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1、抗血管生成治疗的昨天 今天 明天,1,主要内容,2,主要内容,3,血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一,Hanahan D,et al. Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.,肿瘤细胞的十大基本特征,4,5,1800,1971,1983 & 1989,1787,最初描述血管生成by Dr John Hunter,里程碑的发表: Judah Folkman 提出肿瘤生长是血管生成依赖的2,一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化, 从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1,Dvorak.H.F及其同事发现了VPF/VEGF3,1990s,血管生成理论的进展历程,
2、Ferrara.N与他的同事确立了VEGF的重要地位4,Terman分离提纯VEGFR25,1.Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2.Folkman. NEJM 1971; 3.Senger, et al. Science 1983;4.Ferrara and Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; 5.B.I. Terman, M.E. Carrion, E. Kovacs, B.A. Rasmussen, R.L. Eddy, T.B. Shows Oncogene, 6 (9) (1991), p. 1677,5,6,V
3、EGF-VEGFR传导系统是肿瘤血管生成中主要的信号通路,VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控，可激活肿瘤的进展和转移。VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，可促进原有血管基础上的有丝分裂，增加血管通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。VEGF与VEGFR-2相结合通过激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途径，使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，从而表达其活性。,Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology7,35
4、9-371(May 2006),6,7,VEGF/VEGFR的靶向治疗策略,抑制VEGF/VEGFR的策略包括：减少有活性的VEGF的游离浓度破坏VEGFR信号系统 主要类型：抗VEGF抗体抗VEGFR抗体可溶性VEGFR小分子TKIs其他方法,7,以VEGF/VEGFR通路为靶点的药物,阿帕替尼,SunitinibsorafenibRegorafenib,8,血管生成抑制剂治疗肠癌部分期临床研究,1.Hurwitz, et al. NEJM 2004；2.Grothey et al., ASCO GI 2012;3.Cassidy et al. J Clin Oncol 20084.Van
5、Cutsem et al., JCO 2012 J;5.Clin Oncol. 2007 Apr 20;25(12):1539-44,9,血管生成抑制剂治疗乳腺癌部分临床研究,1.Gray R, et al. J Clin Oncol 2009; 27:4966-4972. 2. Miles DW, et al. J Clin Oncol 2010; 28:3239-3247. 3. Robert NJ, et al. J Clin Oncol 2011; 29:1252-1260. 4. Baselga J, et al. J Clin Oncol 2012; 30:1484-1491. 5
6、. Mackey JR, et al. 2013 SABCS S5-04.,10,血管生成抑制剂治疗NSCLC部分期临床研究,1.Sandler A, et al. NEJM 2006;355:2542-2550. 2. Reck M, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1227-1234. 3. J Clin Oncol. 2010 Apr 10;28(11):1835-42; 17;4. Clin. Oncol.28,4955 (2010);5.http:/,11,血管生成抑制剂治疗其他癌症部分临床研究,1. Ann Oncol 21(suppl 8):viii30
7、7 (Abstract 978PD)；2. Lancet Oncol. 2013;14:236243 ；3. Lancet Oncol. 2014 Jul;15(8):799-808. 4.Motzer RJ，et al. N Engl J Med 2007;356:115-124 ；5.Escudier B et al. 2007ASCO annual Meeting;June1-5 ；6.Nengl Med,2007.356(2):125-134,12,小 结,血管生成对于肿瘤生长而言至关重要VEGFR2信号传导通路是生理性和病理性血管生成的关键抗血管生成治疗在多个肿瘤进行尝试，研究结果喜
8、忧参半无肿瘤标记物对患者进行筛选导致研究阴性结果？不同瘤种对抗血管生成治疗敏感性不一致？二线/三线治疗改变研究结果？,13,主要内容,14,血管生成与胃癌患者的预后密切相关,一项meta分析，纳入44项已发表的研究，包括4794例术后患者。研究VEGF亚型对总生存率的预测，包括组织VEGF、血VEGF，组织VEGF-C、组织VEGF-D。研究显示：胃癌组织VEGF高表达死亡风险显著升高,Liu L,et al. Asian Pac JCancerPrev.2012;13(7):3089-97.,15,16,VEGF高表达患者死亡风险升高亚裔胃癌患者中更为明显,Liu L,et al. Asia
9、n Pac JCancerPrev.2012;13(7):3089-97.,VEGF高表达的胃癌患者，死亡风险较低表达者高1倍多,16,17,胃癌组织VEGFR-2表达高，且与患者生存密切相关,1.World J Gastroenterol 2002;8(6):994-998；2.APMIS. 2013 Feb;121(2):95-104.,17,血管生成抑制剂治疗在胃癌治疗的临床研究,Ohtsu A, et al. J Clin Oncol. 2011;30:3968-3976 Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5. Wilke H, et
10、al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA7. Jin Li, 2013 CSCO, oral presentation,18,小 结,抗血管生成治疗在胃癌中取得一定成绩东西方多个大型III期临床研究均证实VEGFR2信号传导通路在胃癌治疗中的重要性Apatinib高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导Ramucirumab是一种完全人源化IgG1单克隆抗体，作用于VEGFR-2胞外区域，抑制VEGF与其受体结合,19,主要内容,20,统一临床前和临床研究结果,自发癌症小鼠模型则是通过过量表达癌基因或敲除特定的抑癌基因，从而诱导特殊的致癌通路或扰乱血管新生因子的平衡来实现的。而上述反应在癌症患者体内却不会发生。为了模拟临床癌症，必须建立含有人类基因的拟人化小鼠模型。,21,疗程是关键,22,探索作用机理,23,总 结,血管生成对于肿瘤生长而言至关重要VEGFR2信号传导通路是生理性和病理性血管生成的关键以VEGFR2为靶点的治疗策略在一系列实体瘤中证实具有疗效，尤其在胃癌当中未来的发展可能来自新的治疗策略寻找预测性生物标志物，识别更可能从抗血管生成药物中获益的患者联合不同的治疗方案，如联合其他靶向药物，节拍化疗或与不同抗血管生成药物的序贯治疗,24,医学是一门有缺憾的科学,谢 谢！,25,
