80,10,40%,38%,33%,63%,0,氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg,坎地沙坦8mg/氨氯地平5mg,65岁以上,整体,氯沙坦/氢氯噻嗪 vs.ARB+CCB血压达标率更高,122,140,138,169,坎地沙坦/HCTZ,氯沙坦/HCTZ,缬沙坦/HCTZ,不同ARB/HCTZ
15、的降压疗效比较,100,120,140,160,180,174,氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg,SBP降幅增加,Saruta T et al. Hypertens Res 2007 ; 30（8）: 729-739,100%=标准剂量ARB的SBP降幅,Modified from Japanese package insert,Modified from Japanese package insert,患者： 原发性高血压(n=311)方案： 8周双盲研究氯沙坦50mg（n=157）氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg（n=154 ）,患者： 原发性高血压(n=442)方案： 8周双盲研
16、究坎地沙坦 8mg（n=148)坎地沙坦 4mg/HCTZ6.25mg（n=146)坎地沙坦 8mg/6.25mg（n=148）,患者： 原发性高血压(n=198)方案： 8周双盲研究缬沙坦80mg（n=68）缬沙坦80mg/6.25mg（n=64缬沙坦80mg/12.5mg（n=66）,100,120,140,160,180,100,120,140,160,180,坎地沙坦4mg/HCTZ6.25mg,缬沙坦80mg/HCTZ6.25mg,坎地沙坦8mg/HCTZ6.25mg,缬沙坦80mg/HCTZ12.5mg,（）,（）,（）,奥美沙坦20mg 换药至氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg
17、,MeanS.D.Paired-t test,0,60,80,100,120,140,160,奥美沙坦20mg,氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg,（mmHg）,p0.01,p0.01,143.8,83.2,136.6,77.2,血压,Nakano, H et al. Prog Med 2007; 27: 363-368.,患者: 原发性高血压(n=10)方法: 奥美沙坦治疗(20mg/日超过12周) 无应答者 (诊室BP140/90) 转换至氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg并随访12周,a分级定义为基线ISH的严重程度； ISH 定义为平均收缩压140 到 200 mmHg 而舒张压为
18、 70到 89 mmHg.B按需要50 mg氯沙坦 增至 50 mg氯沙坦 /氢氯噻嗪12.5 mg 或到氯沙坦 /氢氯噻嗪100/25 mg.,一级(140159 mmHg)a,12周后收缩压自基线改变(mmHg),氯沙坦/氢氯噻嗪b安慰剂,n=32P=NS,n=31,n=98与安慰剂相比，P0.001,n=95,n=27与安慰剂相比，P0.001,n=25,二级(160179 mmHg)a,三级(180200 mmHg)a,35,30,25,20,15,10,5,0,10.6,4.6,8.3,19.2,8.2,28.4,Cushman WC, et al. J Clin Hypertens
19、 (Greenwich). 2002;4(2):101107.,氯沙坦/氢氯噻嗪使中至重度ISH患者血压显著下降,收缩压,舒张压,P0.001,P0.001,P=0.002,P0.001,第12周,第16周,患者达标率(%),第12周,第16周,患者(%),0,20,40,60,100,80,0,20,40,60,100,80,65.4,75,43.6,38.5,67,76.4,49.5,38.1,(n=107),(n=110),(n=104),(n=104),(n=109),(n=106),(n=111),(n=105),氯沙坦/氢氯噻嗪100/12.5 mg,安慰剂,氯沙坦/氢氯噻嗪100
20、/25 mg,安慰剂,氯沙坦/氢氯噻嗪100/12.5 mg,安慰剂,氯沙坦/氢氯噻嗪100/25 mg,安慰剂,氯沙坦起始剂量为50 mg每天一次，逐步增加至100 mg每天一次，氯沙坦/氢氯噻嗪100/12.5 mg及氯沙坦/氢氯噻嗪100/25 mg。请参阅推荐增加剂量的完整信息,氯沙坦/氢氯噻嗪使更多肥胖患者血压达标,高盐摄入与收缩压明显正相关,INTERSALT研究显示收缩压随24小时钠盐排泄量的增加而升高,校正体重指数和饮酒,BMJ 1988; 297(6644):319-28.,血压降幅,ARB,ARB/CCB,ARB/HCTZ对盐敏感的高血压患者的降压作用,ARB/利尿剂,增强
21、,氯沙坦/HCTZ与ARB/CCB在盐敏感高血压患者中的疗效比较,Shimosawa, T et al. Hypertens Res 2007; 30（9）: 831-837.,-20,-15,-10,-5,0,-25,氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg,坎地沙坦8mg/氨氯地平5mg,SBP降(mmHg),氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg,坎地沙坦8mg/氨氯地平5mg,老年患者(65),全体,患者：坎地沙坦无应答(65岁以下患者BP130/85 ，65岁以上BP140/90) .n=31. 方案：坎地沙坦8mg转换至氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg(n=16) 或坎地沙坦8mg/
22、氨氯地平5mg(n=15) 治疗16周,血压达标率(%),固定复方制剂(FDC)作为降压一线用药,1,2,ARB/HCTZ是优化的联合治疗组合,3,内 容,ARB/HCTZ的降压疗效,ARB/HCTZ的安全性,ARB/HCTZ的靶器官保护作用,4,5,ARB + HCTZ,增强降压疗效,靶器官保护作用,抵消或减少不良作用,氢氯噻嗪低血钾的不良反应具有剂量依赖性,Franse LV, Pahor M, Di Bari M, et al. J Hypertens, 2000,18:1149-1154.,利尿剂相关糖代谢异常与利尿剂应用后导致的低血钾有关,ZIHkb, A J, et al. Hyp
23、ertension 2006;40:219-224,r = -0.54 (95%CI -0.67 to -0.36 ) P0.01,ARB降低利尿剂引起的低血钾,血容量,心输出量,肾血流量,RAS ,体位性低血压,GFR ,肾前性氮质血症,肾小管尿酸和钙的重吸收,醛固酮,低血钾,糖耐量,LDL-C ,血尿酸,血钙,ARB/ACEI,LIFE研究糖尿病亚组显示氯沙坦/氢氯噻嗪不影响血清葡萄糖水平,Lindholm LH et al. Lancet 2002; 359: 1004-1010.,美国糖尿病学会(ADA 2010)指南推荐使用ARB+利尿剂联合治疗,糖尿病合并高血压患者的药物治疗方案首
24、选血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）。若其中的一种不能耐受，可以另一种替代。为更好的控制血压，当患者肾小球滤过率（GFR）30mlmin/1.73 m2，可加用噻嗪类利尿剂；当患者GFR30 mlmin/1.73 m2，可加用髓袢类利尿剂。,American Diabetes Association. Diabetes Care 2010; 33(Sup 1): S11-61.,氯沙坦/氢氯噻嗪不影响血钾水平,与基线相比，血钾水平无显著性差异,Saruta T, et al. Hypertens Res 2007;30:729-39.,海捷亚改善HCTZ单药治疗
25、对血钾和尿酸的不良影响,Saruta T, et al. Hypertens Res 2007; 30 (8): 729739,Hamada et al., Arzneimittelfarechung 60:71-75, 2010,与其他ARB /氢氯噻嗪相比氯沙坦/氢氯噻嗪不影响尿酸水平,Hamada T et al. Prog Med 2007;27 (2) :353-357.,*：p0.05、*：p0.01 vs. baseline,7,6,5,0,8,5.7,5.7,*,6.3,5.3,基线,治疗后,基线,治疗后,替米沙坦40mg/HCTZ12.5mg,氯沙坦50mg/HCTZ12.5
26、mg,缬沙坦80mg/HCTZ12.5mg,基线,治疗后,氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg,基线,治疗后,患者：缬沙坦80mg/日治疗4周以上未达标的高血压患者 (n=25)方案：缬沙坦80mg随机转换成氯沙坦 50mg/ HCTZ12.5mg (n=11) 或缬沙坦80mg/HCTZ12.5mg (n=14) 并且观察12周,*：p0.05、*：p0.01 vs. baseline,患者：血清尿酸正常的原发性高血压患者 (n=24)方案：氯沙坦50mgHCTZ12.5mg(n=12） 或替米沙坦40mg/HCTZ12.5mg(n=12）治疗4-8周,Komatsu O. Ther Res
27、 2010; 31(3) : 375-379.,与其他ARB /氢氯噻嗪相比氯沙坦/氢氯噻嗪不影响尿酸水平,氯沙坦通过阻断URAT抑制尿酸吸收,URAT1 阻断阻断尿酸重吸收,尿酸重吸收,URAT1,尿酸排出,尿酸,尿細管細胞,肾小管,氯沙坦,尿酸重吸收,肾小管上皮细胞,Enomoto S et al.Nature2002;417(6887):447-52.,海捷亚初始治疗中度高血压耐受性良好,Li Y, et al. IJCP. 2003; 57(8): 673-7.,氯沙坦/HCTZ与氯沙坦单药治疗的不良反应相似，患者均能良好耐受，无患者因临床不良事件退出治疗，也未发生严重不良事件,临床不
28、良事件,氯沙坦/HCTZ,(n=89),氯沙坦,(n=90),患者，n(%),一次或更多不良事件,药物相关不良事件,严重不良事件,由于不良事件停药,实验室不良事件,氯沙坦/HCTZ,(n=86),氯沙坦,(n=87),患者，n(%),一次或更多不良事件,药物相关不良事件,严重不良事件,由于不良事件停药,33(37.1),7(7.9),0,0,28(31.1),3(3.3),1(1.1),2(2.2),12(14.0),8(9.3),0,1(1.2),17(19.5),7(8.0),0,0,海捷亚初始治疗重度高血压安全性与单药治疗相似,Salerno CM, et al. J Clin Hype
29、rtens. 2004;6:614620.,氯沙坦/HCTZ的临床不良事件、严重不良事件、肾不良事件(血肌酐升高)(0.5% vs 1.1%)发生率低于氯沙坦单药治疗,氯沙坦/HCTZ,(n=393),氯沙坦,(n=192),患者数量,一次或更多不良事件,药物相关不良事件,严重不良事件,由于不良事件停药,(43.3),n,(%),n,(%),由于药物相关不良事件停药,首次给药后总临床不良事件,170,(6.6),26,(15.8),62,(1.0),4,(1.8),7,(0.8),3,(52.6),101,(8.9),17,(16.7),32,(3.6),7,(3.6),7,(1.6),3,-
30、9.35(-17.79 to-0.74),估计差异(95%CI),-2.24(-7.52 to 2.12),-0.89(-7.65 to 5.17),-2.63(-6.37 to -0.19),-1.86(-5.66 to 0.76),-0.80(-3.77 to 0.98),ARB/HCTZ降压疗效以及对代谢的影响总结,監修：鳥取大学大学院医学系研究科再生医療学部門教授 久留一郎,ARB/HCTZ12.5mg,其他ARB/HCTZ,ARB/HCTZ6.25mg,氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg,固定复方制剂(FDC)作为降压一线用药,1,2,ARB/HCTZ是优化的联合治疗组合,3,内
31、容,ARB/HCTZ的降压疗效,ARB/HCTZ的安全性,ARB/HCTZ的靶器官保护作用,4,5,23%,9%,18%,50%,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,LIFE研究中多数使用氯沙坦+HCTZ,氯沙坦 50 mg或阿替洛尔 50 mg治疗2个月后，血压未达标（140/90 mmHg）的患者加用HCTZ 12.5 mg如果4个月时，血压仍未充分控制，双盲治疗的氯沙坦剂量100 mg 或100 mg 阿替洛尔12.5 mg HCTZ,其他开放药物,LIFE研究中氯沙坦组68%的患者使用氯沙坦/HCTZ,氯沙坦/HCTZ逆转左室肥厚,-18,-
32、16,-14,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,Cornell Product,Sokolow-Lyon,相对基线改变值 (%),氯沙坦,阿替洛尔,P0.0001,P0.0001,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,氯沙坦/HCTZ逆转左室肥厚优于氨氯地平,相对基线改变值,左心室重量(g),左心室重量指数(g/m2),相对基线改变值,P=0.003,P=0.01,NS,NS,氯沙坦/HCTZ(50/12.5mg),氨氯地平(10mg),B. Martina et al Cardiology 1999;92:110114,J Am Coll
33、Cardiol 2005;45:712-9,氯沙坦/HCTZ减少新发房颤,氯沙坦/HCTZ(50/12.5mg)+氯沙坦(50mg),氯沙坦(100mg),Masanori Abe et al. Pharmacotherapy 2009;29(9):10611072),-10,高血压伴CKD患者尿蛋白肌酐比相对基线改变 (%),-20,-30,-40,0,P0.05,4周,12周,24周,P0.01,P0.01,氯沙坦/HCTZ显著减少蛋白尿,氯沙坦/HCTZ(50/12.5mg),氨氯地平(10mg),Motoki Fukutomi et al. J Am Soc Hypertens 201
34、2;6(1):7382.,-20,-40,-60,0,P0.001,氯沙坦/HCTZ较氨氯地平显著改善高血压患者的肾脏功能,20,-2,-6,-10,P0.01,2,-47.6,2.4,-4.1,2.2,尿蛋白肌酐比相对基线改变 (%)值,eGFR相对基线改变 (%)值,氯沙坦/氢氯噻嗪减少主要复合终点事件,校正后危险性下降 13.0%, p=0.021未校正危险性下降 14.6%, p=0.009,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,危险病人数,13 %P = 0.021,阿替洛尔,氯沙坦,危险降低 = 40%P = 0.020,SE Kjelds
35、en et al data on file.,致死和非致死性脑卒中,危险降低 40% (P=0.020),氯沙坦/氢氯噻嗪减少ISH患者脑卒中,18%,0%,6%,主要复合终点,12%,无HCTZ,HCTZ,5年事件绝对发生率降低4.5%,12,24,36,48,60,危险比,0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,HCTZ (n),94,5929,5959,5736,5535,2400,无HCTZ (n),8970,2923,2620,2567,2479,955,月,治疗校正,多变量,复合终点,P0.001,P0.001,0.58,0.70,95%CI:0.51-0.65,95%CI:0.62-0.80,LIFE研究再分析氢氯噻嗪增加氯沙坦的获益,主要终点：包括心血管死亡、脑卒中和心肌梗死,联用与不用氢氯噻嗪的比较,感谢您的关注！,
