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1、去甲基化药物治疗MDS,华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科 洪 梅,背景,阿扎胞苷/地西他滨已在大多数发达国家上市。去甲基化药物被认为是可以改变MDS的自然病程的药物,因为它可使核型异常患者获得完全的细胞遗传学缓解。尽管阿扎胞苷/地西他滨在临床广泛使用，但是仍然存在一些重要问题:最佳的患者以及药物的选择/给药剂量及方案的选择/如何处理治疗相关性血细胞减少等不良事件。,Contents,MDS的分型预后及疗效判定标准,去甲基化药物治疗MDS的适宜人群,去甲基化药物的选择,去甲基化药物的起效时间/剂量调整及延迟,去甲基化药物不良反应处理,去甲基化药物的疗效预测,MDS的分型/预后/疗效标准,
2、MDS疾病诊断及分型,FAB分型（1982）,Bennett JM，et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic syndrome. Br.J.Haematol.1982；51：189-199,WHO 2008,2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification. of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes Blood. 2009
3、;114(5):937,MDS/MPN-WHO分类,2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification. of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes Blood. 2009 ;114(5):937,国际预后积分系统IPSS（1997）,Greenberg PL， Blood.1997，89：2079-88,WPSS 积分系统（2005,2011）,Malcovati L，Germing U， Kuendgen
4、A，et al. Time-dependent prognostic scoring system for predicting survival and leukemic evolution in MDSJ Clin Oncol，2007，25：3503-10,核型分组：好：包括正常核型、del（5q ）、del（20q）和e Y；差：包括复杂异常和累及7 号染色体异常；中：其它异常，除外t（8；21）、inv（16）及t（15；17）。 积分： 0分：极低危组，1分：低危组，2分：中危组，3-4分：高危组 ，5-6分：极高危组,WPSS作为一个时间连续性的评价系统，可用于患者生命中任何阶段
5、对预后进行评估。,国际预后积分系统IPSS-R（2012）,Greenberg,PL;Blood 2012;120:2454,IPSS-R可明显预测MDS患者的无白血病生存率和总生存率，并且性能优于另外两种系统。在接受缓解疾病药物的患者中仍具有预测价值在一个纳入另外两种系统以及人口统计学、临床和治疗因素的多变量模型中，IPSS-R是无白血病生存率和总生存率的一个独立预测因素。,P. Valent* and H.-P. Horny Minimal diagnostic criteria for myelodysplastic syndromes and separation from ICUS
6、and IDUS:update and open questionsEur J Clin Invest 2009; 39 (7): 548553,Minimal MDS diagnostic criteria,4,Cheson BD et al. Blood 2000; 96:3671 Cheson BD et al. Blood 2006; 108:419,IWG疗效标准:2000年 vs 2006年,去甲基化药物治疗MDS的适宜人群,【适应症】 Dacogen适用于IPSS评分系统中中危-1、中危-2和高危的初治，复治骨髓增生异常综合征（MDS）患 者，包括原发性和继发性的MDS，按照FA
7、B分型所有的亚型：难治性贫血，难治性贫血伴环形 铁粒幼细胞增多，难治性贫血伴原始细胞过多，难治性贫血伴有原始细胞增多转变型，慢 性粒-单核细胞白血病。 未包括IPSS低危 sFDA, 2014年4月,FDA/sFDA对地西他滨治疗推荐,【 Indications 】 Dacogen is indicated for treatment of patients with myelodysplastic syndromes (MDS) including previously treated and untreated, de novo and secondary MDS of all Frenc
8、h-American-British subtypes (refractory anemia, refractory anemia with ringed sideroblasts, refractory anemia with excess blasts, refractory anemia with excess blasts in transformation, and chronic myelomonocytic leukemia) and Intermediate-1, Intermediate-2, and High-Risk International Prognostic Sc
9、oring System groups.未包括IPSS低危 FDA, May 2006,地西他滨治疗具有低Blasts的AML（RAEBt）？（EORTC-06011）ASH55- 1452,地西他滨治疗CMML？,n ORR CRSouth Korea 11 6(55)ADOPT 11 8(73)MD.Anderson 18 12(67) 9(50)All 40 26(65),Leukemia Research 32 (2008) 587591 大3天方案,标准5天方案,n ORR CR法国16中心 41 15（38%） 4（10%）,标准5天方案 Blood 2011;3824,地西他滨治
10、疗IPSS 低危/中危1？,decitabine 20 mg/m2 SC per day for 3 consecutive days on days 1, 2, and 3 every 28 days (schedule A),decitabine 20 mg/m2 SC per day once every 7 days on days 1, 8, and 15 (schedule B) every 28 days.,共65例；中危1=46例/低危=19例；中位疗程A组=7/B组=5.5,MD.Anderson JCO 2013;31(20):2548,小结：地西他滨治疗范畴,初治/复治M
11、DS/包括原发性和继发性/FAB分型所有的亚型/IPSS所有危险度新诊断其它药物治疗失败的MDS患者；达到CR的MDS患者（巩固及维持治疗）；地西他滨治疗后CR，停药后复发的患者；等待骨髓移植的MDS患者（桥接治疗）；骨髓移植后复发的MDS患者；,去甲基化药物的选择,去甲基化治疗大样本资料分析,Azacitidine and Decitabine 疗效比较,Br J Haematol. 2013 May;161(3):339-47.,Ann Hematol. 2013 Jul;92(7):889-97.,AZA-7d 对病程超过1年/体能状况较差者能获得更好的存活,Aza7对65岁以上病例能取
12、得更好的存活,2022/12/4,26,可编辑,到底选用哪类去甲基化药物治疗,2009年开始- NCCN推荐阿扎胞苷作为治疗Higher risk MDS的首选药物，地西他滨作为备选药物。地西他滨在临床试验中没有产生生存优势的原因： D0007/ EORTC均为每疗程135mg/M2的大3天方案；分别仅接受了3，4个中位疗程治疗；而AZA-001患者平均接受了9个治疗疗程. 试验入组人群的差异,D0007中以前接受过治疗MDS患者占22%.,去甲基化药物 起效时间/剂量延迟和调整,Azacitidine起效的时间,Silverman2006年重新分析了CALGB9221,发现到达初次起效的中位
13、时间(包括任意的CR,PR,or HI)是3个cycle.在6个cycle后90%的患者可以看到效果.Silverman2011年重新分析了AZA-001, 6个cycle后91%的患者出现first response,12个cycle后92%的患者达到最佳反应.,J Clin Oncol.2006 Aug 20;24(24):3895-903. Cancer.2011 Jun 15;117(12):2697-702,30,82%的患者在2个疗程后出现首次反应； 90%患者在3个疗程出现(CR/mCR/PR/HI). 出现最初改善的中位时间 (CR+mCR+PR+HI) 为1.7个月； 24%
14、的受试者需要超过5个疗程才能获得最佳疗效；,J Clin Oncol. 2009;27(23):3842-8 Daco-020 ADOPT,地西他滨治疗出现反应的时间,Decitabine达首次缓解及最佳缓解时间,比率,达首次缓解疗程数,达最佳缓解疗程数,比率,韩/阿 Leukemia Early Online, 18,去甲基化药物最低治疗疗程,临床试验: Decitabine 2疗程/Azacitidine4-6个疗程处方信息:建议Dac至少4个cycle,Aza 4-6个cycle；NCCN专家组建议至少接受4-6个疗程的治疗；M.D.Anderson建议: 治疗3-4个疗程后重新评估.
15、出现任何缓解= 继续治疗. 疾病进展= 更换治疗方法. 疾病稳定: 根据副反应决定是否继续用药,诱导治疗期间剂量调整,处方信息建议：如果经前一周期的Decitabine治疗，BPC恢复到50109/L，ANC恢复到1109/L需要6周，则推迟给药并在下1个疗程减量。药物的毒性还是疾病本身的问题,国外专家意见:如果出现以下情况，可以降低剂量25%-30% 3或4级非骨髓抑制相关毒性反应 严重的骨髓抑制相关并发症（感染，出血） 持续性骨髓抑制,定义为骨髓细胞减少（细胞构成不超过5%）,Hematol Oncol Clin North Am.2010；Leukemia ,诱导治疗期间用药延迟,去甲基
16、化药物维持治疗的时间,研究发现，即使去甲基化药物治疗时没有观察到缓解，但只要患者能够耐受，就应该给予无限期的维持治疗；依据是试验事后分析结果表明，CR并不是延长生存的必需条件。即使患者的治疗反应仅仅是PR、HI，甚至SD，其死亡风险均低于支持治疗者。去甲基化药物最优的治疗持续时间没有确定也没有达成专家共识,NCCN组委会认为如果存在持续的反应及没有毒性治疗应该持续,针对于个体病人给药频率可以相应调整。,List AF, 2008 ASCO Annual Meeting Abs 7006 Lancet Oncol. 2009 Mar;10(3):223-32.2014 NCCN guidelin
17、e version2,达到最佳缓解后减量或延迟给药?,取得最佳缓解（尤其CR)后再减量/延迟给药不会影响疗效和生存.在达到最佳反应疗效时减量/延迟比在达到最佳反应前 或不做任何调整OS有获益.,Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2013 Aug 19,复发患者预后较差 Decitabine中位生存期4.3个月,1年生存率28%Azacitidine中位生存期5.8个月,1年生存17%复发后治疗：停药后一定时间复发，可使用原方案再诱导有部分反应率；换用另一种去甲基化药物，强化疗(31%)和干细胞移植新药临床试验 氯法拉滨、沙帕他滨、 拓扑异构酶 I 抑制剂以及称为ON191
18、0的药物。MDS平均应答率约为30%.,去甲基化药物治疗后复发或耐药怎么办？,CANCER 2006.106(8)：1744,Leuk Lymphoma. 2008:49(4):690,去甲基化药物的不良反应管理,去甲基化药物不良反应,去甲基化药物的毒副反应总体上是可耐受和可控的；主要AE是骨髓抑制:包括中性粒细胞缺乏和血小班减少;非血液毒性反应为胃肠道反应:多发生在治疗的第一周；,地西他滨3-4级骨髓抑制建议的处理,针对重度ANC减少 预防性抗生素治疗： （ANC）1000时应预防性给与抗生素；奎若酮类/伊曲康唑/阿昔洛韦G-CSF的使用： 用法：25g/kg，皮下给药，每日1次； WBC2
19、.0X109/L开始使用，恢复至WBC3.0X109/L时停药； 每次疗效评估前应停用G-CSF至少1周； 当ANC500时如条件允许应住隔离病房； 一旦出现感染应进行积极处理,针对重度BPC减少 血小板输注 如患者有发热，则血小板低于2万就应给与预防性血小板输注，如无发热 且无明显出血趋势，则应在血小板低于1万时给予预防性血小板输注； 只有在2次及2次以上输血小板效果都不好，才能判断为血小板输注无效。 对血小板输注无效的病人，应尽量提供HLA匹配的血小板可能会改善效果; TPO 及IL11应用,Jain et al. ASH 2007 (Abstract 2858),支持治疗: 生长因子:
20、常规使用而并非必须； 抗生素预防: 建议在前2-3个疗程使用；包括抗革兰阴性菌 (如头孢类), 抗真 菌 (伊曲康唑,氟康唑或伏立康唑) 和抗病毒 (如阿昔洛韦）,预防感染治疗：甲基化药物治疗225例高危MDS或AMLMDACC回顾性研究,地西他滨不良反应管理 MDACC经验,地西他滨不良反应管理韩国经验,患者：28例，Asan 医学中心、Busan Paik医院诊断 MDS, CMML治疗与缓解：DAC5天静脉方案(共131 疗程)；CR 5 (17.9%), ORR 19 (67.9%)预防性抗生素治疗 ：抗细菌（61个疗程中使用环丙沙星, 29个左氧氟沙星, 5个头孢克肟），抗真菌（48
21、个伊曲康唑, 23个氟康唑），抗病毒（5个阿昔洛韦），G-CSF,Leuk Res 2011 Apr;35(4):499-503,P=0.017,发热事件发生率,发热事件发生率,预测地西他滨疗效的指标,疾病本身状态对疗效的影响,多变量分析影响CR 和OS的不良预后因素 确诊为MDS 而不是CMMLMDS病程过长（大于3个月）之前接受过 MDS治疗有0-1，2或3种不良因素受试者的CR率分别为53%, 16%, 和 7%,Kantarjian, Cancer, 2007;109:265-273,CANCER 2007 / Volume 109,Decitabine 第1疗程的血小板反应预示好存活
22、,Leukamia research 2004;28:785-790,P0.0001,来自欧洲3中心的162例MDS病人数据,基因突变对疗效的预测,多变量分析提示： TET2MUT and/or DNMT3AMUT(P=0.03), platelets100*109/l (P0.007) and WBC3.0*109/l (P0.03) 是良好反应的独立预测因素,Leukemia. 2013 Sep 18,来自法国16个中心的41例CMML病例，接受decitabine治疗1-24（中位10疗程）.15 个病人有反应；7 / 13 例突变型 TET2 (54%) 获得反应； 7/ 25 (28
23、%) 例野生型TET2 取得反应(P=0.17).,基因突变对疗效的预测,Blood.2011,3824-3831,基因突变对生存的影响,染色体核型预测Decitabine治疗反应,Xiao,Li.et al Leukemia Research 2013:37:1516-1521,87 例MDS，Decitabine75100mg/M2/疗程，中位4疗程,小 结,去甲基化药物可用于原发或继发/经治或初治/ FAB所有亚型/IPSS所有危险度（文献）或中危1/2以上（FDA）所有MDS；Decitabine起效较快；Azacitidine更适用于老年/体弱的病人；一般推荐4疗程以获得最佳疗效；但初始反应多出现在前两周期；减量/延迟只在3-4级血液毒性合并感染出血 或重度骨髓抑制时推荐；最佳反应后推荐长期使用以获得最大收益 可酌情延长周期；预示去甲基化治疗反应的主要因素是疾病本身状态和染色体核型；,谢谢,2022/12/4,51,可编辑,
