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1、特发性膜性肾病的诊治进展,特发性膜性肾病的诊治进展,概述发病机制临床病理表现与诊断治疗策略预后小结,定 义,膜性肾病(membranous nephropathy, MN) 是临床上以无症状蛋白尿或肾病综合症为主要表现、病理上以肾小球基底膜上皮下弥漫的免疫复合物沉积伴基底膜增厚为特点的一组疾病，膜性肾病是导致ESRD常见的肾小球疾病之一。,流行病学,Analysis based on 13,519 renal biopsies. LEI-SHI LI. Kidney International, Vol. 66 (2004), pp. 920923,流行病学特点,MN是成人肾病综合症常见的病理
2、类型之一,膜性肾病分类,特发性(原发性)膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy, IMN)继发性膜性肾病(Secondary MN)自身免疫性疾病：SLE、过敏性紫癜、 自身免疫性甲状腺炎感染：乙型、丙型肝炎、结核药物：青霉胺、金制剂恶性肿瘤：结肠癌、肺癌、多发性骨髓瘤代谢及变性性疾病：糖尿病、淀粉样变,特发性膜性肾病的诊治进展,概述发病机制临床病理表现与诊断治疗策略预后小结,足细胞受损机制,上皮下免疫复合物的形成补体激活C5b-9膜攻击复合物形成足细胞受损及病理改变,B细胞的增殖及活化,特发性膜性肾病发病机制,补体激活途径以及C5b-9膜攻击复合物形成,
3、Contrasting Roles of Complement Activation and Its Regulation in Membranous Nephropathy. J Am Soc Nephrol 16: 12141222, 2005,C5b-9活化足细胞致组织损伤机制,释放氧自由基释放蛋白水解酶，致GBM降解破坏释放细胞因子,TGF-1,PDGF活化PLA2，产生花生四稀酸，前列环素细胞外基质合成增加，增厚，“钉突”形成C5b-9破坏足细胞骨架蛋白复合体的锚定组合C5b-9抑制足细胞细胞周期蛋白活性，DNA损伤，细胞增殖受抑，凋亡加速,上皮下免疫复合物的形成机制,局限在上皮下的
4、免疫复合物,上皮细胞表面抗原成份，致原位(in situ)免疫复合物形成外源性抗原(分子量小，带正电荷)种 植在上皮下，致原位(in situ) 免疫 复合物形成循环免疫复合物在肾小球毛细血管内皮侧解离，穿过GBM，再次在上皮下形成免疫沉积物,上皮侧免疫复合物的研究历程,1956年Mellors和Ortega首次报道了通过免疫荧光及电镜在膜性肾病中发现免疫复合物出现在肾小球基底膜上皮下1959年Heymann等用近端肾小管刷状缘的组织成分免疫大鼠建立了近似人类膜性肾病病理表现的Heymann肾病模型，发现足细胞膜蛋白megalin的自身抗体,上皮侧免疫复合物的研究历程,2002年Ronco等发
5、现新生儿膜性肾病靶抗原为中性内切肽酶，其表达于足细胞2009年Laurence等发表了存在于正常足细胞表面的膜性肾病的靶抗原-M型磷脂酶A2受体（PLA2R），血中PLA2R自身抗体是IMN的重要发病机制,N Engl J Med. 2009 July 2; 361(1): 1121. doi:10.1056/NEJMoa0810457,上皮侧免疫复合物的研究历程,2010年Marco Prunotto等报道醛糖还原酶(AR)和超氧化物歧化酶(SOD2)也是导致人IMN的抗原成分,特发性膜性肾病的诊治进展,概述发病机制临床病理表现与诊断治疗策略预后小结,临床表现,肾综： 70%-80%高血压：
6、 13%-55%肾静脉血栓形成：4%-52%，腰痛、 血尿、肾功能异常肾功能突然恶化：低血容量，肾静脉 血栓形成,膜性肾病病理（I 期）,光镜无明显变化少量上皮下电子致密物沉积，足突上皮广泛融合,膜性肾病病理（II期）,基底膜增厚,“钉突”形成可见较多中等大小的上皮下电子致密物沉积,膜性肾病病理（III期）,基底膜高度增厚,“链环状”结构形成电子致密物在基底膜内沉积,成“链环状”增厚,膜性肾病病理（IV期）,基底膜极度增厚,系膜增生,肾小球硬化基底膜内有“虫嗜状”空白区, 内含少量电子致密物,特发性膜性肾病免疫病理鉴别,原发性：原位形成的免疫复合物，不分布在系膜区，只分布在毛细血管襻继发性：循
7、环免疫复合物，分布在系膜区和周围毛细血管襻，因此，在系膜区有电子致密物沉积，提示继发性膜性肾病,诊 断,膜性肾病的诊断是一个病理诊断 诊断特发性膜性肾病需排除继发性膜性肾病 自身免疫性疾病：SLE、过敏性紫癜、 自身免疫性甲状腺炎 感染：乙型、丙型肝炎、结核 药物：青霉胺、金制剂 恶性肿瘤：结肠癌、肺癌、多发性骨髓瘤 代谢及变性性疾病：糖尿病、淀粉样变,PLA2R抗体在特发性膜性肾病中的诊断价值,Copyright 2011 by the American Society of Nephrology,Western blot assay,PLA2R抗体在特发性膜性肾病中的诊断价值,N ENGL
8、 J MED, 2011,PLA2R抗体的检测方法-IIFT,PLA2R自身抗体的检测可能为膜性肾病的诊断、活动性的判断、治疗时机的把握、药物的选择及疗效判断提供了一个理想的标志物。,特发性膜性肾病的诊治进展,概述发病机制临床病理表现与诊断治疗策略预后小结,特发性膜性肾病的治疗策略,治疗策略 对症治疗 并发症治疗 危险分级治疗 免疫抑制剂,膜性肾病自然病程,蛋白尿持续肾功能稳定,1/3,1/3,1/3,自发缓解,进行性发展肾功能不全,特发性膜性肾病的治疗策略,治疗策略 对症治疗 并发症治疗 危险分级治疗 免疫抑制剂,对症治疗,1. 饮食 肾功能正常时，蛋白质摄入 0.8-1.0g/kg/d 蛋
9、白质的摄入限制,能否提高缓解率还未得到证实2. 降压ACEI和ARB类药物 降低蛋白尿 保护肾功能钙拮抗剂降血压、辅助ACEI降尿蛋白血压控制目标 12575 mmHg,对症治疗(续),3. 治疗水肿限制钠盐、卧床利尿 对有效循环血容量不足的患者（体位性低血压、颈静脉充盈差）应先扩容，纠正容量不足后再利尿 扩容 可选用右旋糖酐、血浆、白蛋白等,对症治疗（续）,利尿剂的选用： 轻度水肿可选用噻嗪类利尿 中重度水肿选用速尿等袢利尿剂，速尿20120mg/次，利尿治疗不可过快，防止血栓形成 联合用药 部分病人因低蛋白血症重、限盐不足等原因，应改变给药途径，联合两种利尿药物；重度水肿病人采用单超脱水治
10、疗,特发性膜性肾病的治疗策略,治疗策略 对症治疗 并发症治疗 危险分级治疗 免疫抑制剂,高脂血症,NS患者多伴有血胆固醇和甘油三酯水平升高 可致动脉粥样硬化，还能促进肾小球硬化甘油三酯增高为主选用贝特类 非诺贝特0.1 g，3/d, 苯扎贝特0.2g，3/d胆固醇增高为主者选用他汀类,血栓形成及栓塞,膜性肾病肺栓塞发生率11, 肾静脉血栓形成发生率35血浆白蛋白20gL的高危患者应常规应用抗凝药:潘生丁0.1g, 3/日, 或阿司匹林2030mg，3/日高粘血症和高凝血症患者：低分子肝素5000 IU, IH，1 2/d 尿激酶 5万U， 1/d, 静脉滴注, 20-30d (但需监测抗Xa或
11、凝血酶原时间),减少因治疗所致的合并症：骨病,糖皮质激素通过增加钙、磷的代谢, 影响肠道对钙的重吸收, 易引起骨质疏松、骨折, 与激素的剂量、疗程相关, 长期小剂量激素也可引起骨密度降低在激素治疗的同时应补充钙剂和维生素D， 二磷酸盐类药物如依替磷酸钠、阿伦磷酸钠可治 疗激素相关性骨质疏松使用钙剂时要预防发生肾结石和肾功能不全,减少因治疗所致的合并症：感染,IMN病人存在低蛋白血症，低免疫球蛋白血症，低补体血症，免疫功能低下细菌感染：血行播散性肺结核最严重，卡氏囊虫性肺(PCP)易误诊，可使用TMP-SMZ治疗 真菌感染：IMN病人长期使用免疫抑制药物，深部真菌感染可能性大，早期治疗是降低病死
12、率的关键出现感染后应迅速调整激素用量；丙种球蛋白，静滴，1次/23周,特发性膜性肾病的治疗策略,治疗策略 对症治疗 并发症治疗 危险分级治疗 免疫抑制剂,IMN患者危险分级及治疗,低度危险患者：肾功能正常，6个月内蛋白尿4g/24h 治疗：ACEI, ARB 随访：肾功能、血压、蛋白尿、评估危险度中度危险患者：肾功能正常，6个月内蛋白尿4g/24h但8g/24h 治疗：激素+ 细胞毒药物或CsA高度危险患者：肾功能不全（SCr265.2 umol/L）或肾萎缩，蛋白尿8g/24h 治疗：视情应用免疫抑制剂，非透析疗法,激素治疗IMN,1.Collaborative study of theAd
13、ult Idiopathic Nephrotic .N Engl J Ned,1979 301(24):1301-13062.Cattran,et al. N Engl JNed, 1989,320(4):210-2503.Cameron,et al.Q JNed.1990.74(274):133-1564. Hogan,et al.Am J k,1995,25 (6):862-875,结论：激素并不能提高治疗IMN的疗效 治疗组与非治疗组在 5、10、15年存活率无明显差别,中度危险IMN患者的治疗,前瞻性RCT研究 MP+CH方案治疗组（n42）: 第1、3、5个 月静注MP 1g/d x
14、3d, 随后口服泼尼松04 mg（kgd）27d；第2、4、6个月口服CH 0.2 mg（kgd）对照组（n39）：对症治疗总疗程半年,随访10年,Ponticelli ,the Kindey Int,1995,48(5)：1600-1604,治疗效果评价,完全缓解（complete remession，CR) UPRO0.2（g/d） 部分缓解(partial remission，PR ) 0.21UPRO2.0（g/d） 肾功能不全 SCr上升超过标准值50,肾病综合症缓解率,CR+PR 1.虚线： 治疗组(n=42) 35人, 2.实线：对照组(n=39) 15人,( P=0.0000)
15、,校正后数据，缓解率仅与治疗相关,肾脏（非透析）存活率,P=0.0038, 治疗组，对照组治疗组（42）：2人; 对照组（39）：9人, 接受透析治疗,结 论,6个月疗程的MP+CH 方案在很长一段时间里，提高了蛋白尿的缓解率，保护了肾功能，这一治疗方案使1/3的膜性肾病患者在10年内避免了死亡和透析。,中度危险IMN患者的治疗,MP+CTX 组：n43 MP+CH 组：n44，肾功均能正常第 1、3、5月，MP lgd， 3天静滴, 接着口服强的松 0.4mg/（kg d）27天第2、4、6个月口服CTX2.5mg/（kgd）或CH 0.2mg/（kgd）30天,Ponticelli C,
16、et al. J Am S Nephrol, 1998,两组治疗结果比较,疗效无明显差异，均有保护肾功能的作用,Ponticelli C, et al. J Am S Nephrol, 1998,两组治疗结果比较,注：实线： 环磷酰胺 虚线： 苯丁酸氮芥,两组患者缓解率（CR+PR) 无明显差异两组患者完全缓解率（CR）无明显差异,副 作 用,MP+CH（44 ） MP+CTX（43） 放弃治疗4人 放弃治疗2人粒细胞下降2人 脑缺血发作1人贫血、血小板减少1人恶心 1人 呕吐1人带状疱疹4人喉癌 1人 发现前列腺癌1人闭经1人（年龄40y ),结 论,使用MP+CTX或MP+CH方案治疗IM
17、N, 都能缓解肾病综合症，减少蛋白尿，具有保肾功能的作用，两者疗效之间无明显差异; 但副 作 用MP+CTX组比MP+CH组轻。,高危IMN患者的治疗,TORRES的研究，入围标准：cSr1.5mg/dl和Ccr60ml/min治疗组:pred 1mg/kg/d,减至0.5mg/kg/d(6m)CH 0.15mg/kg/d,14周对照组:保守治疗随访：4y,TorresA,Kidney,2002,随访终点时病人临床特点,结果及结论,血肌酐与尿蛋白在治疗开始与随访结束时的两组的比较,免疫抑制剂治疗肾功能不全的IMN患者，在肾功能出现下降、肾功能恶化早期会有较好的治疗效果，而如果不治疗，这类患者会
18、不可避免的出现肾功能衰竭,TorresA,Kidney,2002,激素细胞毒药物,实线：duBuf ; 虚线：Torres,1.TorresA,Kidney,2002 2.du Buf,NephrolDialTransplant,2004,Membranous nephropathy: When and how to treat. Kidney International (2007) 71, 841843,特发性膜性肾病的治疗策略,治疗策略 对症治疗 并发症治疗 危险分级治疗 免疫抑制剂,(1) 35mg/kg/d，分二次口服，612个月 根据谷浓度120200 ng/ml调整药物剂量(2)
19、 加服强的松 12mg/kg，1/隔日 一旦有效，逐渐减量,环孢素A (CsA),环孢素 (CsA),动物实验证明CsA可以降低肾小球滤过率, 很多短期随访临床研究证实了其降低尿蛋白的作用CsA发挥降尿蛋白的作用局限在开始治疗的3个月内, 超过4月不再有效.Ponticelli建议: Ccr60ml/min 和/或严重肾间质纤维化、肾小管萎缩的患者不推荐使用。,霉酚酸酯治疗IMN,Miller等人的研究治疗组( n16): 15例激素抵抗、6例CTX治疗失败, 5例CsA治疗失败 , Scr1.5 mg/dL有11例治疗方法： MMF:0.5-2.0g/d 8m缓解标准CR: Upro0.3g
20、/24h，肾功能稳定PR: Upro减少50%,Upro3.0g/24h，肾功能稳定,Miller G,et al.Am J kidney Dis,2000,36:250-256,霉酚酸酯治疗IMN,结果 CR:2例, 尿蛋白减半6例,另外4例尿蛋白无显著减少,4例中途停止治疗，血浆白蛋白、血清肌酐与治疗前相比无明显差异MMF主要副作用 1例因胃肠道反应,1例白细胞暂时性减少,1例带状疱疹感染而停止治疗，1例因自身原因放弃治疗结论 MMF对于治疗既往有激素、细胞毒药物、环孢素抵抗IMN患者有较好的降低尿蛋白作用,他克莫司(FK-506),抑制钙调磷酸酶的活性,抑制T辅助细胞合成及分泌IL-2抑
21、制IL-2 对T细胞激活、增殖及T细胞依赖性抗体的生成特异性高、副作用少治疗狼疮性肾炎、难治性原发性NS有效,他克莫司(FK-506),25例 IMN蛋白尿6.0g/d 3-6个月观察期12例激素他克莫司48ng/mL 24w13例激素CTX 750 mg/m2，每2周一次，共8周；每4周一次，共16周,J Nephrol. 2008 Jul-Aug;21(4):584-91.,结果：24周 完全缓解他克莫司8例（66.7） CTX4例（30.8） 部分缓解他克莫司3例（25） CTX7例（53.8）,他克莫司(FK-506),结论：中国成人大量蛋白尿的IMN患者， 激素他克莫司治疗缓解较高、
22、较快,J Nephrol. 2008 Jul-Aug;21(4):584-91.,多中心、随机、对照研究73例 NSIMN患者 39例激素他克莫司 0.1 mg/kg/d 浓度：510ng/mL 6个月 25 ng/mL 3个月 34例激素CTX,他克莫司(FK-506)中国膜性肾病研究组,Am J Med Sci. 2010 Mar;339(3):233-8.,结果：6个月缓解率他克莫司：CTX85：65（P0.05）他克莫司组蛋白尿下降显著他克莫司组：易发生糖耐量异常、感染、高血压再次肾活检未发现明显肾毒性,他克莫司(FK-506)中国膜性肾病研究组,Am J Med Sci. 2010
23、Mar;339(3):233-8.,结论：IMN的治疗中激素他克莫司是另一种选择，短期疗效优于激素CTX,抗CD20单克隆抗体,Ritumximab是针对B细胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体,CD20抗原是信号传导通道复合物的一部分，参与调节B淋巴细胞的生长和分化Ritumximab可以抑制细胞增殖，诱导B淋巴细胞凋亡,利妥昔单抗治疗IMN疗效评价,14例患者，第 1 、15天Rituximab 1.0g 静滴，随访12个月,该研究表明利妥昔单抗能显著降低IMN患者蛋白尿，可能有助于提高总体缓解率（57.1%），能否提高远期肾脏存活率有待证实。,Rituximab treatment
24、of idiopathic membranous nephropathy. Kidney International (2008) 73, 117125,抗C5抗体（Eculizumab）,补体C5b-9导致足细胞损伤，形成蛋白尿Eculizumab是一种单克隆抗体，阻止补体C5分解生成炎症因子C5a和C5b-9膜攻击复合物临床试验中未得出治疗IMN的有意义结论完善的治疗方法需要进一步研究,促肾上腺皮质激素（ACTH）,Clin Nephrol. 2009 Jun;71(6):637-42.,4例患者，平均年龄50岁NS，平均蛋白尿9.6g/d病理证实膜性肾病，诊断IMN平均GFR 39.5m
25、l/min已用过激素、CsA，CTX, MMF或AZAIM合成ACTH ，0.252.25mg/w,平均8个月随访2482个月,结果：第一年，2例完全缓解，2例部分缓解随访期间3例蛋白尿较少，1例有波动所有患者GFR稳定副作用：轻微体重增加、血压升高、高脂血症,促肾上腺皮质激素（ACTH）,Clin Nephrol. 2009 Jun;71(6):637-42.,结论：4例IMN在应用ACTH后能保持长期缓解，且副作用较小,21例患者，其中11例IMN,10例非膜性肾病ACTH治疗6个月，随访至少6个月完全缓解：肾功能正常、蛋白尿500mg/d部分缓解：肾功能正常、蛋白尿500- 3500mg
26、/d,促肾上腺皮质激素（ACTH）美国,Drug Design, Development and Therapy 2011:5,患者基线资料,Drug Design, Development and Therapy 2011:5,ACTH剂量、治疗时间和转归,Drug Design, Development and Therapy 2011:5,11例IMN治疗后蛋白尿变化,Drug Design, Development and Therapy 2011:5,ACTH治疗的副作用,Drug Design, Development and Therapy 2011:5,免疫抑制剂疗效的证据评价
27、,CTX+MP方案仍然是目前治疗IMN最佳方案,硫唑嘌呤,酶酚酸酯,环孢素A,他克莫司,利妥昔单抗抗C-5抗体,ACTH,免疫抑制剂治疗IMN,特发性膜性肾病的诊治进展,概述发病机制临床病理表现与诊断治疗策略预后小结,膜性肾病预后差的指标,男性，年龄在50岁以上高血压难控制大量蛋白尿肾小球滤过率降低合并FSGS或新月体肾炎小管萎缩，间质纤维化,特发性膜性肾病的诊治进展,概述发病机制临床病理表现与诊断治疗策略预后小结,小 结,IMN是一种免疫介导的足细胞疾病，大多数发展相对缓慢，存在自发缓解与加重两种趋势诊断：临床表现、病理诊断、抗PLA2R抗体治疗进展：对症治疗、并发症治疗、危险分级治疗、个体化治疗,小 结,越来越多的临床对照研究为治疗IMN提供了循症医学依据，治疗方案以激素+CTX或CsA联合为主由于免疫抑制剂及激素的副作用，治疗前一定充分评估患者发展为ESRD的风险性，对于高危患者采取早期治疗，保护肾功能新的治疗药物（抗C5抗体、ACTH等）在进一步试验中,谢谢大家！,
