急性冠脉综合征诊断与治疗课件.ppt

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1、急性冠脉综合征的诊断与治疗,北京大学第一医院 丁文惠,急性冠脉综合征的病理生理,急性冠脉综合征的病理生理,急性冠脉综合征的临床表现形式,ST抬高的心肌梗死 (STEMI)非ST抬高的心肌梗死 (NSTEMI)不稳定心绞痛 (UA)猝死 (Suden Daid),急性冠脉综合征的危险分层,急性冠脉综合征(UAP)的早期危险分层 用于急诊室、监护室和心脏病房的胸痛患者 非创伤性危险分层 用于病情已稳定或早期危险分层中的低危患者，行UCG、核同位素动态心肌灌注显像或药物激发实验，踏车实验进行危险分层,急性冠脉综合征的早期危险分层,高危的ACS患者特征中危的ACS患者特征 低危ACS患者的特征,高危的

2、ACS患者特征,病史：缺血性胸痛症状加重48小时胸痛特点：进行性胸痛并且持续大于20分钟体检所见：肺水肿；S3或新出现肺内啰音；新出现二尖瓣反流性杂音；低血压；心动过缓；心动过速；年龄75岁心电图：休息胸痛伴一过性ST段压低0.05mv；新出现束支阻滞或持续性室性心动过速心脏标志物：增高（TnT或TnI0.1ng/ml）,中危的ACS患者特征,病史：有心机梗死、外周血管或脑血管病史或冠脉搭桥史，服用阿斯匹林胸痛特点：(1)静息胸痛持续20分钟，就诊时已缓解，伴有中度或高度冠心病的可能；(2)静息胸痛持续70岁，无阳性体征心电图：T波倒置0.2mv，病理性Q波心脏标志物：轻度增高(TnT0.01

3、但0.1ng/ml),低危ACS患者的特征,病史：无胸痛特点：2周内新发生或恶化心绞痛，达III/IV级(加拿大分级)，无持续20分钟的静息胸痛但有中或高度冠心病可能体检所见：无阳性体征心电图：正常或胸痛发作时无变化心脏标志物：不增高,非创伤性危险分层,用于病情已稳定或早期危险分层中的低危患者，行UCG、核同位素动态心肌灌注显像或药物激发实验，踏车实验进行危险分层 高危特征(年死亡率3%) 中危特征(年死亡率1-3%) 低危特征(年死亡率1%),高危特征,严重的左心功能不全(静息或运动LVEF3%）,中危特征,轻或中度的左室功能不全(静息LVEF35%-49%)踏车评分大于-11分小于5分激发

4、实验诱发中度心肌灌注缺损伴左室扩大或肺摄取增加超声仅在高剂量多巴酚丁胺时室壁节段运动不良2个节段（年死亡率1-3%）,低危特征,踏车评分5分静息或激发心肌灌注正常或小范围心肌灌注缺损超声时室壁运动正常或静息时室壁运动无变化而 在激发期间室壁运动异常（年死亡率1%）,急性冠脉综合征的治疗,对于ST抬高的AMI需要在发病后数分钟至数小时内开通血管，使缺血的心肌获得再灌注；对于UA和non-STEAMI治疗的目标是使其活动的血栓在数小时或数天内稳定或不活动。在稳定的几个月至几年内的治疗目标是治愈病变，措施包括降脂降压治疗糖尿病戒烟，从而防止斑块破裂。,不稳定心绞痛和非ST抬高的AMI的治疗,抗血小板

5、治疗 抗凝治疗 抗缺血药物的应用 介入治疗,抗血小板治疗,斑块破裂/血管受损,内皮下胶原暴露,血小板粘附、聚集,噻氯吡啶氯吡格雷,ADP肾上腺素胶原凝血酶 TXA2,ADP受体拮抗剂,ASP,环氧化酶抑制剂,血小板活化,（GPb/a受体处于与纤维蛋白原结合状态）,整合素替洛非班阿昔单抗,GPb/a受体拮抗剂,抗血小板治疗ASP,ASP通过抑制TXA2合成而抑制TXA2诱导血小板聚集，尽管起作用有限。已证明可降低动脉血栓危险,MI、SA、UA脑卒中、TIA周围血管疾病,降低心血管事件和死亡的风险（相对危险下降35%39%）,4个UA临床试验（n=2500），ASP751200mg/d，MI和死亡

6、（6个月较安慰剂）下降50%（p0.01）,抗血小板治疗ASP,关于Asp的剂量：75mg/d数天才达到最合适的环氧化酶抑制作用150300mg/d（负荷量、嚼服），快速起效75100mg/d推荐剂量ASP抑制血小板功能相对较弱，引起呕血和黑便较安慰剂多1.52倍。,抗血小板治疗 ADP受体拮抗剂,塞氯吡啶氯吡格雷,抑制ADP受体诱导的纤维蛋白原和血小板GPb/a受体的结合,抑制血小板聚集作用大于ASP，4872小时起效，停药一周作用消失。,塞氯吡啶用量为250mg, bid，维持量: 250mg QdGATS、TASS等临床试验共6000余例的结果证明于安慰剂相比，塞氯吡啶显著降低心脑血管血

7、栓危险较ASP有微弱优势。一组652例UA和nonQMI临床试验，入院48小时随即入塞氯吡啶（250mg, bid）及对照组治疗15天，结果：6个月塞氯吡啶使心血管死亡和非致命性MI从13.6%下降至7.3%(p0.01),ADP受体拮抗剂塞氯吡啶,不良反应为：皮疹、腹泻（20%）连续使用2周以上可出现可逆性中心性粒细胞减少症（2%）血栓性血小板减少性指紫癜（TPP），未经治疗的TPP病人有50%死亡，经积极治疗者也有25%死亡一般不常规用于ACS的病人。,ADP受体拮抗剂塞氯吡啶,ADP受体拮抗剂氯吡格雷,氯吡格雷为一种新型的ADP受体拮抗剂，起效快，口服后2小时即开始起作效，一次口服负荷量

8、300mg后3小时可抑制血小板聚集70%，口服吸收迅速，不受食物和致酸剂的影响。,ADP受体拮抗剂氯吡格雷,CAPRIE试验在19185例有症状外周血管病变、新近发生缺血性脑卒中或MI的患者，口服氯吡格雷75mg/日较阿司匹林325mg/日，每日多减少终点事件26%，减少心肌梗死相对危险19.2%,减少心血管死亡相对危险7.6%,且粒细胞减少症发生率与阿斯匹林无差别,胃肠出血付作用较阿司匹林少,胃肠耐受性好。,ADP受体拮抗剂氯吡格雷,CURE研究是对不稳定心绞痛或非Q波心肌梗死患者应用随机双盲对照临床实验的方法，比较了氯吡格雷300mg负荷量，此后75mg/日加标准剂量的阿斯匹林75325m

9、g/日与标准剂量的阿斯匹林75325mg/日对心血管死亡、心肌梗死、卒中、或顽固性缺血主要终点的影响。结果12个月时主要终点的相对危险在氯吡格雷加阿斯匹林较阿斯匹林组降低20%，并且获益在用药后数小时即可出现，12月内持续增加，重要出血的发生率两组无显著差别。,ADP受体拮抗剂氯吡格雷,在CURE研究中接受PCI患者，在包括阿斯匹林在内的标准治疗基础上应用氯吡格雷12个月可使心血管死亡和心肌梗死联合终点相对危险降低31%。根据这些研究结果，对于ACS患者无论是否行PCI可在阿司匹林等的标准基础上加用氯吡格雷，并长期服用12个月，对于阿司匹林抵抗的患者或阿司匹林过敏而禁忌患者，氯吡格雷优选于噻氯

10、匹定。,ADP受体拮抗剂氯吡格雷,氯吡格雷耐受性好，较塞氯吡啶安全。总胃肠不良反应（腹痛、消化不良、胃炎和便秘）明显低于ASP，但腹泻较多见。血液系统：严重粒细胞减少，在障性贫血，严重血小板减少均少见。严重出血发生率1.4%。氯吡格雷总的耐受性与ASP相当。,抗血小板治疗血小板GPb/a受体拮抗剂,GPb/a拮抗剂与纤维蛋白原竞争性结合GPb/a受体干扰血小板聚集，和纤维蛋白的结合,具有更强抗血小板作用，减少MI、卒中、心血管死亡更有效。,抗血小板治疗血小板GPb/a受体拮抗剂,目前主要有三种制剂：阿昔单抗（Abctximab又称ReoPro）是单克隆抗体，与受体有高度亲和力，血浆半衰期1分钟

11、，生物半衰期可达数天，应用时需输注1224小时，停药后血小板抑制的递减作用慢。整合素（eptifibatide，Integrelin）为肽类化合物，血浆半衰期和生半物衰期均短为1.5小时。需输注2072小时；替罗非班（tirobiban）为非肽类化合物，血浆半衰期和生半物衰期亦短为1.5小时，需输注3696小时。,抗血小板治疗血小板GPb/a受体拮抗剂,在ACS接受PCI的患者应用GPb/a受体拮抗剂的临床实验结果均显示，减少了30天死亡和心肌梗死的发生率。仅有两个实验（PRISM-PLUS, PURSUIT）表明，GPb/a受体拮抗剂替罗非班、整合素与阿斯匹林肝素合用，对内科治疗和接受PCI

12、的ACS患者均可降低30天死亡和心肌梗死发生率。其它临床实验则为能显示出有益作用。临床研究已证明口服GPb/a受体拮抗对ACS患者无益。,ACS应用GPb/a受体拮抗剂的适应症为：常规药物治疗无效者及接受PCI者；发病24小时内行PCI的患者。,抗血小板治疗血小板GPb/a受体拮抗剂,抗凝治疗,抗凝剂抑制凝血酶生成和/或活性凝血酶作用的底物（如纤维蛋白原）抗血栓作用。最常用的抗凝血药物：间接凝血酶抑制剂（抗凝血酶依赖性）： 肝素、低分子肝素Vitamin K依赖性抗凝剂： 双香豆素类，如华法令。去纤维蛋白原制剂： 去纤酶,抗凝治疗肝素,灭活血浆中凝血因子a,抗凝治疗肝素,肝素在ACS中的作用：

13、 1353例ACS荟萃分析显示：静脉肝素+ASP与单用ASP比较，治疗期间死亡或MI24%（7.9% vs 10.4%）静脉普通肝素用法及用量： 一般为首次5000u iv， 继以约7001000IU/hr ivgtt，6hr 测定一次APTT，据APTT调整剂量，维持APTT为正常的1.52倍或6080秒。,抗凝治疗低分子肝素,优点：分子量小（40006000），糖单位数目小；抑制因子a（凝血酶）的作用弱，抑制因子a作用强，抗a：抗a活性比例高（2：14：1），生物利用度高；生物半衰期长，抗凝效果呈明显剂量效应关系；对血小板功能影响小，减少出血；每日皮下注射12次，不须实验室监测，可由患者在

14、家里使用,低分子肝素在ACS中的应用,低分子肝素与安慰剂的比较：FRISC和FRISC比较低分子肝素与安慰剂证明：急性冠脉病变，ASP+低分子肝素明显减少心脏事件发生。低分子肝素与普通肝素的比较：ESSENCE（克塞）和TIMI-B（克塞）试验均显示：皮下注射enoxaparin与普通肝素比较明显减少主要心脏事件发生。FRIC（法安明）和FRAXS（速碧凝）两试验中性结果。,低分子肝素在ACS中的应用,以上结果显示：低分子肝素在疗效和安全性方面至少与静脉普通肝素相当或优于普通肝素；延长用药时间无益，出血增加。ESSENCE试验显示1周即可，对于顽固性UA不能及时或无条件干预治疗可超过一周；高危

15、ACS患者低分子肝素获益最大。 鉴于低分子肝素应用不需要设备检测，出血并发症下降，心脏事件发生下降，因此不一定增加费用。,抗凝治疗华法令,双香豆素类抗凝剂通过肝脏的环氧化还原酶干扰Vitamin K依赖性凝血因子、的转化，使其无法活化而达到抗凝血目的。起效较慢，可作为对抗血小板制剂禁忌的替代治疗 OASIS-2试验显示中强度华法令抗凝（INR22.5），抗凝效果优于ASP,抗缺血药物的应用,抗缺血药物包括硝酸酯类-受体阻滞剂CCB,抗缺血药物硝酸酯类,作用机制：扩张冠脉改善心内膜下血流外源性提供NO扩张冠状动脉 扩张静脉降低心肌耗氧量,抗缺血药物硝酸酯类,用法： 对于ACS患者为尽快控制AP症

16、状，应静脉滴注硝酸甘油或二硝酸异山梨醇酯。初始剂量应由10mug/min开始，每510分钟增加10mug/min直至AP症状缓解；应避免血压下降（SBP降至90mmhg以下）， 急性期可24小时持续静点,抗缺血药物硝酸酯类,用法： 当AP症状消失24小时候可改用口服制剂，包括： 硝酸异山梨醇酯10mg tidqid （消心痛） 半衰期45分钟，持续24小时 5单硝酸异山梨醇酯20mg bid， （长效新痛治、丽珠欣乐）半衰期45小时，持续8小时 5单硝酸异山梨醇酯控释剂40mgQd ， （长效异乐定50mg，德脉宁 ）持续18小时为避免硝酸酯耐药，需每天有68小时的洗脱期,抗缺血药物硝酸酯类,

17、目前尚无随机安慰剂对照试验的资料证明硝酸酯类可降低UA的心脏事件和死亡率。,抗缺血药物 -受体阻滞剂,作用机制降低血压、心率、心肌收缩力心肌耗氧量降低室颤阈减少室性心律失常降低斑块机械应力防止斑块破裂,抗缺血药物 -受体阻滞剂,用法：阿替洛尔从6.25mg，bid 开始逐渐加量。（氨酰心安） 常用剂量25100mg/d美托洛尔 从2550mg，tid开始逐渐增加剂量。（美多心安，Betaloc）常用剂量150300mg/d 比索洛尔从2.5mg开始逐渐增加剂量。 （康可、博苏）常用剂量510mg/d,抗缺血药物 -受体阻滞剂,应当注意： -受体阻滞剂个体差异较大，应从小剂量开始逐渐增加剂量直至

18、心率在休息状态下不低于56次/分，并达到AP症状控制满意为止。 不应用于病窦、A-VB、低血压、心功能不良者。许多临床试验表明：-受体阻滞剂降低了ACS的心脏事件和死亡率。,抗缺血药物 CCB,作用机制： 降低血压减慢心率抑制心肌收缩降低心肌耗氧量 扩张冠脉增加心内膜下血流 抑制血小板聚集,抗缺血药物 CCB,CCB包括： 二氢吡啶类（硝苯地平、氨氯地平、尼卡地平），较强血管选择性，外周血管扩张和反射性交感兴奋非二氢吡啶类（地尔硫卓、维拉帕米）更多负性肌力、负性变时作用和减慢房室传导作用。,抗缺血药物 CCB,HINT试验由于单独用硝苯地平使UA患者发生非致命性MI增多而提前终止。硝苯地平与-

19、受体阻滞剂合用时与安慰剂比较，MI和死亡率下降。以上临床试验表明：CCB治疗UA并不减少MI发生和死亡率，但能改善AP症状,抗缺血药物 CCB,适应症：用-受体阻滞剂和硝酸酯类后仍有AP发作；合并高血压；冠脉痉挛；不能耐受-受体阻滞剂时可用地尔硫卓或维拉帕米,抗缺血药物 CCB,用法：硝苯地平（心痛定） 1020mg，tidqid, 常用量3040mg/d硝苯地平控释片（拜新同） 30mg，qd 维持24小时恒定血浓度氨氯地平（络活喜） 510mg，qd， 半衰期2536小时（PREVENT试验氨氯地平使严重AP患者住院和血管重建的危险分别降低35%；46%）地尔硫卓（硫氮卓酮） 3060mg

20、，tidqid，常用剂量120320mg/d。维拉帕米（异博定） 4080mg，tidqid， 常用量120320mg/d。,抗缺血药物 CCB,注意：硝苯地平需与-受体阻滞剂合用当地尔硫卓需与-受体阻滞剂合用时，要注意各自的剂量和心率反应；-受体阻滞剂不宜与维拉帕米合用在应用第尔硫卓与维拉帕米应注意病窦、AVB和心功能不全等禁忌症。,介入治疗,治疗原则:(UA/NSTEMI) (1)首选药物强化治疗病情稳定后（推荐稳定期23天或稍长）的高危患者包括心电图、心脏标志物增高、左心功能不全（包括LVEF40%）、持续性室速或有高危血管病变（左主干、三支病变)行血管重建术。(2)早期有创策略(4-4

21、8h)适用于替罗非班治疗的高危患者（TACTICS-TIMI 18 和保守组比6个月死亡、非致命性MI、因ACS再住院的复合事件明显降低）,介入治疗,治疗原则： (3) 经药物强化治疗，缺血仍不能控制，则需紧急行血管重建术。 （4）对于药物保守治疗仍有缺血或再发缺血者，采用有创策略，PTCA或CABG。首选那种仍有争议，一般：1) PTCA用于单支或双支血管病变2) CABG用于左主干或严重三支血管病变 (5) 临床表现为低危者行负荷试验有严重缺血应 选血管重建术。,小结：,对确诊的ACS（UA和NSTEMI）患者应积极给予抗血小板、抗凝和抗缺血治疗，包括：低分子肝素皮下注射，一般应用5-7天

22、或普通肝素静脉注射，阿斯匹林，有条件时加用氯砒格雷；硝酸脂类的药物能改善病人的缺血症状，如无禁忌症应使用-受体阻滞剂；,小结,对有持续缺血或有高危特征的患者应考虑PCI,如有条件应在PCI前输注GPb/a受体拮抗剂，PCI后继续输注1224小时。如有条件，无论是否进行了PCI氯砒格雷应持续应用9-12个月。怀疑ACS的患者应给与阿司匹林口服，,ST抬高的急性心肌梗死的治疗,急性心肌梗死的病理生理如前所述AMI主要是由于急性完全闭塞性血栓形成导闭塞冠状动脉供血区域心肌持续性缺血，严重缺血30钟 可逆，6-12小时坏死（AMI）。,尽快开通闭塞血管是缺血心肌得到再灌注是治疗 STEAMI的主要手段

23、， 再灌注治疗越早、越快、获益越大。,急性心肌梗死的再灌注治疗,目前临床应用的再灌注方法包括：溶栓；急诊PCI；急诊 CABG,溶栓治疗,溶栓方法的分类：(1) 冠脉内溶栓治疗优点：溶栓药用量小，出血并发症少缺点：方法复杂，要求条件较高，临床已少用(2) 静脉溶栓治疗优点：只需开放一条静脉通路，可以很早开始治疗，可在很多场所（家里、急救车、直升飞机、急诊室）进行，价格相对低廉临床观察表明：静脉溶栓可取得与冠脉内溶栓同样的疗效。静脉溶栓的方便性以及显著的益处使之成为AMI再灌注的标准治疗方法,溶栓治疗,溶栓药物的作用机制：激活纤溶酶原使单链纤溶酶原分子转化为双链纤溶酶是达到迅速溶栓的有效方法。

24、所有现在和正在研究的溶栓剂都是纤溶酶原激活剂。,溶栓治疗,溶栓药物的分类：第一代：链激酶(SK)、尿激酶(UK)、葡激酶( SAK)第二代：对甲氧苯基化纤溶酶原-链激酶激活剂复合物(APSAC) 组织型纤溶酶原激活剂(tPA)单链尿激酶纤溶酶原激活剂(尿激酶原)( SCU-PA)第三代：rPA ( reteplase)、nPA(lanoteplase)、TNK-tPA (tenecteplase),溶栓治疗,溶栓药物按其作用方式分为两大类：非纤维蛋白特异性激活剂：包括SK、UK和APSAC；通过直接或间接作用使循环中和血栓部位无活性的纤溶酶原转变为纤溶酶，（对血栓部位或循环中纤溶系统均有激活作

25、用），在溶解血栓的同时，导致全身纤溶激活状态，并破坏了相关的血凝系统纤维蛋白特异性(fibrin specific)激活剂：包括tPA、SCU-PA、rPA、nPA、TNK-tPA，SAK；选择性地作用于血栓部位，使血栓部位结合的纤溶酶原激活，起到溶栓作用，而不产生明显的全身纤溶状态。,溶栓治疗,常用溶栓药物的药理特性、用法及疗效这些溶栓剂在剂量、循环半衰期、相对纤维蛋白特异性、冠状动脉血管再通率、颅内出血危险性、费用诸方面有许多不同。国际上由于UK和APSAC的价格高、溶栓效果较差，临床上多选择SK、tPA、rPA、和TNK-tPA。我国常采用UK、rSK、tPA。SAK、rPA、nPA正在

26、临床试验中。,溶栓治疗链激酶 (SK),链激酶 (SK)SK是由C组溶血性链球菌产生并提取出的一种蛋白质，血浆半衰期为1833min。,SK + 纤溶酶原SK-Plasminogen 自然催化SK-Plasminogen 纤维蛋白 （血液中、血栓）循环血液中的纤溶酶原纤溶酶 可溶性产物FDP,溶栓治疗链激酶 (SK),SK是欧美国家应用最早、最广、最有经验的溶栓剂；普遍使用的剂量已标准化定为：SK或rSK150万U+NS100ml1h内静脉滴注；SK与安慰剂、肝素或不治疗相比较，90min IRA开通率为51，%，SK有明显追赶现象，23h开通率达70%，24h可达86%；我国AMI患者SK静

27、脉溶栓疗法的多中心试验(1995年，入选335例)表明：5周死亡率8.36%，临床判断血管开通率66.6%。,溶栓治疗链激酶 (SK),SK有抗原性，易导致过敏反应：如发热、皮疹（极少见）及低血压。尤其是输注过快时，或下壁、右室梗死存在血容量不足时易发生低血压。若出现低血压，适当加快滴注液体或使用低分子右旋糖酐及/或短期应用多巴胺均可纠正。由于SK有抗原性，故1年内不宜重复使用。,溶栓治疗尿激酶 (UK),尿激酶 (UK)UK是肾小管上皮细胞产生；可从尿中提取，也可由培养的人肾胚细胞提取；半衰期短，仅为18min；UK150万u+NS60ml30min静脉滴入。,UK 纤维蛋白（血液中，血栓）

28、 循环血液中的纤溶酶原 纤溶酶 可溶性产物FDP,溶栓治疗尿激酶 (UK),天普洛欣多中心临床试验：入选AMI发病12h内的1406例，150万U-200万U30min，临床再灌注率为73.5%60%，90min梗死相关血管开通率72.6%(124例)，5周住院病死亡率为7.8%，轻度出血10.2%，脑出血0.5%，一过性低血压0.43%。UK的优点：抗原性极小，可以快速静脉给药，一般不引起过敏反应。,溶栓治疗(tPA),组织型纤溶酶原激活物 (tPA)tPA是血管内皮细胞合成的一种丝氨酸蛋白酶；半衰期46min，由肝脏清除； 是纤维蛋白特异性激活剂，不激活血循环中的纤溶酶原，不产生全身纤溶状

29、态。通过DNA重组技术生产出重组tPA(rtPA)。,溶栓治疗(tPA),美国FDA批准的总剂量为100mg标准的3小时tPA输注方案： 首先静脉注射10mg，之后的第1h内50mg，之后两小时内每小时20mg,溶栓治疗(tPA),GUSTO试验使用加速用药方案（称为90分钟加速给药方法）：静脉注射15mg，随后的30min内静脉滴注50mg之后60 min内静脉滴注35mg，即在90min内给入总剂量100mg。 90分钟加速给药方法比标准的3小时tPA输注有更快的溶栓作用。,溶栓治疗(tPA),GUSTOI、GUSTOIII试验和其它近期试验提示：加速性tPA合并静脉肝素方案，是目前达到早

30、期冠脉再灌注和存活受益的最有效的疗法，但是费用较高，颅内出血危险性也较UK、SK大。,溶栓治疗Reteplase (rPA),Reteplase (rPA) rPA(来替普酶)是tPA的变异体 具有特异性纤维蛋白选择性， 血浆半衰期较tPA延长，为1316min，可以方便地静推给 药。 rPA的最佳剂量是相隔30min的2次1000万U快速静脉注射。,溶栓治疗Reteplase (rPA),RAPID2显示：60min和90min的TIMI 3级血 （51.2 和59.5 ），冠状动脉开通率都高于100 mg加速的tPA方案（分别为37.4和 45.2 ）INJECT试验：6010 例患者随机

31、入选，reteplase相隔30min的2次1000万U静脉注射方案，或150万U链激酶60min静脉滴注。rPA 组和SK组35天的死亡率分别为：9.02和9.53 ，颅内出血的发生率reteplase 为0.77，SK为0.37 ，颅内出血超额危险是4o/oo,溶栓治疗Reteplase (rPA),GUSTOIII试验入选15,059例西方人群 reteplase 1000 + 1000万U方案和加速的tPA方案。 结果显示：rPA 组和tPA组病死率(分别为7.47%和7.24%)，出血性脑卒中(0.91%和0.87%)的发生率无明显差别，说明静推给药的rPA 和连续静脉给药tPA在效

32、果和安全性方面至少相同。 联合终点指标（死亡或非致死性MI、致残性脑卒中）：分别为7.89和7.91。 但是两次静推给药的rPA 方案比加速的tPA方案使用更方便。,溶栓治疗葡激酶 (SAK),葡激酶(SAK)由金黄色葡萄球菌分泌的一种胞外蛋白质，类似尿激酶和链激酶。只激活血栓表面上的纤溶酶原，对全身性纤溶系统无激活作用， 在体内的半衰期比tPA长，在血浆的初始半衰期6.3min，终末半衰期37min。激活纤溶酶原的机制与SK相同。,溶栓治疗葡激酶 (SAK),SAK有以下优点：对纤维蛋白特异性高，溶栓效果好，特别是对富含血小板的动脉血栓；有一定的免疫原性，但不引起变态反应，也无其它副作用，重

33、组SAK的免疫原性降低，而它的溶栓效力不变；重组SAK易于大量制备,溶栓治疗 TNK-tPA,Tenecteplase（Tnk-tPA）TNK-tPA是野生型t-PA的突变形式，血浆清除率降 低，纤维蛋白特异性增加，降低对PAI-1的敏感性。其初始半衰期20min，终末半衰期90-130min。,溶栓治疗 TNK-tPA,TIMI10A的结果显示：一次40 mg单剂量510秒钟静脉给药90 分钟的TIMI 3级血流为63；50 mg 的TIMI 3级血流为66。TIMI 10B 和ASSENT-1评价了安全性,在TIMI 10B研究中发现50mg增加出血率，ASSENT-1 中用40mg的剂量

34、替代了 50mg组, 总的颅内出血率为0.77TIMI 10B和ASSENT-1 总的研究资料表明，减少辅助性肝素的剂量与减少颅内出血的危险性相关。,溶栓治疗 TNK-tPA,ASSENT-2试验TNK-tPA从30 mg 到50 mg 的冠脉开通率与加速t-PA一样好。在高危人群(如老年人)，其主要出血并发症和颅内出血率低。 ASSENT-3的结果表明依诺肝素与全量TNK-tPA或阿昔单抗与半量TNK-tPA合用作用显著，减少AMI的缺血并发症，依诺肝素和TNK-tPA合用为最佳组合。,溶栓治疗 Lanoteplase (nPA),nPA是tPA突变体。TIME I 试验进行了II期不同剂量

35、的冠状动脉造影提 示：NPA 120 kU/kg 优于加速的t-PA，TIMI 3 级血流90分钟分别为57.1和46.4TIME II是 III 期双盲等效试验，（15,078 例），单次大剂量注射nPA，( 120 kU/kg )和100 mg加速的tPA。30天的病死率tPA 组为6.61，NPA组 为6.75 相似(relative risk 1.02; p = 0.075 for equivalence)；颅内出血发生率tPA( 0.64)低于NPA 组(1.12)(p = 0.004),溶栓治疗 SCU-PA,单链尿激酶纤溶酶原激活剂 (SCU-PA)SCU-PA是一种天然的纤溶酶

36、原激活剂，对它治疗AMI的研究已有30年的历史。它具有比链激酶抗原性小的优点，梗死相关血管的开通率与链激酶相似。SCU-PA在血浆酶的作用下迅速转化为尿激酶的天然糖蛋白，并具有内在的纤溶酶原激活作用。在与葡激酶的比较研究中，SCU-PA具有更高的冠脉开通率，更早再灌注而全身纤维蛋白原的消耗量小和出血并发症少。,溶栓治疗 SCU-PA,重组人的SCU-PA 有非糖基化 (如 saruplase)和 糖基化 (如Abbott-74187) 的两种形式。 SUTAMI和SESAMI研究表明：其溶栓效果与链激 酶、尿激酶和3小时tPA输注相似PASS 研究提示SCU-PA很安全 (1698例患者的颅内

37、出血的发生率 0.5 )COMPASS研究30天死亡率saruplase为 5.8 、链激酶为6.7 saruplase颅内出血的发生率为0.9、链激酶为0.3,溶栓治疗的适应症,胸痛持续30分钟，心电图ST段在2个或2个以上肢体导联抬高0.1mV，或在相邻二个或二个以上胸前导联抬高0.2mV，或新出现的或可疑新出现的左束支传导阻滞；年龄75岁；距离发病在12小时以内，若患者来院时已是发病后的1224小时，心电图ST段抬高仍然明显，伴有严重胸痛者仍可入选；,溶栓治疗的禁忌症,既往任何时候的出血性卒中，1年内的其他卒中或脑血管事件；已知的颅内肿瘤，或新近(6个月以内)头颅外伤或手术；活动性内脏出

38、血；可疑的主动脉夹层；对溶栓药物(链激酶APSAC)过敏。,溶栓治疗的相对禁忌症,入院时严重并且不能控制的高血压(180/110mmHg)；既往非出血性脑血管意外病史(1年)；已知的出血倾向或目前正在使用治疗量的抗凝药(INR23)；近期(24周内)创伤或外科手术； 较长时间的CPR(10分钟)； 无法压迫的血管穿刺； 近期(24周)的脏器出血； 曾使用(尤其在近69个月)链激酶APSAC； 妊娠；严重肝、肾功能障碍；心源性休克；慢性严重高血压病史。,溶栓治疗的疗效判定,TIMI分级冠状动脉造影分级TIMI 0级：完全闭塞，病变远端无造影剂通过；TIMI 1级：病变远端有造影剂部分通过病变，但

39、充盈不完全，无有效的灌注；TIMI 2级：病变远端有造影剂部分通过，但造影剂充盈或清除速度明显慢于正常冠状动脉，灌注不充分； TIMI 3级：造影剂能在梗塞相关冠状动脉内完全迅速的充盈和清除，有充分的灌注。溶栓开始后90分钟冠状动脉造影梗塞相关血管的血流达到TIMI 2级或者TIMI 3级为血管开通。,临床评价再通的标准,* 开始给药后2小时内心电图ST段抬高最明显的导联ST段迅速较给药前下降50；* 开始给药后2小时内缺血性胸痛完全消失或明显减至少80；* 开始给药后2小时内出现再灌注心律失常；* CK-MB的峰值提前到发病14小时以内或CK峰16小时以内。具备上述4项中2项或以上者，考虑血

40、管再通，但第2与第3项组合者不能判为再通。,溶栓治疗的并发症,(a) 过敏：过去年使用过的SKAMI患者不要再 用SK。 (b) 出血：多数患者出血均较轻微，严重出血包括消化道出血，接受有创治疗的患者的穿刺部位出血；颅内出血是溶栓治疗的最严重的并发症，与患者的临床特点和所使用的溶栓制剂有关。,溶栓治疗的并发症,预期颅内出血增加的临床因素有：高龄(大于65岁)、低体重(小于70 kg)、就诊时高血压、使用tPA，这些因素在急诊科就可以确定。 目前还未建立一个可靠的指南，但考虑到整个的利与弊，一般认为在临床试验中颅内出血发生率1可以接受，而1则不可以接受。,溶栓治疗的并发症,Gurwitz分析了因

41、AMI接受tPA治疗271,073 患者，多因素分析发现，高颅内出血的危险性与以下因素有关：高龄、女性、黑种人、收缩压 140 mm Hg 、舒张压 100 mm Hg、 有脑卒中病史、tPA 的使用剂量大于1.5 mg/kg和低体重。,溶栓治疗的并发症,溶栓治疗的 “早期危险”，即与对照组相比，在溶栓治疗的头24小时患者的死亡率增加，特别是高龄患者以及治疗时已发病12 小时者。但这种早期死亡率的增加被一天以后的死亡率的减少所抵消，最后35天的死亡率减少18 (1323)。,溶栓治疗的并发症,发生早期危险的机制还不清楚，可能是多因素的结果，包括：心脏破裂的危险性增加(尤其是老年患者)、致命的颅

42、内出血、心肌再灌注不充分引起泵功能衰竭和心源性休克以及心肌的再灌注损伤。少见并发症的报道有脾破裂、主动脉夹层以及胆固醇栓塞。,静脉溶栓效果比较及方案的选择,(a) 临床净收益：患者梗死相关血管经溶栓治疗获得开通，死亡率下降、左室功能不良减少、恶性心律失常和严重并发症如室间隔穿孔和心源性休克减少。许多研究表明，接受溶栓治疗患者的10年的随访，其生存获益好。 对具体患者，临床医生必须认真权衡溶栓治疗的利与弊。对决定是否溶栓治疗犹豫不决，往往是由于担心发生颅内出或对入选标准不肯定所致。临床医生需评价风险效益，以最小风险获取最大效益,静脉溶栓效果比较及方案的选择,(b) 不同静脉溶栓剂效果比较：对不同

43、静脉溶栓剂的作用还存在相当大的争议。GUSTO-I、GISSI2和ISIS-3的大规模、随机临床研究结果表明：使用tPA类溶栓剂，卒中发生比标准SK更多，仅非显著性改善了临床净收益即每治疗1000人仅可多增加1或2个受益对象，tPA类溶栓剂的超额危险是明确的：（每治疗1000人大约可额外发生3.30.8个颅内出血，p0.001。,静脉溶栓效果比较及方案的选择,tPA的超额危险大多发生在溶栓的第1天左右，主要与肯定的脑出血发生率增加有关，tPA引起的卒中超额危险随年龄和血压水平的增加而显著升高。用30天的死亡率和非致命MI为联合终点来评价临床净收益，加速给药的 tPA收益略大于链激酶，但没有显著

44、的统计学意义。tPA和SK之间疗效并不存在显著差异，,静脉溶栓效果比较及方案的选择,从卫生经济学角度上就不支持使用价格更昂贵的tPA。除非已知利肯定大于弊时，应该更加普遍选择150万U的SK。我国医生选用SK较少。原因是担心SK导致低血压。事先去处诱发SK导致低血压的因素，完全可避免低血压发生。即使发生也易纠正，并不影响治疗。,静脉溶栓效果比较及方案的选择,GUSTO-III 和ASSENT-2试验的资料显示：加速给药的 tPA与reteplase或tenecteplase的临床净受益相似。ASSENT-2试验中，非颅内出血的出血并发症tenecteplase低于tPA ,可能是tenecte

45、plase 具有更高的纤维蛋白特异性。综合这些结果表明，不同溶栓剂之间的临床净收益并没有任何显著差异。,方案的选择,选择哪一种溶栓方案最好，要根据患者的年龄、发病的时间、心肌梗塞的部位、病史以及经济状况等来决定。加速性tPA合并静脉肝素方案对于发病早期、大面积前壁梗塞并且颅内出血低危的患者（如青年、无脑血管病及严重高血压史）费用效益比最大。对于存活受益小（如下壁心梗）、高龄、有严重高血压且颅内出血危险性较大的患者，链激酶可能是可选择的溶栓剂，尤其是考虑费用时。,溶栓时间的选择,早期溶栓十分重要，心肌梗死发病后越早使用患者得益越大，死亡率越低。晚期溶栓亦得益。FTT协作组综合结果显示：症状出现6

46、h之内接受溶栓治疗可使病死率显著下降(每治疗1000人可挽救约30个生命)在612h之内接受溶栓也同样获益(每治疗1000人可挽救20个生命)。在1218h之内接受溶栓治疗仍可能获得某些净效益(或许每治疗1000人可挽救约10个生命)。每延误1h溶栓对死亡率的疗效损失平均为千分之1.60.6。,溶栓时间的选择,发病后持续胸痛与患者的心肌梗塞区域存在侧支循环或前向血流有关，是有存活心肌的标志。症状持续存在和ECG的ST段抬高、发病大于12小时也可溶栓治疗。发病大于12小时的老年患者因心脏破裂的危险性增加，应限制在65岁以下的持续胸痛，尤其是大面积前壁心梗的患者。发病大于12小时、持续胸痛的老年患

47、者直接PTCA 优于溶栓治疗。,无ST抬高心肌梗塞的溶栓治疗,无ST抬高心肌梗塞的溶栓治疗 无效 反而有害。原因是由于血栓中凝血酶暴露血小板聚集、粘附促进血栓形成，加重心肌缺血。,心肌梗塞溶栓后的辅助治疗,抗血小板治疗阿斯匹林：单独ASP（160mg/d）明显降低AMI死亡率。SK+ASP，死亡率下降有相加作用，不增加出血。ASP为所有溶栓药物的联合用药。AMI越早服用越有效，第一剂量过小不能及时起作用，溶栓前300mg即刻服，溶栓后160300mg/日。,心肌梗塞溶栓后的辅助治疗,抗凝治疗肝素溶栓后AS硬化斑块表面暴露明显致血栓因素溶栓后血栓内凝血酶释放强烈血小板聚集ASP对凝血酶引起的血小

48、板聚集无作用，前2448hr内使用HP对防止血栓再形成至关重要,静脉溶栓治疗的局限性,静脉溶栓治疗的再通率仅为6080，其中仅5056患者溶栓后冠脉血流达TIMI 3级，而且再通后仍有残余狭窄，而TIMI 2级血流虽然达再通标准，但死亡率下降不明显，再梗死率高；溶栓后心肌缺血复发或冠状动脉再闭塞率为1520；有12的出血并发症；存在“早期危险”，即溶栓后头24小时死亡率增高；,静脉溶栓治疗的局限性,床旁再灌注判断指标缺乏特异性因而不可靠；自静脉给药至血管开通有一定的时间延迟(45min)；左室功能改善的程度有限（EF改善12%，局部梗死区室壁运动改善1520）；部分患者因溶栓禁忌症而不能接受溶

49、栓治疗。因此需有其他再灌注策略。,急性心肌梗塞的急诊介入治疗,急诊PCI目前已确定急诊PCI是一种重建冠脉灌注的非常有效的方法，应用导丝和球囊导管穿过含有新鲜血栓的完全闭塞病变，比穿过长时间闭塞的冠状动脉病变技术上要容易得多，适用于90的AMI患者。获得TIMI 3级血流以达到再灌注目的的比率为7090%，晚期的冠状动脉造影随访显示87%的梗死相关血管保持开通。,急性心肌梗塞的急诊介入治疗,根据急性心肌梗死后行PCI的时间及与溶栓治疗的关系可将PCI分为：直接PCI（primary PCI）、补救性PCI(rescue PCI)即刻PCI(immediate PCI)延期PCI(deffere

50、d PCI)。,直接PCI,直接PCI指对未采取溶栓治疗而进行的PCI。直接PCI再灌注充分(获得较高的TIMI 3级血流)、残余狭窄率和再闭塞率低。它的重要的优点是：开通梗死相关血管而没有与静脉溶栓治疗相关的出血危险。,直接PCI,PAMI试验比较直接PCI与静脉应用r-tPA治疗AMI疗效。结果显示：直接PCI成功率为97%，尽管PCI组开始接受治疗时间长于溶栓治疗组，但PCI组胸痛缓解时间较早。胸痛复发率低（12%比 18%, P0.01），6个月随访死亡率较低（2.6%比6.5%, P=0.06）出血性脑卒中发生率较低（0%比2.0%, P=0.05）。,直接PCI,GUSTOIIB（