抗菌药物临床合理应用课件.ppt

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1、抗菌药物临床合理应用Rational clinical application of antibiotics,抗菌药物的治疗地位及存在问题,抗菌药物是临床应用最为广泛的一类药物，在感染性疾病的治疗中发挥了重大作用 磺胺药（1935年）、青霉素（1941年） 种类多（200+），临床应用面广抗菌药物在临床应用中存在较多不合理情况严重药源性疾病：我国每年有8万人直接或间接死于抗生素滥用。医疗资源浪费：抗生素滥用年损失800亿元细菌耐药已成为严重问题,合理应用抗菌药物的三个要素,三要素:细菌、机体和药物,细菌的分类,细菌耐药性 bacterialdrugresistance,细菌的耐药性是细菌进化选

2、择的结果.抗菌药物与细菌耐药是自然界中长期存在的生物现象。研究表明细菌、细菌产生抗菌药物以及细菌耐药的历史甚至早于人类的出现。抗生素的滥用加剧了细菌耐药性的产生。,分为：1.固有耐药性2.获得耐药性,细菌多次与药物接触后，对药物的敏感性减小甚至消失。,多重耐药菌（MDRO，Multidrug-Resistant Organism）对三类及三类以上抗菌药物耐药广泛耐药菌（XDRO，Extensively Drug-resistant Organism）对除1或2种（粘菌素或替加环素）外的所有抗菌药物耐药泛耐药菌（PDRO，Pandrug-resistant organism）对所有抗菌药物耐药,

3、1.耐药基因（自发突变、基因转移） 2.抗菌药选择性压力 3.耐药突变株的播散 交叉感染 是人为因素,是抗生素耐药性迅速传播的主要推动力,细菌一年至少繁衍10万代，每繁殖一代都存在变异机会,转导、转化和接合,细菌获得耐药性的条件,耐药性（抗药性）产生机制：1.产生灭活酶：水解酶；钝化酶（合成酶）2.抗菌药物靶酶/位改变3.改变胞浆膜通透性:外膜孔道蛋白缺失；主动外排系统ATP结合盒转运蛋白类（ATP-binding cassette transporter,ABC)主要易化子超家族（major facilitator superfamily,MFS)药物与代谢物转运体家族（drug/metab

4、olite transporter,DMT)多重药物与毒物外排家族（multidrug and toxic compound extrusion family ,MATE)耐受细胞结节分化家族（resistance nodulation cell division,RND)4.细菌代谢途径的改变,细菌耐药的主要机制,孔蛋白改变，细胞壁/膜通透性改变,抗生素靶位点改变,灭活酶产生,-内酰胺酶：最主要的灭活酶,目前已发现300多种新的种类不断出现对-内酰胺抗生素造成威胁,临床关注的主要-内酰胺酶,超广谱-内酰胺酶 (ESBLs)高产头孢菌素酶 (AmpC酶)碳青霉烯类酶 (NDM-1，型新德里金属

5、-内酰胺酶； KPC，碳青霉烯酶）,由质粒介导的-内酰胺酶水解青霉素类，一、二、三代头孢菌素被-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸(CA)所抑制产ESBLs细菌是院内感染的主要 致病菌之一（大肠埃希菌和 肺炎克雷白杆菌,超广谱-内酰胺酶extended-spectrum -lactamases, ESBLs,AmpC 酶 特点,往往在抗生素（特别是三代头孢菌素）治疗过程中诱导产生，并有可能选择出持续高产AmpC 酶的突变株能水解青霉素、一、二、三代头孢菌素及头霉素类。碳青霉烯对AmpC酶高度稳定，但是潜在的AmpC酶诱导剂，故没有选择去阻遏突变株的作用所有-内酰胺酶抑制剂均不能抑制AmpC酶，相反，克拉

6、维酸是强诱导剂目前大约30%50%肠杆菌属、弗劳地枸橼酸菌、沙雷菌等高产AmpC酶,碳青霉烯类酶 (NDM-1； KPC)能够水解包括碳青霉烯类的几乎所有-内酰胺类抗生素主要见于拟杆菌、假单胞菌属、黄杆菌、军团菌等，是目前抗菌化疗中尚未突破的难点。,常见多重耐药菌（MDRO）,耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）耐甲氧西林的葡萄球菌（MRSA（E）耐万古霉素肠球菌（VRE）产超广谱-内酰胺酶革兰阴性杆菌（ESBLs）产高产头孢菌素酶革兰阴性杆菌(AmpC)耐碳青霉烯类抗菌药物肠杆菌科细菌（CRE）产型新德里金属-内酰胺酶NDM-1或产碳青霉烯酶KPC的肠杆菌科细菌）耐喹诺酮类的大肠杆菌(QREC)

7、多重耐药结核分枝杆菌（MDR-TB）,常用的抗菌药物,国内临床各类抗感染药物应用比例,抗菌药物 比例(%)-内酰胺类 50.9 头孢菌素类 31.9 青霉素类 19.0喹诺酮类 19.6氨基糖苷类 8.4大环内脂类 4.0 其他 17.1,一、内酰胺类抗生素,内酰胺类抗生素系指化学结构式中具有内酰胺环的一大类抗生素，这一大类抗生素具有抗菌活性强、毒副反应少、临床疗效好的共同特点。目前在临床上已广泛的应用。近年来，这一类抗生素中新药不少，但细菌的耐药性的问题也日益严重。,1青霉素类,天然青霉素青霉素的特点：窄谱：G+球、杆菌,G-球菌、螺旋体不耐酸、不耐-内酰胺酶，金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌对

8、其普遍耐药；变态反应发生率高，用药前必须作过敏原皮试； 青霉素可肌注或静脉给药,耐酶青霉素类 甲氧西林，苯唑西林，氯唑西林，双氯西林等,耐酶，耐青霉素酶，对耐药金葡菌有效耐酸（除甲氧西林外），可口服，胃肠吸收好抗菌谱与青霉素G相似，抗菌活性低。主要用于耐青霉素G的金葡菌所致严重感染。,广谱青霉素类,氨苄西林（ampicillin，氨苄青霉素）阿莫西林（amoxycillin，羟氨苄青霉素）特点 1.广谱，对G+和G-菌均有杀菌作用;但对铜绿 假单胞菌无效。 2.耐酸，可口服 3.不耐酶，对耐药金黄色葡萄球菌无效,羧苄西林(carbenicillin)，哌拉西林(piperacillin)阿洛西

9、林(azlocillin)、芙布西林(furbenicillin)特点：广谱，对铜绿假单胞菌有效不耐酸，不能口服。不耐酶用于铜绿假单胞菌全身感染，变形杆菌，大肠杆菌、沙雷菌属、肠杆菌属感染，与庆大霉素配伍，有协同作用，但不能混合静脉注射,抗铜绿假单胞菌的广谱青霉素类,按发明年代先后和抗菌性能分为五代,2头孢菌素类,头孢菌素类与青霉素类相比，具有抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较少等特点，在临床得到了广泛的应用。,头孢菌素的分代及其抗菌活性比较,四代头孢菌素作用比较,1、对革兰氏阳性菌:第一代第二代第四代第三代2、对革兰氏阴性菌：第四代第三代第二代第一代3、厌氧菌：第四代第三代第二代4、铜绿假单

10、胞菌：第四代第三代5、对-内酰胺酶的稳定性： 第四代第三代第二代第一代6、肾毒性：第一代第二代第三代第四代,第五代头孢菌素,主要品种：头孢洛林、头孢吡普(头孢托罗)头孢洛林酯，2010年10月FDA批准上市；头孢吡普， 2008年在瑞士和加拿大获准上市，未获FDA及欧盟批准上市。抗菌谱：耐药的革兰氏阳性球菌。对PBP2a有很强的亲和力。 耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）、 耐甲氧西林的葡萄球菌（MRSA（E）、 耐万古霉素的金黄色葡萄球菌(VRSA) AMPc酶和ESBLs酶易水解，对产AMPc酶和ESBLs酶菌均无效,3、碳青霉烯类,亚胺培南（Imipenem）美洛培南（Meropenem）帕

11、尼培南（Panipenem）广谱、强效、耐酶、抑酶。包括产ESBLs和AmpC酶菌株有抗菌作用。对产金属酶的细菌如嗜麦芽窄食假单胞菌、屎肠球菌和黄杆菌无效适用于严重的革兰阴性菌感染、混合感染。,碳青霉烯类缺点,亚胺培南可被肾去氢肽酶-所水解灭活，故应与等量西司他丁合用，同时也影响其肾毒性。美洛培南可单独应用于临床。中枢毒性反应 可发生头痛、惊厥等。有一定的肾毒性较易引起二重感染。,碳青霉烯类药物比较,4、头霉素类,有头孢美唑（cefmetazole）、头孢西丁（cefoxitin）和头孢替坦（cefotetan）等。 抗菌谱:二代头孢抗厌氧菌 对多数-内酰胺酶非常稳定；对ESBLs也较稳定，对

12、AmpC酶不稳定，适用于需氧菌与厌氧菌的混合感染。也可作为产ESBLs菌株感染的选用药。,5、氧头孢烯类,拉氧头孢（latamoxef）氟氧头孢（flomoxef） 抗菌谱:三代头孢抗厌氧菌对-内酰胺酶稳定；血药浓度高而持久，可透入脑脊液。可引起凝血酶原缺少和出血，严重者可造成患者死亡，经控制剂量和加用vitk后，此反应可减少。,6、单环菌素类（单环-内酰胺类）,氨曲南（Aztreonan, Azactam）对肠杆菌科和铜绿假单胞菌有很强的抗菌活性；对多种-内酰胺酶稳定；由于化学结构不同与其他-内酰胺类抗生素无交叉过敏反应。,-内酰胺酶抑制剂与含酶抑制剂的复合抗生素,-内酰胺酶抑制剂： 克拉维

13、酸（clavulanic acid）、 舒巴坦（sulbactam）和 他（三）唑巴坦（tazobactam）。 该类药本身没有或仅有较弱的抗菌活性，但能抑制内酰胺酶，从而保护内酰胺类抗生素的活性。,舒巴坦 他唑巴坦 克拉维酸抑酶作用 入CSF 国产 ,内酰胺酶抑制剂,酶抑制剂复合剂要求,1.青霉素或头孢菌素对酶不稳定2.酶抑制剂与配对青霉素或头孢菌素的药代参数相近3.配对比例最适,优力新 力百汀 特美汀 舒普深 特治星肠杆菌科 + + + + +绿脓、沙雷 + + + +不动杆菌 肠球菌 + + + + + 嗜麦芽窄食单胞菌 + +中枢感染 + +,氨苄西林 阿莫西林 替卡西林 头孢哌酮 哌

14、拉西林舒巴坦 克拉维酸 克拉维酸 舒巴坦 三唑巴坦,常用的酶抑制剂复合剂,酶抑制剂复合剂适应证,1.革兰阴性杆菌产酶株、耐药株包括部分产ESBLS菌株、非发酵菌所致各种感染，主要为严重感染、院内感染、免疫缺陷者感染。2.混合感染：G+与G，需氧菌与厌氧菌混合感染、包括腹腔、盆腔、口腔感染3.不宜选用氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑等药的人群发生的革兰阴性杆菌为主的耐药感染，严重感染,第一代(60 年代)：萘啶酸，已被淘汰。第二代(70 年代)：吡哌酸等。吡哌酸对G-菌有效，口服后尿中浓度高，用于尿道或肠道感染。第三代(80 年代)：氟喹诺酮类。,二、喹诺酮类,环丙沙星 (ciprofloxaci

15、n) 氧氟沙星 (ofloxacin)氟罗沙星 (fleroxacin) 诺氟沙星 (norfloxacin) 托氟沙星 (tosufloxacin) 司氟沙星 (sparfloxacin)格帕沙星 (grepafloxacin) 左氧氟沙星 (levofloxacin),氟喹诺酮类特点抗菌谱广：除对G-杆菌有强大作用外，对部分G+菌、军团菌、衣原体、支原体、分枝杆菌有较好抗菌活性，属静止期杀菌剂。体内分布广：其能渗透入各组织和体液中，细胞内浓度高，生物利用度高。适用于临床各部位的感染。多数药物既能口服，又能静脉注射。血浆消除半衰期较长，属浓度依赖型抗菌药物，每日仅需给药12次，使用方便。,喹

16、诺酮: 安全性与耐受性,皮肤: 光毒, 潮红 (LOM, SPX),跟腱: 跟腱炎/跟腱撕裂 (all),CNS: 眩晕 (TVA 11%, GAT 3%),失眠 (OFX),中风 (LOM),头痛 (GAT 4%),Heart: QT间期延长 (SPX, GRX),胃肠道： 恶心、腹泻,1、胃肠道反应 2、中枢神经系统毒性3、光敏反应4、软骨伤害5、心脏毒性 6、其他,用药注意事项,不宜用于孕妇、哺乳期妇女。不宜常规用于18岁以下小儿各种感染。不宜用于中枢神经系统疾病患者，尤其有癫痫史者。避免与茶碱类、咖啡因和口服抗凝药（华法令）等药同用。与抗酸药、含金属离子药物合用时,须间隔2-4h。用药

17、期间避免日照（环丙、氟罗、洛美、司氟),三、大环内酯类,大环内酯类抗生素是一类具有1216碳内酯环共同代学结构的抗菌药。该类药物作用于细菌50S核糖体亚单位，通过阻断转肽作用和mRNA位移而抑制细菌蛋白质的合成，为快速抑菌剂。天然品种是一类难溶于水的硷性药物。,大环内酯类抗生素的分代,1、抗菌谱：与青霉素相似而略广 G+球菌,G+杆菌,G-球菌, 某些G-杆菌,军团菌,支原体,衣原体,厌氧菌等 2、通常为抑菌药，高浓度时杀菌。3、分布广，除脑脊液外的各种组织和体液，组织浓度高，易进入细胞。,特点,第二代优点： 口服吸收完全，不受胃酸影响； 血药及组织浓度增高； 半衰期长； 主要抗G+菌加强，也

18、对支原体、衣原体、非结核分枝杆菌和弓形体等作用增强； 副作用小。,四、林可霉素（Lincomycin） 和克林霉素（Clindamycin）,作用机制同红霉素。后者作用比前者强48倍。二药对金葡萄（包括产酶株）、表葡萄、溶血性链球菌、肺炎球菌和草绿色链球菌均具抗菌活性。白喉杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜杆菌、奴卡菌大多数对之敏感。各种厌氧菌及大多数放线菌也对之敏感。 两药在骨组织中浓度高,金葡菌引起的骨髓炎为首选药,五、氨基糖苷类药物,天然来源 链霉素streptomycin，庆大霉素gentamicin 妥布霉素tobramycin，卡那霉素kanamycin . .半合成品 阿米卡星amika

19、cin，奈替米星netilmicin， . .,作用特点,水溶性好、性质稳定，属静止期杀菌剂需氧G-杆菌有良好抗菌作用。作用机制为抑制蛋白质合成的杀菌剂。同类药物间有交叉耐药性。口服吸收差，肌注吸收好，大部分以原形由肾脏排泄。主要不良反应为肾毒性、耳毒性、神经肌肉阻滞作用和过敏反应。药物胞内浓度低，但有后效作用，属剂量依赖型药物。每日给药12次即可。,六、肽类抗生素,万古霉素（Vancomycin）去甲万古霉素（Norvancomycin）对各种革兰阳性球菌与杆菌均有强大抗菌作用，MRSA、MRSE、肠球菌及耐青霉素的肺炎链球菌对本药非常敏感。近年国内已发现有耐万古霉素的表皮葡萄球菌和肠球菌（

20、VRE），国外有耐万古霉素金葡菌（VRSA）报导。口服不易吸收组织体液分布好，能进入胎儿体内，不易CSF中。毒性反应大，耳毒性、肾毒性、红人综合征等。,七、四环素类药物,四环素（Tetacycline）、多西环素（Doxycyoline）、米诺环素（Minocycline）、甘氨四环素（Glycylcycline）。属快效抑菌剂，高浓度也有杀菌作用。抗菌谱极广，除革兰阳性、阴性菌和厌氧菌外，对立克次体、支原体、衣原体、非典型分枝杆菌、螺旋体均有作用，四环素不良反应除有肝、肾毒性外，可影响胎儿、早产儿、新生儿骨骼和牙齿发育；可引起二重感染。各品种中以米诺环素最强，多西环素次之，四环素最差。米诺环

21、素可引起前庭功能紊乱。多西环素毒性较低，常用于门诊一般性感染。由于四环素的耐药普遍和不良反应多，目前只用于霍乱、布鲁菌病、衣原体感染、立克次体病的首选药。,超级抗生素 -替加环素,有效对抗四环素类两大耐药机制，不受常见耐药机制的影响广泛分布于人体各组织，腹腔组织浓度高广谱覆盖耐药G-菌、耐药G+菌、厌氧菌和非典型病原体安全性良好,广谱覆盖G+菌、G-菌、厌氧菌和非典型病原体# ，涵盖碳青霉烯和糖肽类不能覆盖的致病菌,6. Gilbert DN, et al.热病.40版,2011.9. 杨青等. 中华检验医学杂志.2003;26(6):342-345.10. Hu F. et al. J Me

22、d Microbiol. 2011.,MRSA:甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌；VRE:耐万古霉素肠球菌；ESBL:超广谱内酰胺酶；CR-AB:耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌；CRE:耐碳青霉烯肠杆菌#：不包含真菌；：具有抗菌活性，临床敏感率60%；X：代表临床无效、无数据或敏感率30%； *：替加环素对G-菌中铜绿假单胞菌天然耐药；： 部分基因型的VRE对替考拉宁敏感,11. Stephen P. Hawser, et al. International Journal of Antimicrobial Agents. 2010;36 :288294.12. Michael J. Dowzickya,

23、et al. International Journal of Antimicrobial Agents. 2011;37:562-566.13. Ting-ting Qu et al.Journal of Clinical Microbiology.2009;47(12):4194-4196.,八、氯霉素（Chloramphenicol）,属快效抑菌剂，由于其对造血系统有肯定抑制作用，目前仅作为沙门氏菌感染、化脓性脑膜炎、厌氧菌感染的第二线药物。因其前房浓度较高，常用于眼科局部给药。,甲硝唑(灭滴灵)对厌氧菌有效治疗敏感厌氧菌所致口腔、腹腔、妇科感染抗寄生虫，阿米巴、滴虫病及贾低鞭毛虫,九、

24、硝基咪唑类,替卡西林/克拉维酸哌拉西林/他唑巴坦头孢哌酮/舒巴坦,抗菌药物的不良反应,（1）毒性反应 神经精神系统 1）脑病：青霉素类、头孢 2）第八对脑神经损害：氨基糖苷类、万古霉素 3）周围神经病变：异烟肼 4）神经肌肉接头阻滞：氨基糖苷类 5）精神症状：喹诺酮类 肝脏毒性 四环素、酯化红霉素、利福平、异烟肼、酮康唑 肾脏毒性 氨基糖苷类、头孢唑啉、两性霉素B、万古霉素 骨骼毒性 喹诺酮类、四环素类 血液毒性 1）血细胞减少症：氯霉素、磺胺、氟喹诺酮类 2）凝血障碍：头孢孟多、头孢哌酮,（2）过敏反应皮疹 几乎所有抗菌药物都能引起皮疹，但以青霉素、磺胺药多见药物热 一般在用药后712天，为

25、弛张热或稽留热型，,（3）二重感染 即菌群交替症。是抗菌药物应用过程中出现的新的 病原菌感染，多为耐药金葡菌、表葡菌，某些G-杆菌 （铜绿假单胞菌、产气杆菌、变形杆菌等）、真菌和厌氧菌。,（4）胃肠道反应 大多数抗菌药都有，一般不严重。红霉素、氟喹诺酮、林可霉素类等（5） “醉酒样”反应 甲基四氮唑基团的头孢菌素、甲硝唑等：抑制乙醇代谢。（6）其他 血栓性静脉炎、灰婴综合征等,抗菌药物的合理应用原则,抗菌药物治疗性应用的基本原则,强调抗菌药物的应用指征 尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物按药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药 抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种

26、类及抗菌药物特点制订强调综合治疗，提高机体抵抗力 强调个体化用药,一、强调抗菌药物的应用指征,1.主要指征：细菌性感染2.尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物有条件的医院，抗菌药物品种的选用原则上应根据原菌种类及药敏结果而定。无条件者及危重患者可先给予抗菌药物的经验治疗，获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案。,PK/PD指导合理用药和防止耐药的新理论,C,二、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药,根据药动学特点选择抗菌药（PK）根据药物吸收的程度和速率选药 轻、中度感染：口服易吸收的抗菌药 严重的感染：宜选用静脉给药，以避免口服或肌 注时各种

27、因素对其吸收的影响。,根据药物的分布特点选药 不同的抗菌药其分布特点不同，不同部位的感染应选择相应部位药物浓度高的抗菌药。 脑膜炎 青霉素G、SD、第三代头孢、氯霉素 骨 克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙 前列腺 氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四 胆汁 大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松； 庆大等、氨苄、哌拉 胎儿循环 氨基糖苷类、氯霉素、磺胺类（不用）,根据药物的排泄特点选药 泌尿道感染：主要以原形从肾排泄的药物 如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等，尿药浓度比血药浓度高数十倍以上；胆道感染：胆汁浓度较高的药物 如大环内酯类、林可、克林、氨苄、第三代头孢等，可达血药浓度的数倍以上。,评价抗菌药

28、作用的PK参数,曲线下面积（area and the curve,AUC)峰浓度（maximum plasm concentration,Cmax)半衰期（Half-life ，T1/2),最低抑菌浓度（MICs;Minimal Inhibitory concentrations)最低杀菌浓度（MBCs;Minimal Bactericidal Concentrations)抗菌后效应 (post antibiotic effect ， PAE )抗菌后亚抑菌浓度效应（postantibiotic sub-MIC effect,PASME）PAE期的细菌再次与亚抑菌浓度药物接触，使细菌长时间被

29、抑制的现象。 防突变浓度（Mutant Prevention Concentration；MPC）:指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度.突变选择窗（Mutant Selection Window，MSW) ：MPC与MIC的浓度范围为突变选择窗。,评价抗菌药作用的PD参数,既然敏感菌( )能被某浓度（MIC）抑制，而该浓度低于抑制耐药菌( )所必需的浓度 那么我们是否能定义一个既能抑制敏感菌也能抑制耐药菌的浓度？,MPC (防突变浓度) 既能抑制耐药菌也能抑制敏感菌的浓度 能防止突变发生的浓度 耐药菌的MIC,Baquero 67:27-33Cantn et al. In

30、ter J Antimicrob Chemother 2006 (in press),Mutant Selection Window,MPC,MIC,Serum or tissue drug concentration, MPC 疗效佳，无突变MSW 疗效可，易突变 MIC 无效，亦无突变,Time post-administration,AUC/MIC（AUIC)Cmax/MICTMIC(TMIC%),评价抗菌药作用的PK/PD参数,药动学/药效学相关性模式图,（mg/L）,时间（h）,根据PK/PD特征，可将抗菌药分为两类,1.浓度依赖型抗菌药2.时间依赖型抗菌药无明显PAE的时间依赖型抗

31、菌药有明显PAE的时间依赖型抗菌药,浓度依赖型抗菌药代表药：氨基糖苷类、喹诺酮类、两性霉素B等。定义：杀菌作用取决于峰浓度(Cmax)与作用时间关系不密切。当Cmax/MIC810或AUC/MIC30时，达到最大的杀菌效应。特点：有首次接触效应(first exposure effect) 有较长的抗生素后效应用药方案：通过提高Cmax来提高疗效。给药间隔时间也逐渐转向一天一次。氨基糖苷类ADR是时间依赖性，而喹诺酮类ADR是浓度依赖性。,无明显PAE的时间依赖型抗菌药代表药：大部分-内酰胺类、部分大环内酯类、林可霉素类等。定义：杀菌作用取决于其抗菌作用有效血药浓度，与细菌接触时间密切相关，而

32、与Cmax关系较小。当4MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度.特点：无首次接触效应，并具极短的PAE者。用药方案：持续静脉给药或多次给药，维持较为稳定的超过MIC的血药浓度（TMIC至少在4050时，才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性）,TMIC：血药浓度超过MIC的维持时间TMIC%：血药浓度超过MIC的维持时间与给药间隔时间的比值,MIC90,T1/2：2h,每日12次T1/2： 12h，每日23次T1/2：0.51h，每日46次,有明显PAE的时间依赖型抗菌药代表药：大环内酯类中的阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类等定义：同II类，此类药物其抗菌作用与同细菌

33、接触时间密切相关，而与Cmax关系较小特点：此类药物无首次接触效应，又有较长的PAE用药方案：关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是Cmax,主要评价指标是AUC/MIC 30，或T超过MIC的时间药物的PAE时间,依据PK/PD抗菌药物分类,浓度依赖性,时间依赖性,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度,抗菌作用同细菌接触时间密切相关,时间依赖且PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B,多数-内酰胺类大环内酯类林可霉素类,阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药,主要参数AUICCmac/MIC,主要参数 TMIC,主要参数TMIC AUC/MIC,三、抗菌药物治疗方案应综

34、合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订,根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况制订抗菌药物治疗方案，包括抗菌药物的选用剂量给药次数给药途径疗程联合用药,给药途径、剂量和疗程的确定,给药途径,轻、中度口服或肌注,重度静脉注射,给药剂量,不足无治疗作用,过大浪费、加重ADR,疗程,一般感染,严重感染,体温恢复正常，症状消失后继续用23天,心内膜炎、急性骨髓炎等，可达48周；脓毒血症病情好转，体温正常后710天,给药次数,青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药。氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外)。,联合应用,联合

35、用药的目的是发挥药物的协同作用，以增强疗效，扩大抗菌范围，延续或减少抗药性的产生，降低毒副作用。但不合理的联合用药，不仅不能达到上述目的，反而增加不良反应的发生率， 所以联合用药必须有明确的指征。,(1)联合用药的指征病因不明的严重感染，如败血症、亚急性细菌性心内膜炎等。单一药物不能控制的严重混合感染，如慢性尿路感染、腹膜炎、严重的创伤感染等。单一抗菌药不能有效控制的感染 如：青霉素和链霉素联合治疗肠球菌感染。长期使用一种抗菌药，细菌易产生耐药者,如治疗结核病常用链霉素异烟肼。,联合用药应有明确的针对性，防止盲目的组合,抗菌药物大致分为4大类：I 类：繁殖期或速效杀菌剂，如-内酰胺类。类：静止

36、期或慢效杀菌剂，如氨基糖苷类类：速效抑菌剂，如四环素类、大环内酯类、氯霉素等类：慢效抑菌剂，如磺胺类。,协同作用拮抗作用相加作用相加或增强 毒性增加相加作用,根据PAE判定协同：两药联合的PAE比单用PAE之和延长大于1h相加：两药联合的PAE等于单用PAE之和无关：两药联合的PAE与单用PAE较大值相近拮抗：两药联合的PAE小于单用PAE较小值,注意：1、抗菌谱一致的同一类药物，一般不作联用 如氨基糖苷类药物之间。2、作用机制（靶点）相似的药物不能合用 如氯霉素、大环内酯类、林可霉素类等出现竞争性拮抗（50S亚基）,耐药性,抗菌作用,致病作用,机体,抗菌药,病原体,宿主、抗菌药与病原体间的相

37、互作用,抗病能力,体内过程,防治作用与不良反应,三、强调综合治疗提高机体抵抗力,综合治疗措施注意饮食和休息；维持水、电解质和酸、碱平衡；改善微循环，补充血容量；治疗原发病和局部病变等。,四、强调个体化给药,特殊生理状态老年人新生儿 儿童孕妇特殊病理状态肝功能不全 肾功能不全,老人感染特点,易发生细菌感染常见肺炎、尿感、胆道感染、败血症常见菌:G-杆、金葡、肺球、肠球、真菌,血容积大，肾血流量大，分布容积大剂量宜增，对药物毒性敏感药物通过胎盘，影响胎儿,孕妇抗菌药药理,抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类A B C D X,药物可自乳汁分泌，无论乳汁中药物浓度如何，均存在对乳儿潜在的影响，并可能

38、出现不良反应乳汁中含量较高：喹诺酮、四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺、甲氧苄啶、甲硝唑、异菸肼、乳汁含量较低：青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类,哺乳期患者抗菌药物的应用,肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全,肝功严重不全：将肝排泄抗生素减量50 换用以肾脏失活或者排泄为主的药物肾 功 不 全：CCr40-69ml/min-减少肾排泄药物剂量50， 间隔不变 CCr10-40ml/min-减少肾排泄药物剂量50， 双倍间隔 换用肝脏失活或者排泄的药物联 合 不 全：无合宜建议。平衡两者病变的程度,肝功能减退感染患者抗菌药物的应用,注： * 活动性肝病时避免应用。,肝功能减退时适用的抗菌药,

39、-内酰胺类 多粘菌类氨基糖苷类 磷霉素万古霉素类 莫西沙星（child A/B）,肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用,可选用，按原治疗量或略减量 莫西沙星，红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、 美洛西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素B、异烟肼、乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可选用，剂量需中等度减少者 青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、氨曲南、亚胺培南、SMZ+TMP*避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用庆大霉素、妥布霉素、奈替米星

40、、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者四环素类*、呋喃妥因、萘啶酸,*在血药浓度监测条件下应用*除多西环素外,抗菌药物预防性应用的基本原则,一、内科及儿科预防用药1、一种或两种特定病原菌，有效；任何细菌，无效。2、一段时间内发生的感染，有效；长期，无效。 3、原发疾病可治愈或缓解，有效。不能治愈或缓解，尽量不用 4、不宜应用的：普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病，昏迷、休克、中毒、心力衰竭、肿瘤、应用肾上腺皮质激素等患者。,二、外科手术预防用药 （一）外科手术预防用药目的： 预防切口感染 手术部位感染 全身性感染 （二）基本原则：根据手术野有否污染或污染可能

41、，决定是否预防用抗菌药物,1、清洁手术()：人体无菌部位，局部无炎症、无损伤，不涉及呼吸道、消化道、泌尿生殖道等人体与外界相通的器官。通常不使用抗菌药物 下列情况时可考虑预防用药： （1）手术范围大、时间长、污染机会增加； （2）手术涉及重要脏器，一旦发生感染将造成严重后果者，如头颅手术、心脏手术、眼内手术等； （3）异物植入手术，如人工心瓣膜植入、永久性心脏起博器放置、人工关节置换等； （4）高龄或免疫缺陷者等高危人群。,2、清洁-污染手术()：上、下呼吸道、上、下消化道、泌尿生殖道手术，或经以上器官的手术。如经口咽部大手术、子宫切除术、前列腺手术、开放性骨折手术 3、污染手术()：由于胃肠

42、道、尿路、胆道体液大量溢出或开放性创伤未经扩创等已造成手术野严重污染的手术。如肠道手术、胆道手术等,针对性规范用药,预防用药给药方法,1、清洁手术术前30min-2h给药，或麻醉开始时给药。使手术切口暴露时局部组织中已达到足以杀灭手术过程中入侵伤口细菌的药物浓度抗菌药的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4h，总的预防用药时间不超过24h，个别情况可延长至48h手术时间较短（3h或失血量大（1500ml）者可手术中给第2剂2、清洁污染手术 预防用药时间为24h，必要时延长至48h3、污染手术 依据患者情况酌量延长；术前已感染者，应按治疗性应用而定。,预防用药的选择,原则：安全有效，最好杀菌剂，不良反应少，易于给药，价格低廉根据手术部位及患者情况，考虑可能的病原菌而定预防术后切口感染 针对金葡菌选用药物，如头孢唑啉预防手术部位感染或全身性感染 依据手术野污染或可能的污染菌种类选用,如结肠或直肠手术前应选用对大肠埃希菌和脆弱拟杆菌有效的抗菌药头霉素类等。,抗菌药物在外科领域中的预防应用,小结：树立正确的抗感染思路,尽早确定致病原 规范留取标本，培养病原，测定药敏， 结合临床评价。依据临床特点判断病原 参考经验疗法将抗菌药最突出的特点用于临床选用对患者最安全的方案,