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1、血栓、止血试验与临床,1,临床各种疾病均可引起血栓栓塞问题，发病率高、死亡率高、致残率高。高血压、高血脂、动脉硬化、心脑血管病、体外循环手术、血液透析、心房纤颤、心脏瓣膜置换、冠心病介入治疗、糖尿病、肾脏疾病、肝病、器官移植、各种手术、 严重感染、DIC、胎停育、习惯性流产、新生儿窒息、新生儿硬肿、视网膜血管阻塞、突发性耳聋、各种肿瘤（肺癌、肝癌、乳癌)、各种遗传性血栓病、抗磷脂综合症、深静脉栓塞、肺栓塞、颅脑外伤和各种原因引起的抗凝治疗等等的发病机理、诊断、治疗监测，病情和预后评估均与血栓止血相关联。,2,血栓病危险因素,糖尿病增加！糖尿病人近4000万。甜蜜的杀手！ 2020年，中国糖尿病
2、患者翻倍！成为世界第二大糖尿病国家！高血压人群增加！患者人数达1.1亿,每年增加300万。有脑卒中600万，每年增加150万。悄悄的杀手！胆固醇水平上升！高胆固醇血症人群增加！（低密度胆固醇、甘油三酯、纤维蛋白原）无声的杀手！饮食结构改变，运动减少，工作压力加大。,3,肺栓塞科室分布比例,4,肺栓塞病因统计,5,6,2004外科围手术期血栓危险分层,低 危：60岁的外科手术 4060岁有额外危险因素（先前VTE、恶 性肿瘤或分子高凝状态）的手术 极高危：具有多种危险因素的外科手术(年龄40 恶性肿瘤、先前VTE), 人工膝或髋关节 置换术, 髋部骨折手术/大创伤/脊髓损伤等,7,1 静脉血栓栓
3、塞（VTE）的高危患者广泛分布在各个学科（心血管内外科、骨科、肿瘤科、妇产科、外科和各科的重症监护室）2 预防性抗凝：大的普通外科手术，髋、膝关节手术，泌尿外科手术，妇科手术，神经外科手术，严重创伤，脊髓损伤，重症监护病房的每一位患者尤其是具有急性心梗、恶性肿瘤化疗后，心肺功能衰竭，缺血性卒中等基础病患者。3 PTE、VTE为多因素参与和多基因缺陷的常见病、多发病，是高病死率的疾病，同时又是可防、可治、可治愈的疾病。对于危险因素的研究，确定高危人群，实施个体化的防治策略成为当前研究的热点。,8,凝血、抗凝、纤溶系统,凝血系统 凝血因子抗凝血系统 蛋白C ATIII纤溶系统：纤溶酶原、PK、HM
4、WK,血小板系统内皮系统 v WF,9,传统的内源凝血途径,10,传统的外源性凝血途径,11,共同途径,12,13,14,AT-III：VII，IXa，Xa， XIa，XIIa蛋白C：VIIIa，Va蛋白S：加强蛋白C凝血酶调节蛋白（TM）：变构凝血酶组织因子途径抑制物（TFPI）肝素辅因子II：抑制凝血酶,二.抗凝血系统,15,三.纤溶系统,纤溶酶原（PLG）组织型纤溶酶原激活物 （tPA）纤溶酶原活化物抑制物（PAI-1）尿激酶（UK）纤溶酶抑制物（2PI）监测指标：D-dimerFDP,16,血小板聚集于内皮下胶原,四.血小板、内皮系统,17,Von Willebrand因子连接血小板与
5、胶原,18,血管壁损伤动、静脉的区别,血管壁损伤还可导致前列环素(prostacyclin，PGI2 )合成减少。动脉合成前列环素的能力大于静脉；上肢血管合成前列环素的能力大于下肢血管。所以当PGI2减少时，血栓形成的发生率静脉大于动脉，下肢多于上肢。,19,主要凝血试验临床应用,20,凝血酶原时间,PT,21,外源性凝血途径与 PT,是反映外源性凝血途径中II、V、VII、X因子水平的实验，PT只反映凝血因子水平，并不反映凝血因子是否活化。,22,PT的延长与缩短,PT延长，表示II、V、VII、X因子中某一项或几项因子水平缺乏。无论什么疾病，只要是造成外源途径中因子缺乏的，就会导致PT延长
6、。例如，肝脏疾病、肝硬化、肠梗阻、DIC后期、口服抗凝药（可密定、华法林，PT最敏感）、肝素等。 PT缩短表示II、V、VII、X因子中某一项或几项因子水平增高，见于血栓性疾病，但PT缩短并不常见。,23,PT 、INR,PT的报告结果主要用凝固时间“秒”、“比率”、“活动度”来表示。,24,PT、 INR,但是几乎从PT创立起，人们就注意到了不同的试剂会给PT带来实验室间、实验室内的不可比性。测定同一份标本的PT，一个实验室的测定结果无法和其他实验室的测定结果进行比较，甚至同一实验室的测定结果也常因所采用试剂的改变而造成测定值无法进行前后比较。,25,PT INR,PT测定使用的凝血活酶的来
7、源和促凝活性各不相同。商品试剂与WHO试剂的敏感性比值叫做国际敏感指数（ISI）。同一标本使用不同ISI的凝血活酶测得的PT是不同的。但如采用INR（ International Normalized Ratio, INR，国际标准化比值）报告，则同一份血浆在不同的实验室，使用不同的仪器或凝血活酶，测得的INR是一致的，具有可比性。,26,PT INR,公式为INR=（患者血浆PT测定值 参比血浆PT测定值）ISI参考值范围：0.81.5这样，用任何试剂或任何实验室测定同一标本的PT所得到的INR在理论上是完全一致的，从而就建立起PT结果的实验室间的可比性。,27,PT INR,采用INR监测
8、和调整口服抗凝药物的剂量，使不同来源的临床资料具有可比性，便于规范和合理化抗栓治疗的强度，既在保证抗栓疗效的同时，减少或避免出血合并症。,28,PT INR与华法林,血栓病人口服抗凝药治疗过渡中，肝素与华法林重叠直至PT INR延长至有效治疗范围，因为凝血酶原半寿期为6072h，故重叠4d是必要的。,29,PT INR与华法林 WHO的建议,术前预防深静脉血栓 2.02.5髋关节和股骨骨折术前预防 2.03.0深静脉血栓或肺梗死治疗 2.03.0短暂发作的局部缺血 2.03.0心肌梗死 3.04.5动脉血栓 3.04.5心瓣膜置换或修复 3.04.5,30,PT INR与华法林 国内资料,术前
9、预防深静脉血栓 1.52.5髋关节和股骨骨折术前预防 2.02.5深静脉血栓或肺梗死治疗 2.02.8短暂发作的局部缺血 2.02.8心肌梗死 2.53.0动脉血栓 2.53.0心瓣膜置换或修复 2.53.0,31,PT INR与华法林 安全使用,应用5mg与10mg华法林降低凝血酶原水平的效果相近，但使用10mg负荷量患者的蛋白C水平降低更快，且容易发生抗凝过度INR3.0）。,32,PT监测口服抗凝药的一些问题,除出血外，最主要的副作用是皮肤坏死，虽不常见，但很严重，通常发生在用药后的第38日，由广泛的微静脉血栓和皮下脂肪内的毛细血管栓塞造成，可能与蛋白C缺乏有关。,33,活化部份凝血活酶
10、时间,APTT,34,内源性凝血途径与 APTT,是反映内源性凝血途径中VIII、IX、XI、XII因子水平的实验，APTT只反映因子水平，并不反映凝血因子是否活化。,35,肝素与APTT,普通肝素通常采用APTT监测，以判断疗效，该值一般应维持于正常值的1.52.5倍。不同设备与试剂APTT参考值略有不同。即使APTT在治疗范围内，也可出现严重的出血并发症。,36,肝素与APTT 肝素的耐药性,体内含有富组胺糖蛋白、弹力蛋白、PF4 、等竞争性抑制肝素与凝血酶结合。遗传性抗凝血酶缺乏（ATIII 40%60%）。肝硬化、肾病综合征、DIC等（ATIII 25%）。 给予大剂量肝素亦不能使AP
11、TT延长。,37,凝血酶时间 TT,38,一.肝素样物质增多，TT延长二.原发或继发纤溶时，TT延长三.纤维蛋白原含量或结构异常，TT延长四.对因子XIII缺乏的检测更敏感五.DIC,39,APTT、PT筛选出血原因,40,1、APTT和PT都正常,正常人遗传性或者继发性凝血因子XIII缺乏。（其中继发性的原因包括严重肝病、肝脏肿瘤、恶性淋巴瘤、自身免疫性疾病、抗因子XIII抗体等。）,41,2、APTT和PT都延长,多数是由于共同途径凝血因子的缺陷。（如遗传性和获得性的凝血因子X、V、II、I缺乏症、肝脏疾病、DIC、口服抗凝药、抗凝血因子X、V抗体、应用肝素等。）,42,3、APTT延长、
12、PT正常,多数由于内源性凝血途径缺陷所致，如血友病A(VIII缺乏)、血友病B（IX缺乏）、因子XI缺乏，或循环中有抗凝血因子抗体存在。抗磷脂抗体、狼疮抗凝物DIC（VIII、IX、XI）肝脏疾病（IX、XI减少）口服抗凝药（IX减少）,43,4、APTT正常、PT延长,多数由于外源性凝血途径缺陷引起的。如遗传性或获得性因子VII缺乏。获得性常见于肝脏疾病、DIC、抗因子VII抗体存在。,44,APTT与PT的应用特点,对出血疾病的病因筛选更为有效用于抗凝治疗监测颇为实用用于血栓监测敏感性不足,45,静脉血栓和DIC,46,VTE: Often undetected until too lat
13、e,Approximately 80% of DVTs are clinically silent,1. Stein PD, et al. Chest 1995;108:97881.2. Lethen H, et al. Am J Cardiol 1997;80:10669.3. Sandler DA, et al. J R Soc Med 1989;82:2035.,47,0,5,10,15,20,25,30,35,40,VTE,PE,Fatal PE,1. Lindbald B, et al. BMJ 1991;302:70911.2. Dahl OE. Curr Opin Pulm Me
14、d 2002;8:3947.,% of autopsies finding,26%,35%,9.4%,Accounts for about 10% of deaths in hospitalised patients1,VTE: Incidence of VTE among autopsies in a single hospital,48,One traveller out of 375,000 may suffer a PE1,Awareness is high,Lapostolle F, et al. N Engl J Med 2001;345:77983.,49,纤维蛋白降解产物（FD
15、P）,纤维蛋白（原）降解时产生的碎片总称可作为血栓形成的观察指标可作为继发纤溶亢进的观察指标可作为原发纤溶亢进的观察指标,50,D-二聚体（D-dimer）,是目前国内最好的诊断静脉血栓、溶栓监测和DIC的实验指标，一般D-二聚体500g/L时，就可以确定有血栓形成。可溶性纤维蛋白单体聚合物，经凝血因子XIIIa和钙离子的作用后，形成不溶性稳定的纤维蛋白。然后，纤溶酶对纤维蛋白的降解产生多种复合物，其中一种就是D-二聚体，它是交联后纤维蛋白被纤溶酶降解的特异标志物之一，是确定有无纤维蛋白形成及继发性纤溶的指标。,51,D- 二聚体,52,D-二聚体模拟图,53,D-二聚体水平增高,DIC 、白
16、血病、急性心肌梗死、脑血管疾病 、恶性肿瘤 、外科手术后 、重症肝炎 、肺栓塞 、妊娠、长期卧床、口服避孕药、遗传性抗凝系统缺陷、糖尿病 、深静脉血栓形成、肾病综合征等， D-二聚体水平增高。,54,D-二聚体不增高,陈旧性血栓形成时，D-二聚体不增高。原发性纤溶症时，D-二聚体不增高，与继发性纤溶亢进的鉴别要点,55,妊娠期血栓性疾病,一、出现时期常见于妊娠中、后期（特别是后3个月）。分娩前后。 二、疾病种类先兆子痫、子痫、妊高征、DIC、抗心磷脂抗体综合征、血栓性血小板减少性紫癜、SLE、溶血性尿毒综合征等。,56,妊娠期易发生血栓的机制,凝血因子水平增加 （I、II、V、VII、VIII
17、、IX、X、XII）。抗凝血系统活性减低 （蛋白C、AT-III）。获得性活化蛋白C抵抗 （APCR）现象明显。纤维蛋白溶解系统活性降低。血管内皮损伤 。静脉血流淤滞、血浆粘度增大。,57,妊娠期的血栓类型,下肢静脉血栓形成最为常见。左下肢发病显著多于右下肢 ，这与左髂总静脉解剖位置有关。其次为肺栓塞。脑栓塞、心肌梗塞较为少见。,58,白血病患者血栓类型,DIC：纤维蛋白血栓、血小板血栓、血小板纤维蛋白血栓， 发生率在730%之间。动、静脉血栓：发生部位有脑、肺、脾、肠系膜、肾静脉、下肢静脉。发生率较低。,59,白血病细胞对高凝状态的影响,白血病细胞粘附于血管壁的数量增多。白血病细胞粘附于血管
18、壁上的白细胞。白血病细胞变形能力差，无法通过狭窄的毛细血管。损伤血管壁。大量白细胞导致血液粘度增高。白血病细胞的体积大，影响微循环。,60,白血病时的D-二聚体变化,D二聚体增高治疗前：外周血白血病细胞在代谢过程中释放入血某些代谢产物治疗后：白血病细胞破坏,61,一个急症出血患者,PT： 100 秒APTT： 200 秒FIB： 100 秒D-dimer：30000g /L,62,一个急症出血患者,白细胞：37.8109 /L血小板：14109 /L血红蛋白：46 g/L复查联系临床,63,急性白血病急诊患者,64,骨折与血栓形成,骨折可导致患者血栓形成风险性显著增加，其中以深静脉血栓形成和肺
19、栓塞最为常见和严重。由于骨折类型不同，其血栓形成的机制和对凝血、抗凝血等系统的影响存在差异，从而不同类型骨折的血栓风险性亦存在显著差异。长骨、颅骨骨折风险大。血流淤滞是骨折后血栓形成的重要机制，长期制动是其主要原因（包括治疗过程中的患肢长时间固定、脊柱、脊髓损伤后的瘫痪等）。,65,Hip Fracture Surgery: The highest risk of VTE,Rate of VTE without prophylaxis,Geerts WH, et al. Chest 2001;119:132S175S.,66,肾病综合征与血栓形成,高凝状态是肾病综合征（nephrosis sy
20、ndrome，NS）时重要的血液学改变，肾病综合征患者静脉血栓形成的风险性很高（特别是肾静脉血栓形成、深静脉血栓形成），部分反复发作的患者预后很差。主要死因是由静脉血栓形成所致的肺栓塞。,67,肾病综合征患者血栓形成的机制,抗凝血成分在尿液中的过多丢失。肾病综合征患者在尿液中大量排出蛋白质的同时，也丢失了小分子量的抗凝血成分，包括抗凝血酶、1抗胰蛋白酶、蛋白C、蛋白S，而凝血因子因分子量较大，而不易从尿中排出。,68,肺栓塞,约70%95%是由于深静脉血栓(deep venous thrombi,DVT)脱落后随血循环进入肺动脉及其分支的。原发部位以下肢深静脉为主。外科手术于术后420天内引起
21、PE 的风险相对高。D-dimer增高影像诊断证实例外(纤溶系统缺陷)蛋白C缺陷患者，预后差,69,D-二聚体实验对临床的应用价值,APTTPTD-Dimer静脉血栓栓塞（DVT)肺栓塞（PE）DIC的早期诊断和治疗、预后评估各种术后DVT（腹部、髋和膝部手术，高发病率、高死亡率）动脉血栓栓塞（区分高危人群，加强监管）产科并发症（先兆子痫，过筛区分高危人群、母子监护）,70,可疑PE的诊断步骤 临床怀疑PE（100） 评估主要的临床可能性(PCP) （低，中，高） 测D-二聚体 低于临界（30） 高于临界（70） 无PE 静脉加压超声 阴性（55） 阳性（15） PE 通气灌注扫描概率 正常/
22、近正常（13） 低/中（35） 高（7） PCP 低（6） 中/高（29） 肺血管造影 无PE 阴性（22） 阳性（7） PE,71,PE评分系统-临床DVT症状/综合征 3.0最近六个月活动性癌症治疗 1.0心率100次/分 1.54星期内制动/外科 1.5前DVT或PE病史 1.5咯血 1.0没有其他比PE相似或更象的诊断 3.0-,72,按照临床评分所得的PE概率-临床评分 PE概率(%)-低积分，6.0 65-,73,Pulmonary Embolism,Dislodged blood clot enteringthe pulmonary circulationAccounts for
23、 10% of allhospital deathsEstimated 200,000 die ofPE each year80% of patients who die from PE do so within the first 2 hours of symptom onset,74,75,Deep Vein Thrombosis,Approximately 1 per 1,000 people each year are affected by DVTIncidence increases with ageHospitalization for 5 to 7 days50% of pat
24、ients with DVT are asymptomatic,76,怀疑DVT的诊断步骤 临床怀疑DVT（100） 评估主要的临床可能性(PCP) （低，中，高） 测D-二聚体 低于临界（30） 高于临界（70） 无DVT 静脉加压超声 阴性（55） 阳性（15） PCP DVT 低/ 中（44） 高（2） 静脉造影 阴性（1） 阳性（1） 无DVT DVT,77,DVT的临床概率-临床表现 积分-活动性癌症 1偏瘫，石膏绷带固定 1 近期制动或外科手术 1深静脉系疼痛 1全腿肿胀 1小腿周径与其它腿比3cm 1压痕性水肿 1并行浅静脉 1-高概率,=3; 中概率，1-2； 低概率,=0,7
25、8,各种外科手术患者DVT的发生率（未预防）,79,获得性因素创伤/骨折 恶性肿瘤+化疗 髋部骨折（50%-75%） 肾病综合征 脊髓损伤（50%-100%） 血小板异常 慢性呼吸系统疾病外科手术后 血液粘稠度升高 疝修补术（5%） 各种原因的制动/长期卧床 腹部大手术（15%-30%） 长途航空或乘车旅行 冠状动脉搭桥术（3-9%） 克隆氏病 真性红细胞增多症脑卒中（30%-60%） 巨球蛋白血症 人工假肢充血性心力衰竭（12%） 高龄、肥胖、吸烟急性心肌梗死（5%-35%）妊娠/产褥期（比同龄非妊娠5倍） 口服避孕药，每年1-2/万75%的DVT发生于分娩前 绝经后激素替代疗法（增加3倍）
26、 66%的PE发生于分娩后,80,DVT的预防,早期活动 弹力袜 间断充气加压 足底静脉泵,机械方式,阿斯匹林 低分子右旋糖苷 华法林 普通肝素 低分子肝素,药物方式,81,外科领域VTE的防治任重而道远！,82,影响D二聚体的因素,试验中抗体的特异性。D二聚体作为排除筛选试验，保证100%的敏感度是至关重要的（每降低2%的灵敏度就有1/1000可能肺栓塞患者死亡）血栓发生的时间：过早检测、陈旧性血栓（没有活动期的纤维蛋白原形成和纤溶酶原的激活）。临床超过十天的病人易于形成纤溶失活的血栓征，其D二聚体含量不会增加。凝块的大小。纤溶能力。正在进行抗凝治疗。存在的问题：D二聚体检测的标准问题。,83,84,谢谢！,85,
