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1、神经系统病毒感染性疾病,济南市第三人民医院神经内科李超,神经系统感染性疾病分类,感染部位分类:软脑膜炎（脑膜炎）：感染或炎症性反应仅累及软脑膜；脑炎：病原体侵犯脑实质，引起炎症性反应；颅内脓肿：病原体侵入颅内，引起局限性炎症，继而形成脓腔。脑膜脑炎：不论是脑炎或是脑膜炎，在疾病的过程中，脑膜及 脑实质往往均有不同程度的受累，称之为脑膜脑炎。,虫媒病毒：乙脑病毒 肠道病毒：脊灰病毒，Echo病毒，Coxsache 病毒 疱疹病毒：单纯疱疹病毒，水痘一带疱病毒 流腮病毒：流行性腮腺炎流感病毒：流行性 感冒病毒 狂犬病毒：狂犬病 逆转录病毒：HIV 慢病毒：麻疹病毒，风疹病毒，人类乳多空 病毒,病毒
2、感染,病程分类：爆发型、急性、亚急 性、慢性。 病理分类：包涵体性、出血性、坏 死性、脱髓鞘性等。流行情况分类：乙脑、流脑、散脑 等。,神经系统病毒感染,定义： 病毒进入神经系统及其相关组织而引起的炎性病变。 严重的感染可导致死亡，或留有严重的后遗症；但有部分病人早期积极治疗可治愈，或呈自限性。,在脑炎和脑膜炎中绝大多数的病因是病毒，而引起急性病毒性脑炎或脑膜炎的病原体主要是虫媒病毒，疱疹病毒和肠道病毒，原发性人类免疫缺陷病毒（HIV）感染所表现为亚急性脑炎，偶有呈急性过程。,临床共同特点： 发热、头痛、神经受损征和脑膜刺激征，颅内压轻度增高或正常。脑脊液白细胞和蛋白轻至中度升高，糖和氯化物正
3、常，部分脑脊液中某种病毒抗体阳性，影像学检查正常或发现坏死灶。,病理变化 炎性细胞侵润：以淋巴细胞、巨噬细胞、浆细胞 为主，常环绕小血管呈套状。 胶质结节形成：是中枢神经系统病毒感染的特征性改变之一，由小胶质细胞和星形胶质细胞增生所至。 包涵体形成：多位于神经细胞核中，只提示病毒感染，无特异性；但狂犬病的Negri小体具有特殊的诊断价值。,病理变化,病变部位的特殊性：某种病毒对特殊的神经细胞有一定的亲和性，是一种较为突出的现象。 病变呈局灶性炎性坏死或多发性小灶性炎性坏死,新的病毒分类：,寻常病毒所致的急性神经系统疾病；具有典型病毒特性的病毒，分为急性感染（如脑炎、脑膜炎等），寻常病毒所致的慢
4、病毒病；慢病毒感染（缺损型麻疹病毒急性硬化性全脑炎，人类乳多空病毒进行性多灶性白质脑病等）。非寻常致病因子所致的慢病毒病。见于CJD海棉状脑病等以痴呆为主要表现的中枢神经系统变性病。,神经系统病毒感染 一、流感病毒感染 二、疱疹病毒感染 （单纯疱疹病毒）,一、神经系统流感病毒感染,概述：1. 是一种病程短、自限性的急性呼吸道传染病2. 传染源主要为急性期患者，通过飞沫传播人群普遍易感，与年龄、性别、职业等无关3. 急骤起病，有明显的全身中毒症状，病后有一定的免疫力 4. 神经系统表现包括：发热性抽搐、多发性 神经炎、脑膜炎、脑脊髓炎、脑炎/脑病， Reye综合症、病毒性肌炎等,病因： 流感病毒
5、为一种有包膜的小RNA病毒，膜上有糖蛋白突起，由血凝素（H）和神经氨酸酶（N）构成。有甲、乙、丙三型，个型间无交叉免疫。,流感病毒感染发病机理,鼻咽部粘膜破坏,嗅神经,脑内,细胞因子,线粒体呼吸衰竭,星型胶质细胞程序性死亡,神经细胞损伤,肿瘤坏死因子受体1,白介素6,免疫机制,脑病,病理：,脑组织严重水肿，而组织学变化较轻，免疫组化及RC-PCR证实在一些脑区及脑脊液中可以检测到病毒抗原和基因。,流感相关性急性脑炎或脑病,冬季好发，绝大多数为4岁以下的儿童。一般在感冒症状出现23天内出现中枢神经系统受累的表现。 首发症状为全身抽搐，病情呈进行性加重，累及脑干出现意识障碍。急性期可表现为舞蹈和手
6、足徐动。 查体可见眼震及眼球运动障碍，腱反射亢进，双则病理征阳性。部分病人可出现中枢性呼吸衰竭。神经系统症状出现后，可发生多脏器功能衰竭及DIC。,流感相关性急性脑炎或脑病,脑脊液检查一般正常，少数患者蛋白轻度增高；CT可见底节区、丘脑、脑干低密度；MRI将病灶显示得更清楚，T2相可见桥脑病变周围高信号，中心低信号。EEG示广泛慢波。,流感后脑炎,青少年和成年人多见，于流感症状出现1周后发生神经系统受累表现，为局灶或多灶性脑炎。主要位于皮层。多数以癫痫起病，可有低热、头痛、轻度意识障碍。一般神经系统查体无阳性体征。,流感后脑炎,腰穿脑脊液压力升高，白细胞数轻度升高，以单核细胞为主，蛋白轻度升高
7、。EEG示局灶性和广泛性慢波。CT正常，MRI示T2相皮髓交界处，丘脑高信号；病灶可有线性或小圆形增强，多在 12周恢复正常。预后好。,无菌性脑膜炎,最常见，约有14为Cox-V引起，在脑膜受累的同时常有脑实质受累的表现。儿童多见，潜伏期一般23天，起病可急，也可逐渐发生。 主要表现为发热、头痛、全身不适、恶心、呕吐、项背疼痛、颈项强直等。神经系统检查仅有轻度的脑膜刺激征。,辅助检查,血液生化检查 ：Reye综合症者血清转氨酶和CK均升高，凝血酶原时间延长血氨明显升高，可达310mg/L。脑脊液检查 ：脑脊液白细胞可轻度升高，一般小于100106/L，早期以多核细胞为主，48小时以后以单核细胞
8、为主。蛋白也可轻度升高，一般不超过0.81.0g/L。部分病人脑脊液检查可完全正常。,病毒学检查,抗体检测： 急性期和恢复期双份标本效价升高4倍以上及脑脊液内抗体滴度明显升高具有诊断意义。 PCR可直接从脑脊液中及组织标本中检测病毒RNA为一种直接、快捷、敏感的方法。,病毒学检查,病毒分离： 将患者脑脊液接种于鸡胚羊膜囊或尿囊液中进行流感病毒分离。,CT和MRI,部分流感性脑炎可见对称性丘脑、脑干特别是桥脑异常信号，MRI显示效果较好。流感后脑炎MRI示皮层或皮髓交接处，T2像高信号，病灶可增强。,诊断与鉴别诊断,流感诊断：应从流感流行期、流感症状后出现神经系统表现、脑脊液、影像学及病毒学检查
9、综合分析做出诊断。血清学检查不能为早期诊断提供依据。早期MRI的阳性表现可为早期诊断提供依据。流感鉴别诊断：应与其他病毒感染所引起的神经系统并发症的鉴别依赖于病毒学检查的结果。,诊断与鉴别诊断,无菌性脑膜炎还应与白血病、淋巴瘤、脑膜癌病、白塞氏病、系统性红斑狼疮等内科疾病的神经系统表现相鉴别。还应与其它病原体所致的脑膜炎相鉴别，如肺炎支原体、立克次体等。及临床脑膜的化脓性病灶的脑膜反应。,治疗,流感病毒感染的治疗： 1、强有力的对症支持治疗； 2、减轻脑水中； 3、抗病毒治疗可用金刚烷胺6mg/kg/d，bid，7天为一疗程；还可用无环鸟苷治疗，15mg-30mg/kg/d，q8h /d，7-
10、10天为一疗程， 4、流感后脑炎可考虑使用皮质类固醇治疗。,预后与预防,流感性脑炎死亡率较高可达43.8，约20.3有后遗症，有生化和影像学异常者预后差。,预后与预防,神经系统流感病毒感染的预防关键是，早期发现快速诊断流感，积极采取措施，减少传播，降低发病率，控制流行。金刚烷胺对甲型流感有一定预防作用。疫苗接种后在半年至一年内可预防同型流感。另外，儿童患病毒感染时应慎用或最好不用阿司匹林或含有水杨酸盐药物，以免发生Reye综合症。,二、神经系统疱疹病毒感染 （单纯疱疹病毒）,概述,疱疹病毒（herpes virus）是一组中等大小有包膜的DNA病毒，疱疹病毒感染机体后，出现两种感染形式，一是呈
11、增殖性感染，病毒在感染的细胞内不断增殖最终导致细胞死亡。二是隐伏感染，病毒在感染的细胞内不增殖，病毒基因表达受抑制，直到受刺激后病毒又可转变为增殖性感染。,概述,多数疱疹病毒对起源于外胚层的细胞有亲和力，能造成人类中枢神经系统疾病的疱疹病毒有：单纯疱疹病毒，水痘带状疱疹病毒，巨细胞病毒及EB病毒。病毒在细胞核内复制，核内有嗜酸性包涵体，乙迷和氯仿均可使疱疹病毒灭活，该病毒的重要生物学特性是引起宿主持续性或潜伏性感染。人类单纯疱疹病毒和水痘带状疱疹病毒能在宿主体内持续终身。,单纯疱疹病毒性脑炎,单纯疱疹病毒脑炎（herpes simplex virus encephalitis HSE）是由单纯
12、疱疹病（HSV）毒入侵脑组织，以额、颞叶为主的局灶性或全脑的炎性病变，也称为急性坏死性脑炎。本病为一种常见的、非流行性、无地域性、无季节性的急性病毒性脑炎。约占病毒性脑炎的219。HSV以直接密切接触与性接触为主要传播方式。,病因及发病机理,病毒特性：HSV为线型双链DNA病毒，具有造成宿主持续性或潜伏性感染，以至持续终身，HSV有两个血清型，（HSV、HSV-），两型具有共同的抗原性，HSV可引起非生殖器部位感染，以成人和少年儿童感染为主占95%以上，HSV可造成生殖器部位的感染，所以多见于新生儿。,病因及发病机理,病毒侵入途径和发病机理：HSV进入脑的途径是沿神经侵入脑组织或经血行传播进入
13、脑组织。经血行传播多见于新生儿，造成脑弥漫性损害。另外病毒还可经臭神经，三叉神经轴索进入脑组织，造成成人脑炎，是一种急性出血性坏死性脑炎。,病毒侵入途径和发病机理：,HSV,鼻腔接种,嗅神经通路,额叶、颞叶皮层,颈神经节三叉神经节,颅前、中凹硬脑膜支,三叉神经中枢根,脑干三叉神经核,边缘系统（蓝斑、中缝核）,免疫机制,机体感染HSV后可产生中和性抗体，并维持数年，可阻止HSV的血行播散，但对细胞内潜伏的病毒不起作用，所以不能阻止感染的复发。细胞免疫对清除细胞内病毒有一定的作用，但对潜伏在神经节细胞内的病毒不起作用。,病理改变,肉眼观察病变部位脑回变厚，脑沟变窄，脑膜发紧，可见充血和渗出，也可见
14、出血，甚至坏死软化。以颞叶、额叶和边缘系统（海马、扣带 ）病变突出，也可引起下丘脑、脑桥、延髓的病变，多于一侧为主。,病理改变,镜下观察脑膜和脑组织内的血管周围大量淋巴细胞形成袖套样侵润，小胶质细胞明显增生，神经细胞广泛变性和坏死。出血性坏死和细胞内嗜酸性核内包涵体是本病的重要病理改变。免疫状况正常的HSE病人其病理改变的程度比免疫状况受到抑制的病人为重，因此提示免疫病理学机制与HSE的病理改变相关。,临床表现,可发生于任何年龄，10岁以下，2030岁有两个发病高峰，2530%的病人有口唇疱疹病毒感染史及头痛、发热等前驱症状，无性别差异。潜伏期26天，平均为7天。呈急性起病，多有上呼吸道感染的
15、前驱症状，,临床症状,精神症状：行为异常，精神性格改变，持续13天。神经损害：高热、头痛、呕吐、定向力障碍、近记忆力障碍、幻觉、欣快、虚构等。局灶性或全身性抽搐意识障碍、去脑强直、脑疝、死亡。,临床体征,表情淡漠，答非所问，定向力障碍，偏瘫、失语，肌张力高及角弓反张，病理征（+）颈项强直，脑膜刺激征（）昏迷，病情迅速发展，脑疝,临床表现,患者从发病到出现昏迷平均67天，从昏为到死亡平均67天，总病程可从5天到3.5月，未经治疗者预后不良，死亡率高为70%，经治疗存活者常留有精神迟滞，失语、偏瘫等后遗症。极少数病例13个月后复发。,辅助检查,CSF检查：腰穿压力正常或稍升高WBC增多，一增在50
16、500之间（不超过1000/mm3），早期以多核细胞占优势，但可迅速转变为以淋巴细胞为主由于有出血坏死，CSF中可有红细胞50500/mm3 ，颜色变黄 蛋白含量随病情进展而有升高的趋势，最高可达5g/L 糖和氯化物正常一般可持续23周,辅助检查,EEG：典型的改变为弥漫性高波幅慢波的背景上出现局灶性、周期性尖波、棘波，以额、颞叶多见。在HSE中215天出现EEG的改变，平均一周左右。EEG对HSE具有重要的诊断价值，80%的HSE有颞叶的局灶性异常，加做碟骨电极阳性率更高。,辅助检查,影像学检查：CT一般在病后510天出现变化，多在第6天。特征性的表现为:一侧或双侧颞叶中部和额叶皮层下出现低
17、密度区；不规则增强，周边仍有低密度区；病灶区内可见出血；有占位效应（脑室受压、中线移位等），CT阳性率可达3050%。MRI较CT更为敏感，早期在颞叶即可出现长T2信号，同位素扫描，半数病例可见颞叶局部放射核素吸收增强，并且出现较早，比CT更敏感。,辅助检查,病源学试验：检测急性期和恢复期血清及脑脊液中特异性抗体，急性期CSF:S1：80；S:CSF40，急性期与恢复期S和CSF中中和抗体增高4倍以上为阳性结果，CSF中IgG含量一般在病后第二周明显升高，IgG/S:IgG/CSF1:20有诊断意义。CSF中IgM（特异性）早期可升高，可作为早期诊断的依据。,辅助检查,脑组织活检一般不作为常规
18、检查，但是HSE早期诊断的唯一可靠的方法，从中分离出HSV，2448h内可获得阳性结果。,诊断,有前驱症状脑炎的临床征象（精神异常、智力障碍、言语障碍、抽搐、意识障碍、肢体瘫痪等）。EEG示弥漫性或局灶性慢波，以额、颞叶局灶性变化为主的癫样放电。CSF病毒感染的特点，如有大量红细胞则支持本病。,诊断,CT示不对称性单活双侧额、颞叶低密度，MRI早期在颞叶可出现长T2信号。急性期和恢复期双份血清及脑脊液中特异性抗体（IgG）增高4倍以上，CSF中HSV的IgM抗体阳性。、脑组织活检发现病毒或细胞内，核内病毒包涵体。,鉴别诊断,普通病毒性脑炎，细菌性脑炎，霉菌性脑炎及脑膜脑炎，脑脓肿脑恶性胶质瘤脑
19、梗塞,治疗原则,积极抗病毒抑制炎性坏死减轻脑水肿防止并发症,治疗,抗病毒治疗应用抗DNA病毒药物无环鸟苷（ACV）：是鸟嘌呤的衍生物，也是目前治疗HSE较为理想的药物，它可通过抑制病毒DNA复制，进而导致病毒结构蛋白合成受阻而发挥抗病毒作用，另一方面，ACV还可作为，DNA多聚酶抑制剂的前体，发挥抑制DNA多聚酶的作用，致使病毒DNA合成受阻。对于非病毒感染细胞无作用，ACV分子量较小，易透过血脑屏障（约50%），对人体毒性低，对骨髓抑制等副作用少。,治疗,ACV成人剂量：1030mg/kg.d，加入100mg液中静点，每8小时一次，1421天为一疗程，少于10天时常有复发，一般在4天内开始治
20、疗，疗效明显。ACV新生儿剂量：500mg/m2 静点 q8h/d，10天为一疗程，或10mg/kg.d，q8h/d，10天一疗程。,治疗,阿糖腺苷（AraA）嘌呤核苷阿糖腺苷有广普抗病毒作用，可抑制病毒的依赖DNA及抑制DNA聚合酶，阻止病毒DNA的早期转录，较易透过血脑屏障，对HSV-1和HSV-2均有效。常用剂量1015 mg/kg.d（200mg500ml液），10天为一疗程。有人报导，应用AraA后死亡率可由70%降致28%，半数存活者无任何后遗症。,治疗,激素治疗原则：应早期、大量、短程使用激素，主要用其抗炎作用，控制HSE的炎症性坏死，以达到减轻非特异性炎症反应，降低毛细血管通透性，保护血脑屏障，减轻和消除脑水肿，用药：甲基强的松龙、地塞米松、氢化可的松、强的松,其他治疗,脱水治疗（甘露醇、速尿、甘油盐水）干扰素治疗（、）抗菌素治疗（控制合并感染）对症治疗（抗癫痫、抗精神病、降温）神经细胞营养剂（胞二磷胆碱、脑活素）维生素类,预后,目前HSE病情严重，其死亡率高达1020%。存活者可留有不同程度的精神迟滞，失语、偏瘫等后遗症。,
