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1、抗凝血与外科手术及麻醉,中南大学麻醉科 鄢建勤,一，近年来临床上常用的抗凝血药物,（一）抗血小板聚集药物： (1)阿司匹林; (2)磷酸二酯酶(ADP) 抑制剂 (3)噻吩吡啶类药; (4)血小板膜糖蛋白(GPb /a)受体拮抗剂; ( 5)选择性的增加血小板内cAMP的药物; (6) P2 Y12拮抗剂,（1） 阿司匹林(ASA) 阿司匹林是最早被应用于抗栓治疗的抗血小板药物,主要用于无ASA 过敏或未接受溶栓、抗凝治疗的心、脑血管动脉血栓疾病的一、二级预防。治疗急性心肌梗死(AMI) 、不稳定心绞痛及心肌梗死(MI) 二级预防的经典用药,ASA使环氧化酶失活而抑制血小板激活剂血栓素A2 的
2、合成。体内有两种环氧化酶,即环氧化酶1和环氧化酶2。血小板中只有环氧化酶1,由于血小板是无核细胞,没有重新合成还氧化酶的能力,一旦酶的活性被抑制,其作用可持续至血小板的整个寿命。,阿司匹林口服后吸收迅速,大约3040 min血浆浓度达到高峰,但肠溶制剂需3 4 h血浆浓度方可达到高峰。阿司匹林的血浆半衰期只有20分钟尽管阿司匹林迅速从血液循环中消失,但一旦作用于血小板,其对环氧化酶的抑制是持久的,除非有新的血小板合成。(40-50mg/d的阿司匹林就足以完全抑制血小板环氧化酶功能), 在循环的血小板每日更新约10% ,因此停用阿司匹林后需56 d才能使患者50%的血小板功能恢复正常。,（2 ）
3、磷酸二酯酶(ADP) 抑制剂血小板内的ATP 在腺苷酸环化酶的催化下生成cAMP ,cAMP 在磷酸二酯酶的作用下代谢成5 AMP ,cAMP 通过cAMP 依赖蛋白激酶调节血小板功能,双嘧达莫(dipyridamole) 又名潘生丁主要的作用机制是：抑制磷酸二酯酶,使cAMP 增高,也能抑制红细胞和血管内皮对腺苷的摄取和代谢, 进而激活血小板腺苷环化酶使cAMP 浓度增高, 还可以刺激前列腺素的释放以及抑制TXA2 的形成。 该类药物的缺点是化学稳定性差,半衰期短,必须加倍剂量或者使用缓释剂才能在24 h 内起到抑制血小板功能的作用。 临床应用发现其在抗冠状动脉血栓形成、脑卒中复发方面有重要
4、作用。,(3)噻吩吡啶类药它们具有相似的结构和功能,主要通过拮抗血小板ADP受体而抑制ADP介导的血小板激活,作用持续时间与血小板的寿命时间一致。,1） 噻氯吡定噻氯吡定是一强效的血小板抑制剂, 口服吸收良好, 2448 h出现作用,35 天达高峰, t 1/ 2为2433 h。血小板功能被不可逆地抑制,其抗血小板作用强而持久,通常停药后仍持续710 d。用于预防急性心肌再梗死、一过性脑缺血及中风,治疗间歇性跛行等,2）氯吡格雷氯吡格雷是第二代ADP 受体拮抗剂不可逆阻断ADP 与其受体的结合,进而阻断ADP 激活血小板聚集的整个过程,抑制血小板聚集 。每日1 次口服75 mg 在肠道迅速吸收
5、,从第1 天开始明显抑制ADP 诱导的血小板聚集,抑制作用逐渐增强并在37 天达到稳态。一般中止治疗5 天内血小板聚集和出血时间逐渐回到基线水平 。,(4)血小板膜糖蛋白GPb /a受体拮抗剂它是纤维蛋白原受体在激活剂作用下,血小板活化并导致GP b/ a 受体的空间构象发生变化,以便与纤维蛋白原或Von Wllebrand 因子等结合,从而诱导血小板发生聚集 目前已获美国FDA 批准的主要有3 种经静脉的血小板GP b/ a 受体拮抗剂,即阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班。,（5） 抗血小板聚集作用的中药活血化瘀中药在临床应用广泛,研究表明中药有效成分及单体对抗血小板功能异常,在抑制或延缓血栓形
6、成过程中发挥重要作用,（二）抗凝剂 长期服用此类药物的患者多见于静脉血栓栓塞、遗传性高凝状态、机械瓣膜置换术后以及房颤的患者。,常用药物,1 . 低分子量肝素： 低分子量肝素( L M W H ) 抗血栓活性高，而出血副作用低， 其分子量在2 0 0 0 1 2 0 0 0 Dal之间，一般5 000 Dal，具有抗活化的凝血因子及AT2(抗凝血酶)亲和性很强的作用,而抗Fa(活化的凝血因子，即凝血酶)的活性则较低，LMWH基本不影响血小板的质和量，因此出血副作用相对减少。目前LMWH越来越多地用于不稳定性心绞痛的防治和血液透析的抗凝治疗等。,主要经肾脏清除, 其半衰期是标准肝素的3-4倍,
7、抗凝效果呈明显的量效关系,1次/日的抗凝效果超过肝素2-3次/日的效果。 临床应用无需常规监测APTT, 如需监测可采用抗因子活性单位。,2.香豆素类衍生物：代表药物为华法林（warferin），一般为口服制剂，通过抑制维生素K还氧化物还原酶间接抑制维生素K依赖凝血因子（、）的 合成而起抗凝作用, 其抗凝高峰出现在用药后72-96h,抗凝效果持续46天。,3.直接凝血酶抑制剂： 包括重组水蛭素衍生物（hirudin），以其活性区与Fa形成11的复合物而使凝血酶失活。且能同时抑制游离的和已与血凝块结合的凝血酶。 水蛭素的半寿期为60100分钟.,4.普通肝素肝素的抗凝作用在于和抗凝血酶特异地结合
8、,使抗凝血酶的构型发生改变,暴露出活性中心,与活化凝血因子作用,灭活血浆中的凝血因子、,从而产生抗凝作用。肝素还能抑制血小板的粘附和聚集,防止血小板的崩解而释放血小板第3 因子及5-羟色胺。,抗凝呈非线性效应, 其强度与持续时间并不随剂量增加而成正比增强及延长。在治疗剂量水平, 代谢主要依靠血管内皮细胞和巨噬细胞, 在细胞内被降解, 极少以原形从尿排出。半衰期与剂量有关, 静脉注射, 100、400、800iu/kg，半衰期分别为1、2、3、4h。与肝素有关的出血风险随剂量增加。,在低剂量时即可抑制, 因此监测活化部分凝血活酶时间, 可以了解其抗凝程度。此外,可能会引起血小板减少, 所以使用须
9、复查血小板计数。若较长时间使用肝素, 还应在每周复查血小板。若出现血小板迅速或持续降低达30%以上, 或血小板计数低于10万 应停用。,静脉注射鱼精蛋白可以中和其抗凝效应, 在计算鱼精蛋白剂量时仅需考虑4-6小时内的总量, 而中和皮下注射的肝素需要多次使用鱼精蛋白。,溶栓剂的应用,适用:人体发生血管内的急性血栓栓塞性疾病第一代溶栓药尿激酶（UK）和链激酶（SK）等。第二代溶栓药:重组组织型纤溶酶原激活剂（rt- PA）、重组单链尿激酶型纤溶酶原激活剂（saruplase，SCU- PA）具纤维蛋白（fibrin）选择性，这类溶栓药可避免体循环纤溶状态。而纤溶被认为是在溶栓剂应用致人体内出血的主
10、要原因，所以称这类溶栓药为选择性溶栓药。第三代溶栓药物主要特点是半衰期延长，适合静脉注射给药。ASSENT- 2、InTIME- 2 等研究表明，颅内出血的发生率依次为拉诺普酶（nPA） 瑞替普酶（rPA） 替奈普酶（TNKtPA），尤其是nPA 的出血发生率（1.13%）难以接受1。,围手术期补液对凝血机制的影响,围手术期液体治疗对凝血机制的影响除了与液体的理化性质有关外，还与输液后血液稀释的程度密切相关。,1. 液体理化性质对凝血机制的影响以往认为晶体液对凝血机制的影响是由于稀释血液降低了血液中凝血因子的浓度，使凝血机制受损，而晶体液本身对凝血机制无直接影响。但近年有报道显示晶体液会增加凝
11、血倾向，使机体处于“高凝状态”。因此，有增加术后深静脉血栓形成和肺动脉栓塞的风险。,晶体液增加血凝状态的原因还不是十分明确，可能与血液稀释本身促进凝血酶的形成，导致纤维蛋白原和抗凝血酶的消耗，使抗凝物与促凝之间失衡有关，也可能是凝血酶原激活增加导致血液高凝状态。,王卓强等认为用晶体液低浓度血液稀释时可加快血液凝固过程，中等量稀释对凝血机制无明显影响，高浓度稀释则抑制凝血机制。,通常认为人血白蛋白对凝血机制没有直接影响，但Palanzo 等认为白蛋白可以抑制血小板激活，通过抗凝血酶加强对凝血酶Xa 的抑制，抑制了血小板聚集，但其作用有限。,一般认为明胶对交叉配血及凝血机制没有影响，甚至大剂量 亦
12、未见明显副反应。但近年发现明胶可明显减弱血小板聚集，减慢血小板栓子的形成，血小板黏附功能下降，可能由于明胶使血管性假血友病因子（vWF 因子）和因子稳定性下降，vWF 因子结构发生改变，引起血小板功能不协同的结果。在血液稀释时，明胶束缚了纤维蛋白的连结使其交叉连锁减弱，导致纤维蛋白原浓度降低，有增加出血的可能。,罗富荣等研究也显示4%琥珀酰明胶能抑制血小板聚集强度和速度，且抑制血小板聚集能力大于羟乙基淀粉。所以临床大量应用时仍需慎重，特别是有严重心功能不全及严重凝血机制障碍的病人更应注意。,右旋糖苷对凝血机制的影响已经得到广泛认同，其分子质质量越大，用量越多，凝血状态受到的影响也就越大。,右旋
13、糖苷主要通过以下途径影响凝血机制。（1）缩短凝血酶时间。右旋糖苷可以通过“变形球蛋白效应”加速由凝血酶介导的纤维蛋白原向纤维蛋白转化。（2）导致血小板功能障碍。右旋糖苷可以导致vWF 下降，这是因为右旋糖苷分子可以吸附vWF ，引起这个因子的结构变化,导致其亚型的多聚化减少。（3）改变纤维蛋白单体的多聚化，促进血凝块纤维溶解。（4）对内皮细胞和血小板有包被作用。,Markus 等也发现单次大量输注低分子右旋糖苷可造成凝血酶时间缩短、纤维蛋白原浓度降低，且可抑制血小板聚集，增加了出血的风险。一次用量1000mL 即可致红细胞缗钱状聚集，使血型鉴定及交叉配血试验发生困难。因此，目前多数作者主张中分
14、子右旋糖苷日用量1000mL，低分子右旋糖苷1500rnL，且不宜反复应用，输注速度也不宜过快。,抗凝药物在围手术期的应用,围手术期抗凝治疗涉及两种人群：一种是长期接受抗凝治疗的病人，另一种是围手术期具有血栓形成高危倾向的病人。,围手术期制定抗凝治疗方案通常要权衡以下问题：（1）抗凝的出血危险和不抗凝的血栓栓塞危险。（2）血栓以静脉血栓栓塞为主还是动脉血栓栓塞为主。（3）需确定术前一直口服抗凝药物病人围手术期的最佳抗凝方案。由于血栓栓塞和出血常受手术过程的影响，应按术前和术后分别考虑抗凝方案。,血栓栓塞风险评估:手术病人血栓栓塞事件的影响因素包括并存的基础疾病、手术类型、手术时间、围手术期的长
15、短、术后制动以及抗凝药物中断时间等。特别是术前具有抗凝适应证的病人，术前暂停抗凝药物，当手术或其他侵入性操作激活凝血系统时可能导致反弹的循环系统高凝状态，进一步增加血栓栓塞的风险。,围手术期抗凝预防与治疗的主要适应证包括：静脉血栓栓（venousthromboembolismVTE）、心脏机械瓣膜置换者、慢性心房纤颤病人预防脑血管意外和体循环栓塞、外周血管以及心脏介入干预后血栓的预防和治疗。次要指征包括:肺动脉高压、冠心病和扩张性心肌病等。,出血的危险围手术期使用抗凝药物无疑会增加岀血的风险目前普遍承认围手术期抗凝替代治疗有增加出血的风险。Kovacs 等报告围手术期使用速效抗凝剂增加术后出血
16、率高达6.7%。,有人认为术后出血没有术后栓塞事件严重，这种观点并不准确。长期接受抗凝治疗的病人因大出血导致死亡的发生率高达8%；另一方面，术后出血可能导致伤口感染、输血或临时再手术，最终导致术后抗凝治疗时间延迟，增加栓塞风险。,手术术式按照其可能导致出血的危险程度进行分层，以此制定中断抗凝治疗或行围手术期抗凝替代治疗时机和方法可以相应的降低出血发生率。其中有出血高风险的手术包括：冠脉搭桥术、心脏瓣膜置换、颅内或脊柱手术、主动脉瘤间置修复术、外周动脉搭桥术和其他大动脉手术、矫形外科手术、大型肿瘤切除手术以及前列腺膀胱手术、结肠息肉切除术等。,抗凝药物术前术后管理,目前ACCP 指南推荐可以在围
17、手术期继续使用口服抗凝剂的手术：小型齿科手术术前予止血性（氨甲环酸）漱口剂，皮肤手术和白内障手术，关节和软组织抽吸术，部分胃肠内镜检查。,手术前长期口服华法林抗凝的病人需调整抗凝强度，使INR 降低至安全范围。停用华法林后，INR 自然回落到1.5 以下一般不会增加术中出血。术前调整INR 有两种方式:一种为单纯停用华法林，一种为换用半衰期较短的肝素抗凝。,VKAs抗凝替代治疗,术前5d 暂停VKAs 治疗，栓塞中、高危病人需要另行围手术期抗凝替代治疗。临床上常用的替代治疗药物是低分子肝素。建议栓塞高危病人或手术出血风险较低者给予治疗剂量： 1mg/kg 皮下注射，12h 1 次或1.5 mg
18、/（kgd）皮下注射； 栓塞中危病人或手术出血风险较高给予预防剂量：30 mg 皮下注射，12h 1次或40 mg 皮下注射，每天1 次。 终末剂量应在术前24h给予。每隔12d 需监测INR，当INR1.5 时，给予 维生素K1 口服。 需要注意的是这些策略都可能增加暂时性抗凝不足或抗凝过度的风险，还可能导致操作后短暂性华法林抵抗。,口服和皮下注射相比，静脉给予维生素K1 能更迅速降低INR，12h 内的急诊手术，以输入新鲜冰冻血浆为宜；24h 后的急诊手术，可静脉注射或口服小剂量维生素K1（2.55.0mg）同时检测INR，使之24h 维持在1.52.0。如果INR 接近于2.0，在术前给
19、予2U 的新鲜冰冻血浆。静脉给予维生素K1 的病人可能发生低血压或者过敏反应，发生率在1% 2%左右。,恢复抗凝治疗需要同时考虑手术导致的出血风险和止血程度：在没有大出血的情况下，术后1224h 可以恢复VKAs 治疗，因为首剂服用华法林后至少48h 内不会对其凝血机制产生影响。小型手术病人在适当止血的情况下，术后24 h 可恢复LMWH 或UFH 治疗接受出血风险较高的手术病人，恢复抗凝治疗至少延迟至手术4872h 以后或INR 达到2.0。,3 骨科大手术的抗凝管理在髋关节置换术、膝关节置换术和髋部骨折手术后深静脉血栓形成（DVT）的发生率达40%以上。专家建议，现阶段应对所有下肢大型骨科
20、手术病人进行积极预防,目前临床上最常使用的预防药物为LMWH、戌聚糖钠和维生素K 拮抗剂等：术前12h 或术后1224h（硬膜外腔导管拔除后24h 开始皮下给予常规剂量低分子肝素；或术后46 h 开始给予常规剂量的一半，次日增加至常规剂量。术前或术后当晚开始应用VKA，用药剂量需要监测，维持INR 在2.02.5 左右，勿超过3.0 ；戌聚糖钠：2.5mg，术后68h 开始应用（国内尚未上市）。上述任一抗凝方法的用药时间一般不少于710d,上述药物的联合应用会增加出血并发症的可能性，故不推荐联合用药。需要注意的是，决定LMWH、VKAs、戊聚糖钠等药物剂量时，应考虑病人的肝、肾功能和血小板计数
21、情况。,使用抗血小板药物的围手术期管理,阿司匹林在抗栓治疗中具有十分重要的地位。ACCP 指南将阿司匹林列为抗血小板治疗的基础用药。对于因手术需暂停阿司匹林或氯吡格雷的病人，建议术前710d 停用此类药物，而通常继续使用抗血小板药的前提是恢复止血功能，于术后24h 继续应用。,抗凝剂与椎管内麻醉,对于围术期抗凝治疗的病人能否进行硬膜外穿刺及置管一直有争议。主要原因可能为硬膜外血肿导致截瘫。鉴于目前的医疗责任及纠纷问题，北京协和医院的经验值得借鉴，即要求择期手术病人在术前停用阿司匹林至少1 周，氯吡格雷应停用7d 以上，这些药物在硬膜外导管拔出后均可恢复使用。,Vandermeulen 等回顾了
22、19061994 年发生的61 例与硬膜外麻醉或脊麻有关的脊髓血肿的病例报道,46例为硬膜外麻醉,15 例为腰麻,其中42 例(68 %) 存在多种原因引起的凝血功能紊乱,如使用肝素、血小板减少、肝功能障碍、肾功能不全、使用其他的抗凝药或抗血小板药物等。25 %的患者有穿刺或置管困难,25 %硬膜外导管有血迹。,美国区域麻醉协会(ASRA) 认为皮下使用预防剂量(术前2 h 用5 000 U) 肝素的病人行椎管内麻醉没有禁忌证,他们推荐在阻滞后12 h 再给予肝素,可以减少出血的危险性,对于任何接受肝素治疗超过4 d 的病人,在麻醉或拔除硬膜外导管前应检查血小板记数,以排除肝素导致的血小板减少
23、(HIT) 的可能性,由于使用普通肝素充分抗凝的患者,可能会增加椎管内血肿形成的危险性,尤其在联合使用其他抗凝血药或溶栓药的时候,因此,上述情况应避免选择椎管内麻醉,拔除硬膜外导管的时机为肝素使用前1 h 或最后的肝素使用后24 h。拔管后1 h 以上,才能恢复肝素的使用。术后注意监测,及早发现椎管内血肿。,有关LMWH,1998 年,Horlocker15和Tryba16报道了52 例与LMWH 有关的脊麻或硬膜外麻醉后出现的椎管内血肿,其中欧洲12 例,美国40 例。在美国的40 例中,26 例是硬膜外麻醉,其中12 例与其他的抗凝剂有关,10 例在拔除硬膜外导管后12 h 出现,10 例
24、脊麻患者,3 例接受了抗血小板药物治疗,1 例使用LMWH 静脉肝素化,6 例在手术当天使用LMWH。,由于患者术前接受LMWH 治疗可能改变凝血功能,因此,ASRA 推荐在使用LMWH 后,至少1012 h 后,方可行椎管内穿刺硬膜外置管。在穿刺置管时出血,不必延期手术,但应在手术后推迟24 h 开始使用LMWH 治疗。术前使用LMWH的病人,单次脊麻是最安全的。在术前2 h 使用LMWH 的患者,应避免椎管内麻醉。接受大剂量LMWH 的患者,至少在停药24 h 后,待患者凝血功能正常,才能进行椎管内麻醉。应在最近的LMWH 给药后1012 h 拔除硬膜外导管,并且在拔除导管2 h 后,方可
25、重新使用LMWH。LMWH 与其他抗血小板药物联合使用,会增加硬膜外血肿的危险性。,有关华法林,一般口服2472 h后才见效,抗凝作用于停药后45 d 消失。尽管Wu 等报道了180 例正在口服抗凝药物的患者,接受硬膜外阻滞或蛛网膜下腔阻滞没有发生任何并发症,但大多数学者对此持反对意见,因为一旦发生椎管内血肿,后果极为严重。正在接受Warfarin 治疗的患者,如果行择期手术,术前45 d 需停用该药,改为肝素或LMWH ,再按照肝素或LMWH 术前停药的方法进行停药,同时检测国际正常化比率( INR) 和aPTT,使INR 控制在1.5 内,此时行椎管内麻醉是安全的。,正在接受Warfari
26、n治疗的患者行急诊手术,麻醉方法的选择仍有争议,除非椎管内麻醉对患者确有无可争议的优点,否则应选用全麻,以避免椎管内出血。如果行椎管内麻醉,应仔细询问用药距离手术时间,检测INR 和PT,同时应给予新鲜的冰冻血浆、维生素K或浓缩凝血酶复合物快速逆转Warfarin 导致的抗凝作用。,椎管内血肿的症状及处理方法椎管内血肿最初的症状可能是突然出现的麻木、软弱无力或背痛,46 %椎管内血肿的病人最早出现的症状为软弱无力,38 %和14 %的病人分别出现背痛和感觉障碍。Kreppel等统计,85 %的患者出现背痛,个别发生膀胱或(和) 肠道功能紊乱。迅速识别和处理椎管内血肿,可以最大限度地恢复病人的神经功能。椎管内麻醉的患者,假如拔除硬膜外导管后出现新的神经障碍,应立即行MRI 检查,如确诊存在椎管内血肿,应立即行外科手术减压。尽管近来有几个有关硬膜外血肿保守治疗成功的病例报道,但对于伴有神经障碍的硬膜外血肿,通常需要紧急外科手术。,谢谢,
