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1、.,张在强神经肌肉与遗传疾病科神经内科中心首都医科大学附属北京天坛医院,成人遗传性脑白质病变的诊断思维,.,成人脑白质病变,获得性疾病,脑血管病外伤感染免疫介导疾病代谢中毒神经变性肿瘤,遗传性疾病,遗传血管病,非血管性遗传病,CADASILCARASILAD-RVCLCol4A1Col4A2CRMCC(LCC/Coats plus）Fabry diseaseF- CAAMitochondrial disease,常染色体显性遗传伴有球形神经轴索的遗传性弥漫白质脑病成年发病的常染色体显性遗传白质营养不良成人起病的亚历山大病常染色体隐性遗传白质消融性脑病Nasu-Hakola 病异染性脑白质营养不
2、良Krabbe病脑腱黄瘤病成人多糖体病伴有皮层下囊变的巨颅脑白质病X连锁遗传脆性X相关性震颤和共济失调综合征肾上腺脑白质营养不良,Round 1,Round 2,Round 3,MIDNIGHTS,.,Round 1 获得性疾病（1）,脑血管病高血压动脉硬化性脑病系统性/原发中枢神经系统血管炎/抗-A4脑血管炎淀粉样脑血管病隐源性脑卒中（PFO/肺动静脉瘘）脑动静脉瘘血液疾病相关卒中,.,Association of right-to-left shunt with frontal white matter lesions in T2-weighted MR imaging of stroke
3、 patients. Neuroradiology .2009, 51:299304,PFO合并脑白质病变,.,原发性中枢神经系统血管炎,.,脑淀粉样血管病,.,脑动静脉瘘,.,Round 1 获得性疾病（2）,免疫介导性疾病ADEM，HurstMSNMOSD风湿免疫疾病神经系统损害自身免疫性脑炎感染性疾病布氏杆菌病梅毒甲型流感病毒HIV感染SSPE,.,进行性多灶性白质脑病（JC病毒相关疾病）,.,NMOSD,.,神经白塞氏病,.,可逆性胼胝体病变综合征（RSL/MERS，流感病毒A）,发病后1天,病后1月,.,布氏杆菌病,.,Round 1 获得性疾病（3）,代谢中毒性脑病化疗药物：5-氟
4、尿嘧啶，甲氨蝶呤，氟达拉滨毒麻药物：海洛因，可卡因医药：甲硝唑（抗菌素），环孢菌素A（免疫抑制剂），氨己烯酸（抗癫痫药）环境毒素：一氧化碳中毒，甲醇，铅砷镉中毒农药和化工溶液：二氯乙烷，苯，鼠药等肝肾功能衰竭：代谢性脑病,C.M. Rimkus et al .Toxic Leukoencephalopathies, Including Drug, Medication, Environmental, and Radiation-Induced Encephalopathic Syndromes . Semin Ultrasound CT MRI,2014, 35:97-117,.,甲氨蝶呤白质
5、脑病37岁，女性，白血病，应用甲氨蝶呤治疗,.,海洛因中毒脑病,.,甲硝唑脑病,.,一氧化碳中毒迟发型脑病,.,肾功能衰竭，肾性脑病,.,二氯乙烷中毒,.,肿瘤,胶质瘤病血管内淋巴瘤淋巴瘤,Round 1 获得性疾病（4）,.,脑胶质瘤病,.,.,Round 2 遗传性脑血管病,常染色体显性遗传：大脑常染色体显性遗传性动脉病伴有皮层下梗死和白质脑病(CADASIL)伴卒中和白质脑病的组织蛋白酶A相关性动脉病（CARASAL)常染色体显性遗传性视网膜血管病伴有白质脑病(AD-RVLC)COL4A1卒中综合征常染色体隐性遗传大脑常染色体隐性遗传性动脉病伴有皮层下缺血卒中和白质脑病 (CARASIL
6、)ADA2突变相关的早发卒中和血管病伴有钙化和囊变的脑视网膜微血管病（CRMCC）性连锁隐性遗传Fabry病母系遗传线粒体脑病,.,诊断措施,病史：临床综合征遗传方式组织活检，病理学（常规，组化，电镜）基因检查：二代基因测序，验证基因检测包：包括Notch3，TREX1，COL4A1，COL4A2， HTRA1 ，GLA，cathepsin A, ADA2, CTC1等,.,大脑常染色体显性遗传性动脉病伴皮层下梗死和白质脑病（CADASIL),常染色体显性遗传常在45岁以前发病临床表现：反复皮层下缺血性卒中，偏头痛，癫痫发作，皮层下痴呆等严重的心境异常，或精神异常血管平滑肌细胞病变：嗜锇酸物质
7、沉积致病基因：位于19号染色体的Notch3基因,.,Notch3 基因，exon 4, C421C/T Arg141Cys,.,伴卒中和白质脑病的组织蛋白酶A相关性动脉病,.,.,常染色体显性遗传性视网膜血管病伴有白质脑病（AD-RVCL）,常染色体显性遗传发病年龄3050岁，病程约10年神经系统表现：卒中，假瘤样表现，癫痫，偏头痛样头痛，运动感觉小脑功能缺损，人格改变，认知能力下降其他器官：肾损害（蛋白尿、血尿），微结节性肝硬化，胃肠道出血，贫血，雷诺氏现象TREX1基因突变，相关疾病包括：Aicardi-Goutiere综合征，家族性冻疮样狼疮，AD-RVCL，系统性红斑狼疮,.,神经影
8、像学：散在深部脑白质高信号病灶，不规则强化，占位效应，脑水肿，进展为多发性病灶,.,Aaron M. G，Lynn S,et al. Novel Ophthalmic Pathology in an Autopsy Case of Autosomal Dominant Retinal Vasculopathy With Cerebral Leukodystrophy. Journal of Neuro-Ophthalmology 2011;31:2024,眼科表现：主要为黄斑受累，微动脉瘤和毛细血管扩张，毛细血管中断脱失，进行性视力损害,.,.,J. C. DiFrancesco .Et al
9、. TREX1 C-terminal frameshift mutations in the systemic variant of retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy .neurol sci,2014,TREX1 T270fs mutation,.,COL4A1卒中综合征,COL4A1基因定位于染色体13q34，编码IV型胶原蛋白的1链神经系统表现：脑出血，智能发育迟滞，儿童期癫痫，肌张力障碍，婴儿偏瘫，偏头痛神经影像学：白质脑病，腔隙性卒中，微出血，大出血，动脉瘤，脑室穿通畸形眼科表现：视网膜微动脉扭曲，视网膜出血，Axenf
10、eld-Rieger异常，白内障其他：血尿，肾囊肿，肌肉痉挛，雷诺氏现象，室上性心律失常,.,血管基底膜增厚，胶原纤维粗大紊乱、变性，肾脏肾小球基底膜增厚,.,COL4A2基因突变综合征,.,伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体隐性遗传性脑动脉病（CARASIL）,发病年龄为2045岁，男女比例为31呈常染色体隐性遗传,10号染色体HTRA1基因突变半数患者卒中发作，主要表现为基底节或脑干腔隙性梗死；余下的约半数患者表现为进行性脑功能损害，如假性球麻痹，锥体束征和锥体外系征认知功能障碍：早期健忘，逐渐表现为计算和定向力下降，人格改变，情绪失控，严重记忆力丧失80病例2040岁急性腰痛，各种各样的骨
11、性结构异常，如驼背、肘关节畸形和椎间盘变性等秃顶,.,.,Q. Zhou, D. Yang, A.K. Ombrello, et al.Early-Onset Stroke and Vasculopathy Associated with Mutations in ADA2. N Engl J Med 2014;370:911-20,ADA2相关的卒中和血管病,.,伴有钙化和囊变的脑视网膜微血管病（CRMCC/LCC）,CTC1 基因突变,.,Fabry病,性连锁隐性遗传多在儿童期或少年期发病，也有30-40岁发病早期表现：发作性肢体疼痛，持续数分钟至数天，伴有发热和血沉增快；皮肤角化性血管瘤
12、眼部表现：角膜病变，白内障，结膜和视网膜血管扩张迂曲心脑血管病肾脏功能衰竭胃肠道症状：反复腹痛,.,.,GLA基因(c.821GA, p.G274D)错义突变,-半乳糖苷酶 14.8(100500) 10-15 mol/day/spot,.,以小血管病为表现的线粒体疾病,.,.,Round 3 成人起病的遗传性脑白质病,常染色体显性遗传伴有球形神经轴索的遗传性弥漫白质脑病(HDLS)成年发病的常染色体显性遗传白质营养不良(ADLD)成人起病的亚历山大病常染色体隐性遗传白质消融性脑病(VWM)Nasu-Hakola 病异染性脑白质营养不良(MLD)Krabbe病脑腱黄瘤病(CTX)成人多糖体病（
13、APBD)伴有皮层下囊变的巨颅脑白质病（MLC）X连锁遗传脆性X相关性震颤和共济失调综合征(FXTAS)肾上腺脑白质营养不良(X-ALD),.,诊断措施,临床综合征遗传疾病的家族史：肌张力低下、痉挛、肌张力障碍、癫痫发作、共济失调、认知发育迟缓，或认知下降影像学特征血氨基酸、血尿有机酸谱/极长链脂肪酸/白细胞酶活性测定（galactocerebosidase, arylsulfatase A, -hexosaminidase A, glycogen debrancher enzyme, -mannosidase and aspartoacylase ）组织活检（脑、周围神经、肌肉、皮肤）基因分
14、析：成人脑白质病检查包（二代基因测序），验证,.,成年发病的常染色体显性遗传白质营养不良( Adult-onset autosomal dominant leukodystrophy， OMIM 169500),40-60岁起病早期表现：自主神经症状（直肠/膀胱功能障碍，阳痿，体位性低血压等）早于其他系统表现锥体束损害表现：上下肢痉挛瘫痪小脑表现：共济失调，辨距不良，眼球震颤，动作性震颤其他：轻度认知障碍，视听觉异常，无周围神经表现致病基因： LMNB1，编码蛋白为核膜纤层蛋白,.,白质消融性脑病（Vanishing white matter disease， OMIM 306896）,编码5
15、真核细胞起始因子2B亚单位（eIF2B, , , , ）的基因发生突变成人发病：多20-30岁，有40-42岁起病的报道表现：精神症状，痴呆，运动功能衰退，偶有癫痫发作为首发症状轻微头外伤、高热、惊吓常常为起病激发因素卵巢功能低下,Marjo S van der Knaap, Jan C Pronk, Gert C Scheper.Vanishing white matter disease. Lancet Neurol 2006; 5: 41323,.,成人多聚糖体病（Adult polyglucosan body disease， OMIM 232500）,常染色体隐性遗传，50-60岁起
16、病，神经源性膀胱 (100%)，进行性痉挛截瘫伴有振动觉丧失 (90%)轴索性周围神经病 (90%)认知能力（注意、记忆力）下降（50%）MRI：内囊后肢、外囊，桥脑和延髓的锥体束、内侧丘系白质病变糖原分支酶基因缺陷 (GBE，GSD-IV),Adult Polyglucosan Body Disease: Natural History and Key Magnetic Resonance Imaging Findings. ANN NEUROL 2012;72:433441,.,有提示价值的临床特征（1）,视觉损害视神经萎缩： MLD，Krabbe病，佩梅氏病，线粒体病皮层盲： Krabb
17、e病视网膜变性： Krabbe病，线粒体病，Cockayne综合征白内障：脑腱黄瘤病，线粒体病眼球运动异常/眼球震颤：佩梅氏病，佩梅样病周围神经病：MLD，CTX, Krabbe病,成人多糖体病小脑性共济失调：CTX,亚历山大病，成人多糖体病，白质消融性脑病精神症状:MLD，HDLS，ALD，白质消融性脑病球部症状/腭肌阵挛：成人发病亚历山大病早发的自主神经症状：ADLD锥体束损害：ALD/AMN，Krabbe病，CTX，HDLS，成人多糖体病，白质消融性脑病,.,有提示价值的临床特征（2）,巨颅：MLC，亚历山大病，有机酸尿症（戊二酸尿症1型，L-2-羟基戊二酸尿症）皮肤颜色改变：X-ALD
18、鱼鳞廯：Sjgren-Larsson综合征视网膜血管异常：CRMCC视网膜上樱桃红点：GM1和GM2累积病慢性脑脊液淋巴细胞增多：Aicardi-Goutires综合征,.,.,有提示价值的影像学改变（1）,囊变白质消融性脑病（VWM）伴有皮层下囊变的巨颅脑白质病（MLC）Aicardi-Goutires综合征亚历山大病 L-2-羟基戊二酸尿症，LBSL线粒体病先天型肌营养不良（LAMA2）,.,伴有皮层下囊变的巨颅脑白质病（MLC，megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts）,6岁,30岁,.,白质消融性脑病（ Van
19、ishing white matter disease）,.,有提示价值的影像学改变（2）,胼胝体变薄伴有球形神经轴索的遗传性弥漫白质脑病（HDLS）成年发病的常染色体显性遗传白质营养不良（ADLD）白质消融性脑病（VWM）遗传性痉挛截瘫 （SPG11/SPG15/SPG35/SPG48）,.,伴有球形神经轴索的遗传性弥漫白质脑病,.,SPG11,SPG15,SPG35,SPG48,.,有提示价值的影像学改变（3）,小脑中脚对称病变成年发病的常染色体显性遗传白质营养不良（ADLD)脆性X相关性震颤和共济失调综合征(FXTAS)成人多糖体病遗传性痉挛截瘫 （SPG6/SPG2）,.,自额顶区开始
20、的弥漫、逐渐融合的、对称白质病变，波及脑干、小脑白质，延髓直径变小，胼胝体萎缩，脊髓可受累及。,成年发病的常染色体显性遗传白质营养不良,.,脆性X相关性震颤和共济失调综合征(FXTAS),.,有提示价值的影像学改变（4）,白质累及的方式主要额叶脑室旁白质（向后进展）：MLD，HDLS主要顶叶白质：ADLD脑室旁白质：APBD以后部脑白质为主：Krabbe病主要枕叶白质：X-ALD脑后部白质病变向前部进展：X-ALD白质病变强化：X-ALD,亚历山大病U形纤维不受累及：MLD，Krabbe病，APBD锥体束强化：Krabbe病,.,成人Krabbe病，脑后部、锥体束受累及,.,肾上腺脑白质营养不
21、良,.,异染性白质脑病（MLD),.,延髓、颈髓病变亚历山大病伴有脑干、脊髓损害和 乳酸增高的脑白质病 (LBSL),有提示价值的影像学改变（5）,.,亚历山大病（脑干、延髓损害和脑白质病变）,.,12岁女性患者，进行性痉挛性共济失调步态，精细运动能力差。MRI显示：大脑和小脑白质、锥体束、脊髓后索显著长T2信号，MRS显示乳酸峰增高。DARS2基因测序显示杂合移码突变 (已报道c.228-11C.G, 新突变 c.617_663del).诊断：伴有脑干、脊髓损害和 乳酸增高的脑白质病 (LBSL) .,.,伴有钙化的病变Aicardi-Goutires综合征伴有钙化和囊变的脑视网膜微血管病R
22、NA酶T2缺陷脑白质营养不良症Krabbe病亚历山大病ALDCol4A1/A2综合征Frabry病线粒体病多种羧化酶缺乏症（生物素酶缺乏症）,有提示价值的影像学改变（6）,.,可出现白质病变的其他疾病,线粒体疾病伴有脑白质病变：MNGIE，KSS，POLG相关疾病CMTX1，巨轴索神经病强直性肌营养不良有机酸代谢病：戊二酸尿症1型，甘氨酸脑病，甲基丙二酸尿症，L-2-羟基戊二酸尿症,生物素酶缺乏症等,.,MNGIE，47岁,.,21岁女性，眼外肌麻痹，心脏传导阻滞，视网膜色素变性诊断：KSS,.,强直性肌营养不良（DM1）,.,X连锁腓骨肌萎缩症CMTX1,.,L-2-羟基戊二酸尿症,.,苯丙
23、氨酸尿症,.,生物素酶缺乏症,.,.,遗传代谢病筛查,需要进行遗传代谢病筛查情况,筛查项目,异常家族史不明原因的营养消化问题不明原因智力运动落后或倒退不明原因的癫痫非感染性脑病不明原因脏器损害：脑病，肝病，心肌病，肾病，血管病，皮肤粘膜损害，精神异常，结石不明原因猝死或猝死样发作，尤其瑞氏综合征,血氨基酸肉碱谱血脂肪酸谱血极长链脂肪酸谱生物素/生物素酶支链氨基酸尿有机酸谱尿蝶呤谱尿同型半胱氨酸,.,常见疾病酶学检查,代谢脑病六项芳基硫酸酯酶A半乳糖脑苷酯酶-半乳糖苷酶氨基己糖苷酶A氨基己糖苷酶（A+B）-半乳糖苷酶,.,基因分析,靶向一代测序（Targeted Sanger sequencin
24、g）二代基因测序技术（Next generation sequencing）疾病组靶向NGS检测组合（Disease-specific NGS panels）脑小血管病panel成人脑白质病panel全外显子组测序技术（Whole exome sequencing）全基因组测序技术（Whole genome sequencing）,.,基因检测数据分析的三要素,生物信息学分析突变是否影响蛋白的功能（该突变是否有害）文献、网站（如果文献已经报道为致病突变）蛋白结构预测分析（SIFT,POLYPHEN）功能研究遗传学意义分析家系中是否表型和基因型共分离收集家系成员的血样（有症状和无症状的）致病基因
25、与临床表型的关联分析与临床表型是否相符文献功能验证,.,.,.,病例1 球形细胞脑白质营养不良,邓，男，46岁1年前左下肢无力，行走左偏，2月后走路左下肢拖曳，左上肢动作笨拙。逐渐出现左下肢抖动、肌萎缩否认家族史，基底动脉瘤查体：记忆力下降，左下肢肌萎缩，左下肢轻瘫，双侧掌颏反射（+），双侧Babinski征（+）MoCA 18分，HAMA 17分肛门肌电图：肛门括约肌神经源性损害肌电图：上下肢周围神经源性损害半乳糖脑苷酯酶：2.6nmol/17h/mgpr（1968.2）GALC基因：c.175GA，p.G59S；c.1861GT,p.A621C,.,.,病例2 亚历山大病,宴，女，30岁走
26、路不稳，言语不清，排尿控制能力差10余年，经常头痛，视力下降，记忆力下降，近1年症状缓慢加重，走路易于绊倒，饮水呛咳，尿失禁，多睡，睡眠打鼾严重，流口水。高热惊厥史查体：认知能力下降，构音障碍，双侧眼球震颤，四肢肌力5级，肌张力增高，双侧病理征（+），轮替运动笨拙，指鼻不准。无感觉障碍GFAP基因：c.1246CT,p.R416W,.,.,袁YZ，女，27岁2015年12月开始走路笨拙，逐渐加重，现独立行走困难，姿势异常，性格改变，脾气大，记忆力下降，言语不清，动作不准确，无抽搐发作查体：构音障碍，右足下垂，右足背曲肌力0级，右侧肢体肌张力高，右Babinski征（+），双手指鼻不准。CSF1
27、R C.2552 TC， p.L851P,病例3 伴有球形神经轴索的遗传性弥漫白质脑病,.,.,29/33岁，走路不稳，记忆力差，言语不清，大小便失禁，目前卧床、痴呆,.,病例4 消融性白质脑病,张，女，42岁反复头晕、头痛2年余，记忆力下降，大小便失禁1年，表现为大声说话和情绪紧张时漏尿或大便不自主排出，记忆力进行性下降，性格改变，情绪波动大，烦躁易怒。无家族史，停经1年查体：记忆力减退，颅神经未见异常，四肢肌力5级，右上肢姿势性震颤，腱反射活跃，左侧病理征（+），感觉正常MoCA 17分，MMSE 28 分，HAMA 16分，HAMD 20分妇科B超：子宫体积小，双侧卵巢体积小EIF2B5基因：c.806 GA，p.Arg269Gln；c.1087GA，p.Gly363Ser，验证：分别来自父母,.,.,
