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1、,急性呼吸窘迫综合征和炎症,定义,急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS）在多种原发疾病发展过程中继发的，以呼吸窘迫、顽固性低氧血症和非心源性肺水肿为特征的一种急性进行性呼吸困难，采用常规的吸氧治疗难以纠正其低氧血症，是临床常见的危重症之一，具有很高的死亡率。,我国对ALI/ARDS的定义,1999年中华医学会呼吸病学会昆明全国呼吸衰竭大会制定ALI/ARDS是由心源性以外的各种肺内外致病因素导致的急性、进行性呼吸衰竭。ALI和ARDS具有性质相同但程度不同的病理生理改变，严重的ALI或ALI的最终严重阶段被定义为ARDS。,AL
2、I/ARDS的主要病理特征,为肺微血管通透性增高而导致的肺泡渗出液中富含蛋白质的肺水肿以及透明膜形成，并伴有肺间质纤维化。由中性粒细胞为主介导的肺脏局部炎症反应是形成肺毛细血管通透性增高性肺水肿的病理基础。,发病率与死亡率,发病率: 美国NIH (1972年) 75/10万 英国 5/10万死亡率: 至今仍高达5060 死亡原因主要为多系统脏器功能衰竭,ALI/ARDS发病危险因素,全身炎性反应综合征(SIRS)和代偿性抗炎反应综合征 (CARS) 二者失衡。 1. 局部炎症反应阶段： 2. 有限全身炎症反应阶段：介质入血 3. SIRS/CARS失衡阶段： 瀑布样释放、炎症扩散，失控； 细胞
3、因子，保护自身破坏。,ARDS发病的三个阶段,ALI/ARDS是全身性炎症反应所致的多器官功能障碍综合征在肺部的表现。 直接因素: 直接通过物理化学作用损伤肺上皮细胞和 内皮细胞，引起肺毛细血管通透性增加； 间接因素: 通过一系列环节（SIRS、CARS 、 MODS、 MOF）活化炎症效应细胞释放过量细胞因 子和炎症介质，作用于肺泡毛细血管膜的 特定靶位，从而导致通透性增高。,发病机制,发病机制,The Normal Alveolus and the Injured Alveolus in the Acute Phase of ALI and ARDS. (1)In the acute ph
4、ase, sloughing of both the bronchial and alveolar epithelial cells, the formation of protein-rich hyaline membranes on the denuded basement membrane.(2)Neutrophils adhering to the injured capillary endothelium and marginating through the interstitium into the air space.(3)In the air space, an alvelo
5、ar macrophage is secreting cytokines, IL-1, 6, 8, 10 and TNF-a, which act locally to stimulate chemotaxis and activate neutrophils. Macrophages also secrete other cytokines, including IL-1, 6, 10. IL-1 can also stimulate the production of extracellular matrix by fibroblasts. (4)Neutrophils can relea
6、se oxidants, proteases, LTs, and other proinflammatory molecules, such as PAF. A number of antiinflammatory mediators are also present in the alveolar milieu, including IL-1receptor antagonist, soluble TNF receptor, autoantibodies against IL-8, and cytokines such as IL-10 and 11 (not shown). (5)The
7、influx of protein-rich edema fluid into the alveolus has led to the inactivation of surfactant. MIF denotes macrophage inhibitory factor.,发病机制,Mechanisms in the Resolution of ALI and ARDS. (1)On the left side of the alveolus, the alveolar epithelium is being repopulated by the proliferation and diff
8、erentiation of alveolar type II cells. (2)Resorption of alveolar edema fluid is shown at the base of the alveolus, with sodium and chloride being transported through the apical membrane of type II cells. Sodium is taken up by the epithelial sodium channel (ENaC) and through the basolateral membrane
9、of type II cells by the sodium pump (Na+/K+ATPase). The relevant pathways for chloride transport are unclear. (3)Water is shown moving through water channels, the aquaporins, located primarily on type I cells. Some water may also cross by a paracellular route. (4) Soluble protein is probably cleared
10、 primarily by paracellular diffusion and secondarily by endocytosis by alveolar epithelial cells. (5) Macrophages remove insoluble protein and apoptotic neutrophils by phagocytosis. (6) On the right side of the alveolus, the gradual remodeling and resolution of intraalveolar and interstitial granula
11、tion tissue and fibrosis are shown.,发病机制,1、内皮和上皮损伤: 现已充分认识到ALI和ARDS急性期的特征是由肺泡毛细血管屏障通透性增加后使富含蛋白的水肿液流入肺泡，也发现上皮损伤对预后的影响及其与修复的重要意义。,1、内皮和上皮损伤,上皮完整性破坏的后果: 上皮完整性丢失和II型细胞损害会破坏正常的肺泡上皮液体 转运功能，影响水肿液体从肺泡腔内清除； II型细胞损伤后也会减少表面活性物质产生，加重特征性表 明活性物质异常； 上皮屏障的丢失也能导致细菌性肺炎，诱发脓毒血症休克； 如肺泡上皮损伤相当严重，会出现无组织的或不充分的上皮 修复，导致纤维化。,2
12、、中性粒细胞依赖性肺损伤,实验和临床研究均为ALI和ARDS时发生的中性粒细胞 介导提供了充分证据。 对受累患者肺水肿液体或BALF分析也发现中性粒细胞占优势。 很多ALI动物模型也是中性粒细胞依赖。 但中性粒细胞性炎症并不一定是肺损伤的唯一原因。 ALI和ARDS也可发生在重度粒细胞减少患者。某些急性肺损伤 动物模型也并非中性粒细胞依赖。给重度肺炎患者应用粒细胞集 落刺激因子以增加循环中性粒细胞数量并没有增加肺损伤发病率。,中性粒细胞凋亡在ARDS中的调控作用,ARDS病人支气管肺泡灌注液中PMN凋亡延迟 GM-CSF, G-CSF, TNF-a, IL-1, IL-6抑制PMN凋亡: 延长
13、PMN生命周期 维持了PMN多种功能,中性粒细胞凋亡在ARDS中的调控作用,中性粒细胞(PMN)对于机体抵御早期感染或损伤 具有重要作用; PMN(生活周期8小时) 凋亡是炎症过程中调节其 数目和反应性的有效措施; 凋亡延迟或抑制可使PMN存活时间延长，毒性产 物和氧自由基产生增多， 引起炎症部位损伤加重。,中性粒细胞流变学特性改变在ARDS中的作用,PMN在炎性介质作用下，流变学特性发生改变: 变形性降低（硬化） 体积增加 肺循环低灌注压、大流量、分 枝减少: 中性粒细胞在肺内大量聚集 导致组织损伤,3、其它的前炎症机制,(1) 细胞因子：巨噬细胞抑制因子(MIF), IL-8, TNF-
14、a; IL-1受体拮抗剂、可溶性TNF-a 受体, 抗IL-8的自身抗体和抗炎症细胞因子， 如IL-10和IL-11 (2) 炎症介质: PAF、氧自由基、补体、粘附分子、 花生四烯酸代谢产物,数目众多，且错综存在，相互调节和作用。TNF-: ARDS炎症反应中最早释放的重要细胞因子之一，适量的TNF- 可以提高巨噬细胞、PMNs吞噬清除能力，有助于病原体清除和 组织修复；过量的TNF-对机体有强烈毒性。TNF-可通过刺 激其他炎性介质释放参与炎性过程，是导致肺顺应性降低的重要 介质，是ARDS的启动因子之一。IL-1、IL-8: 主要由巨噬细胞释放，具有强烈的趋化活性，是炎症反应启动 和放大
15、的重要组成部分。PAF: 引起肺泡-毛细血管膜通透性增加，并激活PMNs释放氧自由基等氧自由基: 直接损伤血管内皮，使血管通透性增加，还参与对膜脂质的氧化、 蛋白质和核酸的破坏等，对机体有极大的危害。,参与ARDS的重要细胞因子和炎性介质,3、其它的前炎症机制,(3) 呼吸机诱导肺损伤: 高容量和高压力机械通气可损伤肺。 最初解释: 肺泡过度膨胀导致毛细血管应激衰竭。,呼吸机诱导肺损伤,Lung lavage cytokines after 2 h of mechanical ventilation in an ex vivo, nonperfused rat lung model. Each
16、 panel represents the results for a different cytokine. The X-axis in each panel represents the ventilatory strategy used (C = control: VT = 7 mL/kg; PEEP = 3 cm H2O; MVHP = medium volume, high PEEP: VT = 15 mL/kg, PEEP = 10 cm H2O; MVZP = medium volume, zero PEEP: VT = 15 mL/kg, PEEP = 0; HVZP = hi
17、gh volume, zero PEEP: VT = 40 mL/kg, PEEP = 0).,呼吸机诱导肺损伤,机械通气时周期性开放和关闭不张 的肺泡也可独立引起肺泡过度膨胀 和ALI。 重复性肺泡过度膨胀和陷闭与重新 开放，均能始动前炎症细胞因子瀑 布，即所谓的“生物伤”。 在ALI和ARDS患者机械通气时，传统 潮气量（1015ml/kg）可过度膨胀 未损伤的肺泡，可能诱发进一步的 ALI，影响其病变的消散并促进多脏 器功能衰竭。,(4)纤维化肺泡炎：,部分患者患者可呈现进行性纤维化性肺损伤(发病后57天)。 发现纤维性肺泡炎与增加的死亡风险相关。 纤维化性肺泡炎过程在疾患早期即出现，且
18、可被早期炎症介质 （如IL-1）促进。胶原合成的前体前胶原III肽水平在很早阶段 甚至在插管和开始机械通气时即已升高，并与高死亡率相关。,ARDS早期预测,1.血清表面活性蛋白-A: ARDS病人BALF中SP-A水平降低，而血清水平明显增高,血清SP-A可作为预测ARDS发生的高危因素。2.抗IL-8/IL-8复合物: 具ARDS高危因素病人,BALF抗IL-8/IL-8复合物含量越高，发生ARDS几率越大，死亡率越高。与肺泡中PMN浓度正相关。3.I型肺泡上皮细胞膜蛋白成分 - HT156: ALI病人肺水肿液及血浆中含量数倍于正常人，HT156可以作为肺泡上皮损伤标记物，用于预测ALI发
19、生。,基于对发病机制的了解，目前治疗包括两个方面： 1. 急性呼吸衰竭的处理： 目标 - 重建完整的呼吸屏障； 2. 全身炎性反应综合征的处理： 目标-为纠正原发病，减少继发性全身损害。,ARDS的治疗,小潮气量: 小潮气量（58ml/kg） 平台压35 cmH2O 加用适当的PEEP以保持肺泡开放，让萎陷的肺泡复张。,肺保护性通气策略,1. 抗内毒素抗体: 单克隆抗体 IgM 2. 细胞因子抗体及拮抗剂: TNF-、IL-1 、IL-6、IL-8 3. 效应细胞抑制剂: 白细胞粘附抗体 CD11/CD18单克隆抗体,ARDS的免疫疗法,(1) 糖皮质激素不能改善ARDS预后, 反增加感染, ARDS应用激素仍无一致意见; (2) 脂肪栓塞或重症胰腺炎致ARDS，可早期、 大剂量和短疗程使用，如氢考300400mg/d， 或地米2040mg/d，用23天; (3) 对脓毒血症或严重感染所致ARDS应忌用或慎用。 (4) ARDS晚期出现肺组织增生，机化和纤维化, 使用激素 有助于减轻肺纤维化，但仍待进一步证实。,糖皮质激素和其他抗炎药物,其他药物,结论,自Ashbaugh报道ARDS近30年中，尽管对发病机理进行了广泛研究，治疗仍未能取得突破 ; 对ARDS发病机制、早期诊断和治疗研究依然是重 症医学的主攻方向。,
