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1、心脏能量代谢药物评价,1,心脏能量代谢特点曲美他嗪左卡尼汀磷酸肌酸辅酶Q10,2,心脏能量代谢特点,心脏耗氧最多的器官心脏每天向全身输送68吨血液！心脏搏动：平均10万次/天每搏输出量：60-80ml心脏全天消耗约43kg ATP每秒消耗1mmol ATP（0.507g）心脏的能量储备极少，需要通过代谢获得ATP，将化学能转化为机械能。,3,心脏的供能方式：在正常情况下心肌供氧以有氧氧化为主,葡萄糖Glu游离脂肪酸FFA乳酸 lactate丙酮酸 pyruvate酮体 ketone bodies,4,正常状态下心肌代谢的底物选择,5-8%20-50%50-75%,5,正常状态的心脏能量代谢,线
2、粒体,氧,三羧酸循环,6,三羧酸循环（Krebs cycle）,三大营养素最终代谢的通路有乙酰CoA与草酰乙酸结合成柠檬酸，经过一系列反应，再降解成草酰乙酸。循环中将质子传递给NAD+FAD，使之成为NADH+H+和FADH2，并产生CO2和一部分ATPNADH+H+和FADH2在呼吸链中被氧化磷酸化产生大量的ATP和H2OKrebs于1953年获诺贝尔医学奖,7,心肌能量代谢过程,底物利用：游离脂肪酸（FFA）和葡萄糖在线粒体内转化为乙酰辅酶A并进入三羧酸循环。NADHH和FADH2在线粒体的呼吸链中进行氧化磷酸化产生ATP。ATP的转运和利用:收缩，离子运动等,8,一个葡萄糖分子，分子量1
3、80无氧酵解生成2ATP生成3个乙酰CoA，有氧氧化，需6个氧分子，产生36ATP。 一个16C软脂酸，分子量256氧化1分子，需30个氧分子。共生成个129ATP,9,葡萄糖：每一个O2产生6ATP。脂肪酸：每一个O2产生4.3ATP。 等分子脂肪酸氧化比葡萄糖氧化多消耗11%的氧，在消耗等量氧的情况下，葡萄糖氧化比脂肪酸氧化生成更多的ATP。,10,缺血心肌的能量代谢,轻度缺血，心肌能量代谢无明显变化。中度缺血时，无氧糖酵解加速，FFA氧化增强，重度缺血时FFA及葡萄糖代谢均受抑制。FFA氧化增强会加重心肌缺氧，细胞内酸中毒并导致细胞凋亡。,11,缺氧：心肌代谢变化,12,心肌细胞耗能调节
4、机制,FFA,离子通道功能,13,心肌缺氧情况下的能量平衡,14,心脏代谢药物,15,曲美他嗪,高海拔地区居民,处于低氧环境,由于该特殊人群与心肌缺血相似，故有学者提出代谢性心肌保护的概念，即优化能量代谢是缺血心肌维持正常功能的保护性因素,心肌出现适应性代谢改变,但较一般人群冠心病发病/死亡风险更低,上世纪60年代流调发现,心肌优先利用葡萄糖作为能量代谢底物线粒体产能效率增加,代谢性心肌保护,J Physiol 584.3(2007).pp.715-726,16,冠心病发病机制新概念：“太阳系”学说,17,IHD治疗新理念：从“以斑块为中心”到“以心肌细胞为中心”,斑块,心肌细胞,降脂,稳定斑
5、块,抗血小板,干预冠脉狭窄（血流动力学药物、血运重建）,改善血供,纠正能量代谢紊乱,减轻氧化应激,维持内环境稳态,著名心脏代谢学家Marzilli近期提出缺血性心脏病治疗的“太阳系（solar system）”理论，动脉硬化斑块仅是IHD多重病生理过程中的一环，只有将心肌细胞置于缺血机制中心才能将所有病理过程综合考虑。,18,联合代谢治疗 全面治疗缺血性心脏病,传统血流动力学,代谢治疗,19,20,抑制脂肪酸氧化 调节葡萄糖代谢 (3-kAT) (PHD),优化线粒体能量代谢保护心肌细胞不影响血流动力学参数,3-酮酰辅酶A硫解酶,丙酮酸脱氢酶激酶,21,22,曲美他嗪：临床应用与相关研究,23
6、,The Cochrane Collaboration, 2006,万爽力更佳,减少硝酸甘油用量,减少心绞痛发作,延长至ST段压低1mm的时间,24,ATPCI研究：将揭示曲美他嗪对SCAD患者长期预后的影响,103000例PCI术后稳定性心绞痛患者（中国入选900例）,曲美他嗪 35mg bid,n=3433,曲美他嗪 70mg bid ,n=34333,安慰剂 n=3433,随访24-48个月,随机,研究设计：国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究,25,主要终点：复合终点包括心源性死亡、因心脏事件入院、因再发/持续性心绞痛而加药、换药或药物加量、或进行冠脉血管造影。研究进程：于2012
7、年9月启动，2013年3月开始招募患者，预计2017年11月，全部研究结束。研究意义:ATPCI是第一个大型临床研究，揭示代谢治疗对PCI术后冠心病患者长期硬终点的影响。,26,指南,2013ESC稳定性冠心病管理指南：曲美他嗪与长效硝酸酯类药等并列为缓解症状的二线治疗药物。,27,注意事项,此药不作为心绞痛发作时的对症治疗用药，也不适用于不稳定心绞痛或心肌梗死的初始治疗。此药不应用于入院前或入院后最初几天的治疗。心绞痛发作时，对冠状动脉病况应重新评估，并考虑治疗的调整（药物治疗和可能的血运重建）,28,曲美他嗪对于非缺血性心脏病的治疗？,29,左卡尼汀,又称左旋肉毒碱 脂肪酸代谢的必需辅助因
8、子 氨基酸结构 小分子物质： 162道尔顿 血浆清除半衰期：1小时,30,作用机制,31,作用机制,有利于长链脂肪酸的转运及-氧化，减少脂肪酸中介物的堆积，保护心肌细胞。降低乙酰CoA与CoA的比例，减轻乙酰CoA与 CoA比例升高对丙酮酸脱氢酶的抑制，一定程度上促进糖代谢，提高底物氧热价。降低心肌细胞内长链脂酰基CoA的含量，减轻其对负责ATP与ADP等比例交换的腺核苷酸转位酶的抑制，促进线粒体内生成的ATP转运至胞浆。,32,理论上产生同样ATP，葡萄糖氧化与脂肪酸氧化相比，脂肪酸代谢大约多消耗10%15%的氧。可能对缺血心肌会产生不利影响。,33,磷酸肌酸（PCr）：一种内源性物质,PC
9、r是哺乳动物体内主要的高能磷酸化合物，存在于心肌及骨骼肌中PCr12000卡/molATP7300卡/molADP3800 卡/molPCr是心脏内可被迅速动用的能源储备,34,磷酸肌酸钠：分子结构,高能N - P键，水解释放12,000卡/mol的能量,羧基以负离子形式存在,氨基以正离子形式存在,化学名：N-亚氨基（膦氨基）甲基- N-甲基甘氨酸二钠盐四水合物,携带NP高能磷酸键，能直接生成ATP （PCr+ADP=Cr+ATP）,35,磷酸肌酸：直接供能,36,具有三重作用机制的心肌细胞保护剂,37,辅酶Q10,又称泛醌，存在于多数真核细胞中，尤其是线粒体。它是呼吸链组分之一，通过转移和传递电子参与三羧酸循环产生，供细胞代谢使用。抗脂质过氧化辅酶Q10的合成需要依赖HMG-COA还原酶，他汀类药物可抑制此酶活性，因此他汀类药物在抑制胆固醇合成的同时也抑制体内辅酶Q10的生成。他汀类药物的副作用可能与此有关。,38,Braunwalds Heart Disease, 8ed 2008能量饥饿与心肌细胞坏死密切相关,Braunwalds Heart Disease, 8th ed, P558,39,谢 谢,40,
