《肝内胆汁淤积诊断步骤及治疗要点课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《肝内胆汁淤积诊断步骤及治疗要点课件.ppt（43页珍藏版）》请在三一办公上搜索。
1、肝内胆汁淤积的诊断步骤与治疗要点,慢性肝病伴肝内胆汁淤积（IHC)发生率,M. Bartolini, I P. Almasio,et,al.Multicentre Survey of the Prevalence of Intrahepatic Cholestasis in 2520 Consecutive Patients with Newly Diagnosed Chronic Liver Disease.Drug Investigation 4 (Suppl. 4): 83-89, 1992,胆汁淤积发生机制,胆汁酸潴留是胆汁淤积的共同病理机制,未妊娠妇女、妊娠妇女、妊娠期肝内胆汁淤积患
2、者的血清胆汁酸比例构成,健康志愿者和肝外胆汁淤积患者的血清主要胆汁酸比例构成,常见慢性肝内胆汁淤积的分类,慢性肝内胆汁淤积,原发性胆汁淤积,继发性胆汁淤积, 原发性胆汁性肝硬化 (PBC) 原发性硬化性胆管炎 (PSC) IgG4相关胆管炎(IAC) ABCB4基因突变 进行性家族性肝内胆汁淤积 (PFIC) 妊娠期肝内胆汁淤积 (ICP), 酒精性肝病 (ALD) 非酒精性脂肪肝 (NAFLD) 慢性病毒性肝炎 药物性肝损伤（DILI),继发性硬化性胆管炎（SSC),Christoph Jngst, Thomas Berg, Jun Cheng, Richard M. Green, Jido
3、ng Jia,et,al,Intrahepatic cholestasis in common chronic liver diseases, Eur J Clin Invest.2013 Oct;43(10):1069-83.,ALP异常,证实ALP异常为肝源性,GGT和/或直接胆红素升高,病史、查体、超声,超声正常，无明确临床线索,超声异常胆管扩张或局部病变，和/或明确的临床线索,强烈提示诊断,进一步行特异性检查明确诊断,AMA-ANA,AMA和PBC特异性ANA(-),AMA或PBC特异性ANA(+),(PBC),用药史(-),用药史(+),肝活检,停药观察,正常,胆管或其他损伤,MRC
4、P超声内镜,正常,狭窄,(硬化性胆管炎),不怀疑硬化性胆管炎,怀疑硬化性胆管炎,观察,ERCP,成人胆汁淤积性疾病常规诊断路径,第一步,第二步,第三步,第四步,第五步,段维佳 摘译 ，贾继东审校，2009年欧洲肝病学会胆汁淤积性肝病的诊治指南简介临床肝胆病杂志 2009年第25卷第6期,自身抗体比较,自身免疫性抗体检测的应用,获取AMA和ANA样本,AMA+/ANA-,AMA+/ANA+,AMA-/ANA-,AMA-/ANA+,胆管造影,胆管造影,初步诊断 PBC考虑肝活检,肝活检考虑PBC/重叠综合征,正常,异常,异常,正常,药物引起病毒性肝炎全身性疾病感染结节病淀粉样变淋巴瘤,PSC继发性
5、硬化性胆管炎艾滋病 胆管疾病,自身免疫性胆管疾病肝活检,T.Perez Fernandez,P.Lopez Serrano elt.Diagnostic and therapeutic approach cholestatic liver disease.Revista Espanola DE Enfermedades Digestivas Copyright 2004 Aran Ediciones,S.L.,肝内胆汁淤积性肝病的治疗,肝内胆汁淤积的常见治疗方法, 胆汁酸药物（TUDCA、UDCA) S-腺苷蛋氨酸( SAMe) 磷脂酰胆碱 免疫抑制剂 肝酶诱导剂 (PFIC) 考来烯胺 （减
6、轻瘙痒症状） 受体拮抗剂阿片受体拮抗剂(如纳洛酮、纳曲酮、纳美芬等) 中药茵栀黄、苦黄、岩黄连等具有消炎利胆、清热利湿）, 病因治疗（针对性）, 症状治疗（分阶段、个体化）, 药物治疗, 其他方式, ERCP 肝移植 血液净化,消除胆汁酸潴留是对症治疗重要目标,PBC的治疗,PBC的确诊,PBC诊断需至少符合以下3条标准中2条以上：存在胆汁淤积的生化学表现，主要为AKP水平升高；特异性自身抗体： AMA滴度1:100(国内标准)，阳性率超过90%； AMA对于诊断PBC的特异性超过95%； M2型AMA（抗PDC-E2）； 特异性ANA抗体：抗Sp100或gp210抗体。 组织学改变：典型改变
7、为非化脓性破坏性胆管炎以及小叶间胆管破坏。,PBC的治疗,UDCA、TUDCA是最有效的药物,早期生化应答对预测远期疗效有重要意义,应答标准： 巴黎标准： 治疗1年后 Tbil1mg/dl(17mol/L) ALP 3ULN AST 2ULN 巴塞罗那标准： 治疗1年后 ALP下降40%或降至正常,对UDCA应答不佳需新药物新方法,PBC-AIH可加用糖皮质激素,UDCA和TUDCA,长期以来UDCA作为PBC的一线治疗药，取得较好临床评价新药TUDCA是UDCA与牛磺酸酰胺化的结合产物,保护：低转化率，较少被肠菌转化吸收：主动转运吸收活性：生理活性，直接起效极性：更强，水溶性，亲水性更好,侧
8、链牛磺酸基团的作用,TUDCA结构式,牛磺酸基团,结合型胆汁酸具有一定优势，更好的新一代胆汁酸药物,1.Frank Dombrowski1, et al,Tauroursodeoxycholic acid inserts the bile salt export pump into canalicular membranes of cholestatic rat liver，Laboratory Investigation (2006) 86, 1661742.Ursodeoxycholic Acid in Cholestatic Liver Disease: Mechanisms of Ac
9、tion and Therapeutic Use Revisited3.Ulrich Beuers,Tauroursodeoxycholic Acid Stimulates Hepatocellular Exocytosis and Mobilizes Extracellular Ca+ Mechanisms Defective in Cholestasis,liver Center and department of internal medicine, Yale university school of medicine.,增强活性,TUDCA可促进毒性胆汁酸以及结合型胆红素的转运与排泌,
10、Bsep:胆盐输出泵，转运胆汁酸 Mrp2：多耐药相关蛋白2，转运胆汁酸和结合型胆红素,胆汁酸药物调控胆汁排泌的分子机制,胆汁酸药物可抑制疏水性胆汁酸毒性,1.Schoelmerich J, et al. Influence of hydroxylation and conjugation of bile salts on their membrane-damaging properties.Studies on isolate hepatocytes and lipid membrane vesicles. Hepatology 4,6661,19842.Cohen DE,Structure
11、 alterations in lecithin-cholesterol vesicles following interactions with monomeric and micellar bile salts: J.Lipid Research 31:55-70,19903.Heuman DM, et al. Ursodeoxycholate conjugated protect against disruption of cholesterol-rich membranes by bile salts. Gastroenterology 1994;106:1333-13414. Leu
12、schner U,TUDCA and UDAC are incorporated into hepatocyte membranes:different sites,but similar effects.Ital.J.Gastroenterol.1995;27:376-3775. Beuers U. Drug Insight: mechanisms and sites of action of ursodeoxycholic acid in cholestasis， Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2006 Jun;3(6):318-28. 6.M
13、arieke H. Schoemaker,Laura Conde de la Rosa,et al, Tauroursodeoxycholic Acid Protects Rat Hepatocytes From Bile Acid-Induced Apoptosis via Activation of ，Survival Pathways,H EPATOLOGY, June 2004,大鼠肝细胞培养研究，以GCDCA为凋亡诱导剂，细胞培养体系分别加入不同类型胆汁酸进行测试细胞凋亡标志物活性6。,1.TUDCA具有稳定细胞膜结构的作用1，2，3，42.TUDCA通过不同的分子信号通道抑制疏水性
14、胆汁酸诱导的凋亡5,TUDCA治疗PBC的临床研究,现有研究显示：TUDCA改善PBC患者的生化指标,至少和UDCA一样有效，并有较好的药代数据。,TUDCA/UDCA治疗PBC有效性和安全性的双盲双模拟、随机、平行对照、多中心临床试验,从2009年9月至2012年7月，由首都医科大学附属北京友谊医院国家药品临床研究基地负责，北京、上海、广州、杭州、武汉、昆明、成都和西安共计24家试验中心参加，采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性药平行对照方法进行III期临床试验，评价其临床疗效和安全性。,研究目的：以UDCA为对照，评价TUDCA治疗PBC的有效性及安全性试 验 组：牛磺熊去氧胆酸胶囊，饭后口
15、服，每日3次，每次1粒 熊去氧胆酸胶囊模拟药，饭后口服，每日3次，每次1粒 n=129对 照 组：熊去氧胆酸胶囊，饭后口服，每日3次，每次1粒 牛磺熊去氧胆酸胶囊模拟药物，饭后口服，每日3次， 每次1粒，n=68 试验药物与对照药物均为250mg/粒（有效成分）周 期：24 周,TUDCA/UDCA治疗PBC有效性和安全性的双盲双模拟、随机、平行对照、多中心临床试验,经过24周TUDCA或UDCA治疗后，其有效率（ALP水平较基线下降40%以上）分别为55.81%和52.94%。,n=129,n=68,结果和结论,经过24周治疗后试验组和对照组血清ALP、血清胆红素、GGT、ALT和AST水平
16、较基线均有显著下降次要疗效指标对照基线均有显著下降。,结果和结论,整个试验过程中，试验组和对照组均未发生严重不良事件，治疗前后的血常规、肾功能和凝血功能的生化指标无显著变化，这表明TUDCA治疗剂量是安全的。牛磺熊去氧胆酸胶囊TUDCA治疗PBC疗效肯定，安全性好。,结果和结论,PSC的治疗,PSC治疗的要点,治疗的主要目标：为PSC的相关并发症，包括：脂溶性维生素缺乏、骨质疏松、大胆管狭窄、胆管癌。肝移植是终末期PSC惟一有效的治疗手段。药物治疗：1.UDCA（可改善生化指标，对PSC死亡率及肝移植率无改善， 2010AASLD 未推荐） 原因：可能与其低吸收率，石胆酸产生 TUDCA（主动
17、吸收，代谢产物石胆酸较少）新的希望？2.免疫抑制剂（AASLD和EASL均不推荐，合并重叠综合征除外）3.内镜治疗4.手术治疗5.肝移植,PBC和PSC临床特征区别,AIH的治疗,AIH的治疗, 未达到指征：综合评估、 个体化治疗 抗炎保肝 甘草酸类药物、水飞蓟素 可降低ALT、AST及胆红素水平，确切疗效待证实 中药1 白勺总苷 其它药物 UDCA 、TUDCA,1.张广，周金汉，自身免疫性肝炎中医药治疗现状，世界中医药，2010,5（1）75-6, 标准治疗：免疫抑制剂：泼尼松（或泼尼松龙）和硫唑嘌呤,AIH的治疗,PBC和AIH临床特征区别,PBC-AIH重叠综合征的参考诊断标准,药物性
18、胆汁淤积的治疗,药物性胆汁淤积的治疗, 药物几乎可以引起所有类型的肝损伤，其中20%25%为胆汁淤积型肝损伤，其特点为AKP 2 ULN或R值（R为ALT/ULN与AKP/ULN的比值） 2，预后相对良好。 病史询问较困难，应反复追问近6周内的用药史。 治疗关键是停用和避免再次应用该种或同类的致肝损伤药物，多数患者停药后可逐渐恢复。 治疗用药可以选择SAMe、UDCA、TUDCA1抗氧化剂（如还原型谷胱甘肽等）。对于免疫介导的药物性胆汁淤积，可以考虑使用激素治疗。,药物性胆汁淤积的治疗,张贝，牛磺熊去氧胆酸治疗胆汁淤积型药物性肝病的临床疗效，医学信息2013临 床 医 学 年12月第26卷第1
19、2期(上) Medical Information. Dec. 2013. Vol. 26. No. 12,1.2方法两组患者一旦确诊为胆汁淤积型药物性肝病，立即停用可疑的致病药物。对照组：给予护肝、降酶等对症治疗，对照组给予维生素、多烯磷脂酰胆碱、还原型谷胱甘肽（GSH），静脉滴注治疗，剂量：1.8g/d，疗程4w。观察组：在对照组治疗的基础上加用TUDCA，治疗， 剂量：250mg/次，3次/d，疗程8w。研究标准：显效：患者自觉症状消失，血清胆红素恢复至正常水平；有效：患者自觉症状明显减轻，血清胆红素水平下降50%以上；无效：患者自觉症状无好转或加重，血清胆红素下降不足50%，或无下降，
20、或升高。,酒精性肝病导致的胆汁淤积,酒精性肝病导致的胆汁淤积,酒精性肝病合并肝内胆汁淤积往往提示预后不良戒酒是酒精性肝病最主要的治疗措施，同时应重视营养支持治疗SAMe可改善酒精性淤胆性肝病的生化指标，长期治疗可延长生存 期或延迟肝移植。与UDCA和TUDCA联合治疗能进一步改善生化 指标。合并胆汁淤积的重症病例，如果Maddrey评分大于32，且排除胃肠 道出血、细菌感染等激素禁忌证，推荐使用激素1至2周治疗。,ICP的治疗,ICP诊断,ICP的诊断依据 妊娠期的瘙痒； 血清ALT升高，血清BA明显升高； 排除其他导致肝功能异常或瘙痒的疾病。分娩后肝功能恢复正常有 助于ICP的诊断；常见需排
21、除的疾病包括PBC、PSC、慢性丙型肝炎，这些疾病在妊娠 后期也可出现瘙痒。,ICP管理推荐意见, ICP增加患者自发性与医源性流产的发生率，应加强胎儿的监护与防护； UDCA、TUDCA用于妊娠中晚期有症状的患者，可减轻瘙痒症状与肝功能指标, 但无足够证据表明可以减少胎儿的并发症； SAMe已被SFDA批准用于ICP治疗，可单独或与UDCA联合应用，如联合应用疗效可叠加。,ERCP用于胆汁淤积淤积性肝病治疗主要见于原发与继发性硬化性胆管炎，用于治疗胆总管与左右肝管狭窄，可以肝脏病变程度，改善瘙痒症状、肝生化指标以及肝脏病变程度，也可以减少胆管炎反复发作风险。 治疗方法包括球囊扩张、内镜下括约
22、肌切开术和支架术，其并发症的发生率升高到14%以上 ERCP并发症(胆管炎、胰腺炎)的预防（TUDCA）,ERCP和内镜治疗,肝移植,肝移植可显著改善晚期胆汁淤积性肝病患者的生存期移植指征：与其它原因所致肝衰竭相同，包括生活质量。 不能耐受的失代偿期肝硬化患者，或由于难治性腹水和 自发性细菌性腹膜炎、反复静脉曲张破裂出血、肝性脑 病或肝细胞癌而预期寿命短于1年的患者等。肝移植术后肝内胆汁淤积的预防与治疗 （TUDCA）,小结,胆汁淤积性肝病广泛发生胆汁酸蓄积是胆汁淤积性肝病的重要特征胆汁淤积性肝病的确诊要依靠多种方法对因治疗和对症治疗都很重要对胆汁淤积相关并发症的治疗可改善患者生存状况,谢谢,
