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1、新型溶栓药HTUPA的研究进展,我国ST段抬高急性心肌梗死(STEMI)发病率高；经静脉溶栓治疗是治疗急性ST段抬高型心肌梗死的有效方法；理想的溶栓药物应该具备安全、有效、给药方便的特点，现有的溶栓药物不能满足；有研究显示，在2-3，4-6或7-12小时内接受溶栓治疗可分别降低病死率25%,18%和14%。溶栓治疗尤其是我国基层医院救治急性心肌梗死患者的必要手段。,溶栓药的发展迅速，目前把溶栓药分为三代:第一代的溶栓剂有尿激酶(UK)和链激酶(SK)；第二代为组织型纤溶酶原激活物（t-PA）、重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)、乙酞化纤溶酶原-链激酶激活剂复合物(APSAC)和尿激酶原(P
2、ro一UK)；第三代溶栓药物是应用现代分子生物学对第一代和第二代溶栓药物进行改造, 在特异性、半衰期、溶栓效率等方面进行改进和提高, 但目前大多处于实验阶段。主要包括瑞替普酶(r-PA)、替尼普酶(TNK-t-PA)、兰替普酶(1anoteplase, NPA)、孟替普酶(monteplase)以及重组葡激酶（r-SaK）；其中，第三代溶栓剂特点:纤维蛋白特异性高、半衰期长、弹丸式静脉注射、对PAI-1敏感性降低。,溶栓药的发展,溶栓药物应用现状,目前用于急性心梗的溶栓药有尿激酶、链激酶、rt一PA等。尿激酶、链激酶是第一代非纤维蛋白选择性溶栓药，其价格便宜，但溶栓后冠状动脉再通率低；纤维蛋白
3、选择性溶栓剂如重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)溶栓再通率高，降低病死率优于链激酶，但价格昂贵；rt-PA只在有纤维蛋白存在的情况下,才可在纤维蛋白表面激活纤溶酶原转变为纤溶酶发挥其纤溶作用,而当无纤维蛋白存在时rt-PA的纤溶酶原激活作用很小，从而使其更有效、更安全。但是，rt一PA半衰期短,需要一个复杂的给药系统,涉及到单剂注射后还要进行分钟的输注。治疗输注的时间以及医疗过失的风险会随着首次负荷量,给药方式的复杂而增加。因此,研制一种疗效优于或相当于rt-PA,使用方法简单的溶栓药物显得十分必要。,新型溶栓药HTUPA的研发,人组织尿激酶型纤溶酶原激活剂(Human Tissue Ur
4、okinase Type Plasminogen Activator, HTUPA),是北京裕华能生物科技有限公司针对上述药物的特点,通过基因工程技术对组织型纤溶酶原激活剂进行改造,将UK的部分片断与rt-PA融合,研制出的新型的嵌合重组溶栓药物。HTUPA是通过基因工程技术将UK的部分片断与rt-PA融合而成的一种新型融合蛋白药物,分子量约为84,000Da(因其糖化程度有所差异)。其蛋白质结构设计是在rt-PA的EGF区及Kl区插入Ku,而使其拥有更强的纤维蛋白亲和力和更长的清除半衰期。该品半衰期相对较长，一次静脉推注纤溶活性持续时间超过 60 分钟（rt-PA仅维持3分钟），可进行静脉推
5、注给药，不需静脉点滴及重复给药，因而给药方便，而在疗效上却与rt-PA相当，安全性较好。,HTUPA-结构,環球基因生物科技股份有限公司 GLOBAL BIOTECH INC.,动物实验证实研究显示，单次静脉注射 HTUPA，具有溶解血栓的作用。狗冠状动脉溶栓试验显示，静脉推注HTUPA，在0.5mg/kg至4mg/kg剂量范围内有明显剂量相关性的溶栓作用。,HTUPA动物实验,将改进的Amplatz导管经左颈总动脉送入冠脉开口，用铜圈诱发血栓；观察溶栓时间及再通的持续时间（即再闭塞时间）；结果：开通快，持续时间长。,血管再通效果,環球基因生物科技股份有限公司 GLOBAL BIOTECH I
6、NC.,HTUPA动物实验,HTUPA, 6 mg iv bolus (N=6),rt-PA, 6 mg iv bolus (N=3),Time, Minutes,% of Peak Activity,% of Functional Activity,環球基因生物科技股份有限公司 GLOBAL BIOTECH INC.,药代动力学研究-狗,HTUPA动物实验,药物活性,药物功能活性,HTUPA在中国国内健康成人志愿者上完成的期临床试验,共纳入56名志愿者，其中，男女各28人；年龄：20-40岁；经完善的病史采集、体格检查、心电图、实验室检查等确定身体健康；24名进行药代动力学研究：随机分为：1
7、0、20、30毫克组；32名进行安全性研究：随机分为：5毫克、10毫克、20毫克、25毫克、30毫克、35毫克组；（确认低剂量无不良反应后再进行高剂量）,HTUPA药代动力学,给药剂量：10-30毫克,HTUPA安全性和耐受性-不良事件,在整个临床试验过程中，有4例受试者在静脉注射HTUPA后发生不良事件：5mg组有一例受试者出现转氨酶一过性升高（48h谷丙转氨酶的值为73.0），给药后6-8天复查恢复到正常范围内，可能与药物无关。10mg组有一例女受试者给药后4h血清总胆红素升高（57.6umolL-1），受试者并无不适。12h后恢复正常。这可能与药物的药理作用有关，但不属于用药后的不良反应
8、。20mg组有一例男受试者给药30s后出现面红、头热，5min后自行恢复，并无其它异常。在文献中无头热的不良反应，因此与药物剂量无关，根据临床前动物长期毒性实验及临床应用资料，面红、头热与试验药物可能无关，可能与受试者个体差异相关也可能与自身心理紧张有关。35mg组有一例男受试者给药后18min牙龈出血，查体见：左上第一横牙牙龈处有一小伤口，并有少量渗血。伴有心率加快与血压升高，经局部压迫止血后1h，牙龈皮肤破溃处皮肤愈合。追问病史：晨起刷牙时牙龈出血。该现象只是药理作用所致，可能不属于药物导致的不良反应。,HTUPA临床应用研究,在台湾开展的HTUPA用于脑梗塞发病5小时之内进行溶栓治疗的临
9、床研究,台湾地区：入选标准：急性脑梗塞，年龄大于20岁，脑部任何部位的缺血，经 NIHSS 认定有严重的，可测量的行为障碍。头部 CT 扫描确认没有颅内出血和肿瘤。 行为障碍由 NIHSS 定义为：NIHSS9 and20 (脑干缺血性梗塞的病人，NIHSS 20 可以包含在本次参与试验的病人中)。所有参与试验的病人应在症状出现 5 小时内，静脉注射给予试验药物。,排除标准：睡觉醒来出现症状；颅内出血或治疗以前，头部 CT 检测显示颅内微血管梗死灶1/3；尽管颅内 CT 检测正常，临床病理报告认为珠网膜下出血；脑卒中患者，癫痫发作不明显；其它类型的脑卒中，脑部肿瘤，大脑出血；临床试验登记前 3
10、 个月之内，有缺血性梗塞的经历；临床试验登记前 14 天之内，经历了重要的外科手术；临床试验登记前 21 天之内，有胃肠道和泌尿系统出血史；已知的出血体质；临床试验登记前 3 周之内，经历了新近的透壁心肌梗死和心包炎；颅内肿瘤，动静脉剂型和动脉瘤；其它身体状况异常，包括中度到重症肝炎或肾脏疾病，怀孕或需要护理的病人，严重的心脏病，有红斑狼疮史，癌症患者(不包括非活动性非黑色素瘤的皮肤癌，原位宫颈管癌或者癌症治愈 5 年以上)；血糖 400 mg/dl，血小板计数 180 mmHg 或舒张压 110 mmHg)，随访过程中也未试用抗高血压药物治疗；有严重的肝病 (GOT/GPT 3 X 高于正常
11、水平)；血清肌酐含量 2 X高于正常水平；肾脏透析，其它所有与正常生理状况不符，有可能影响受试者安全，影响对试验结果的评价的患者都排除在试验范围之外。,给药方法：所有受试患者在症状出现 5 小时之内接受治疗，每一位患者静脉注射HTUPA一次。药效学评价：参照National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS)，the modified Rankin Scale, Barthel Index and Glasgow Outcome Scale进行。安全性评价：主要依据为有症状和无症状的颅内出血。,研究结果,2001年6月至2004年3月，入选35例患
12、者给药剂量：29例的剂量为0.3mg/kg；3例为0.35mg/kg；1例为0.4mg/kg。,研究结果,颅内出血,安全性评价,研究结果,颅内出血,安全性评价,有效性分析,亚组接受0.3mg/kg的病例从开始接受治疗时至90天的得分变化，在NIHSS中得分2：从0%到38%；在校正Rankin量表评分中得分0或1：从0% 到45%；在Barthel索引表中评分95：从3%到45%；在Glasgow结果量表中评分为1：从3%到45%。,研究结论,急性脑梗塞病人在症状出现 5 小时内，一次性静脉注射 HTUPA 0.3 mg/kg 是安全的，尽管在这项研究中，病例数较少，但是用药后，神经系统功能的
13、改善仍然是令人满意的。,HTUPA治疗急性ST段抬高性心肌梗死的多中心a期临床试验,a期临床试验,HTUPA临床试验研究,入选标准,缺血性胸痛持续30分钟；持续性缺血性胸痛发作6小时以内；心电图至少2个或2个以上肢体导联ST段抬高0.1mV，或在相邻2个或2个以上胸导联ST段抬高0.2mV；年龄18岁70岁，性别不限；签署知情同意书。,排除标准1）非ST段抬高性急性心肌梗死或不稳定型心绞痛；2）妊娠、哺乳期、月经期妇女；3）脑血管意外病史（脑出血史、蛛网膜下腔出血史、缺血性脑卒中史、TIA发作史）；4）严重进展性疾病（如恶性肿瘤）或预后不良使患者极度衰竭的疾病；5）4周内有活动性的内脏出血（如
14、胃肠道、泌尿生殖系统出血，但月经除外），或有未治愈的消化道溃疡； 6）颅内肿瘤、可疑主动脉夹层、动静脉畸形、动脉瘤；7) 入院时血压160/100mmHg，就诊前血压经常170/110mmHg；,a期临床试验,排除标准8) 目前正在使用治疗剂量的抗凝药，如华法林等；9) 已知的出血倾向（止血或凝血功能障碍）；10) 新近（6个月内）颅脑或脊柱手术史；11)2个月内创伤史，包括创伤性心肺复苏或较长时间（10min）的心肺复苏，或接受过外科大手术；6个月内头部外伤史；12)2周以内接受过在不能压迫部位的大血管穿刺；13)高度怀疑左心腔内血栓（如二尖瓣狭窄并房颤）；14)糖尿病或其它疾病引起的眼底出
15、血病史；15)严重肝、肾功能障碍史（ALT正常上限3倍；肌酐225mol/L）；休克；16)感染性心内膜炎、急性心肌炎、急性心包炎、脓毒性血栓性静脉炎、严重感染部位存在的动-静脉瘘；17)与以前部位相同的再梗死；18)正在参加其它临床试验；19)受试者使用血栓溶解药物曾产生过敏性反应；20)既往曾用HTUPA或rt-PA溶栓治疗；已知对HTUPA和/或rt-PA及其成分过敏或禁忌者。,a期临床试验,实验方法,试验药物：注射用人组织尿激酶型纤溶酶原激活剂（HTUPA），规格：5mg/支，由北京裕华能生物科技有限公司生产，生产批号：20080301。用法用量：起始剂量与用法：注射用人组织尿激酶型纤
16、溶酶原激活剂（HTUPA），前三例剂量：25mg/例，用10ml注射器抽取无菌注射用水10ml注入含HTUPA的西林瓶中，摇晃至药物完全溶解，静脉弹丸注射法给药，给药时间510秒。剂量调整：根据试验结果（开通及出血情况），由主要研究者决定增加或减少剂量，其幅度为5mg/例，具体设计如下图：,a期临床试验,起始剂量：25 mg/例,前3例结果分析,1例发生严重出血等并发症：剂量降至20mg/例,1例发生严重出血等并发症：剂量降至15mg/例,23例血管未开通，且未出现严重出血等并发症：剂量增至30mg/例,23例血管未开通，且未出现严重出血等并发症：剂量增至35mg/例,23例血管开通，且未出现
17、严重出血等并发症剂量不变，累计完成10例,前10例结果分析,血管开通率70%，且未出现严重出血等并发症（或仅少量出血，但发生率30%）：增加1次剂量，完成20例,血管开通率70%，且出现严重出血等并发症（或出血发生率30%）：降低1次剂量，完成20例,血管开通率70%，并出现严重出血等并发症（或出血发生率30%）：终止试验,血管开通率70%，且未出现严重出血等并发症（或仅少量出血，且发生率30%）：剂量不变，完成20例,30例结果分析，a试验结束,a期临床试验,实验方法,观察周期：需观察至溶栓后30天，分别于溶栓前、溶栓0.5h、1h、1.5h、2h、6h、12h、24h、48h、3d、7d、
18、30d观察。有效性指标：1、主要疗效指标溶栓后90分钟时冠状动脉造影显示的梗死相关动脉开通率；溶栓后30天内全因死亡率。2、次要疗效指标给予溶栓药物后48小时内梗死相关动脉再闭塞率；按照临床指标判断的给予溶栓药物后的梗死相关动脉再通率。3、安全性指标：主要安全性指标 出血事件及其发生率。次要安全性指标除了出血事件外的其它不良事件及其发生率。,a期临床试验,结果和结论,主要有效性结果：132 例入组人群中，均按25mg/例用药，未因严重出血或再通率较低而调整剂量。根据其冠脉造影检查的再通率判断，本品25mg/例的剂量可以推荐用于b临床试验的用药。232例受试者中，有2例未行溶栓后90分钟的冠脉造
19、影检查（冠脉造影检查率为93.75%），30例行溶栓后90分钟的冠脉造影评价病例中，TIMI分级达到3级者为21例，占70.00%，TIMI 2级+3级者26例，占86.67%；结合临床再通判断，其整体再通为率为83.87%。3本试验溶栓后30天未发生死亡病例，亦无心肌缺血复发、或再梗死发作。尚无进行靶血管重建术者。有33.33%的受试者进行了补救性PCI（8例）。,a期临床试验,结果和结论,主要安全性结果：1本试验32例入组病例中，共发生1例1例次不良事件，发生率为3.13%（1/32），表现为牙龈出血。程度为轻度，判断与药物可能有关。2在生命体征方面，试验药对血压、心率无不利影响，对呼吸体
20、温无明显影响。在血、尿、大便常规及潜血检查上，未发现明显异常。3在凝血功能方面，随着溶栓的进行，凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间较溶栓前延长，凝血酶原时间国际标准化比值增高，凝血酶原活动度下降，在溶栓后7天时恢复溶栓前水平。对于纤维蛋白原，随着溶栓的进行，溶栓后6小时时较溶栓前下降，但降低幅度并不大，到溶栓后24小时恢复溶栓前水平，且溶栓后7天并不下降，说明本品对血液中的纤维蛋白原影响较小，对纤维蛋白原存在高选择性。4对于心电图PR间期、QRS间期，本品无不利影响，对于QTc间期，与溶栓前比较，在溶栓24小时、48小时出现延长（在此之前与溶栓前比较差异均无统计学意义），而在溶栓后7天时并无延
21、长，提示本品可能会延长QTc间期，但并未出现恶性心律失常。,a期临床试验,结论,结论：经多中心、剂量调整的研究方法进行了为期30天的临床试验结果显示：由北京裕华能生物科技有限公司开发的注射用人组织尿激酶型纤溶酶原激活剂（HTUPA），以25mg/例的剂量治疗急性ST段抬高性心肌梗死，疗效确切，且安全性良好，可以在b期临床试验以此做为试验组用药剂量。,a期临床试验,在大陆开展的HTUPA治疗急性ST段抬高性心肌梗死的多中心b期临床试验研究,研究名称：注射用人组织尿激酶型纤溶酶原激活剂治疗急性ST段抬高性心肌梗死的多中心、随机、单盲、阳性药物平行对照的b期临床试验；受试药物通用名：注射用人组织尿激
22、酶型纤溶酶原激活剂；研究编号：20100120B,入选标准：缺血性胸痛持续30分钟；持续性缺血性胸痛发作6小时以内；心电图至少2个或2个以上肢体导联ST段抬高0.1mV，或在相邻2个或2个以上胸导联ST段抬高0.2mV；年龄18岁70岁，性别不限；签署知情同意书。共纳入222名患者，其中1名失访，最终221名进入统计分析；包括189名男性，32名女性；平均年龄55岁；rt-PA组110名，HTUPA组111名。,试验设计,随机方法：随机数字表盲法：单盲（给药方法不同，无法双盲）试验药物：试验组：注射用人组织尿激酶型纤溶酶原激活剂（HTUPA），规格：5mg/支，由北京裕华能生物科技有限公司生产
23、。对照组：注射用重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA），规格：50mg/支，由勃林格殷格翰公司生产。,用法用量： 试验组：注射用人组织尿激酶型纤溶酶原激活剂（HTUPA），25mg/例，用10ml的无菌注射用水或生理盐水溶解，静脉弹丸注射法给药，给药时间510秒。对照组：注射用重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA，商品名：艾通立），根据其说明书，总量100mg，先静脉注射15mg，以后30分钟按0.75mg/kg体重静脉泵入（最大剂量50mg），剩余的按0.5 mg/kg体重在 60分钟内静脉泵入。,试验设计,试验设计,合并用药双联抗血小板药物普通肝素-受体阻滞剂、ACEI、ARB等,有效性和
24、安全性评价,有效性评价主要有效性终点90分钟冠状动脉造影再通率（冠脉造影率50%） 基于临床表现的再通率 次要有效性终点溶栓后30天内的全因死亡率 溶栓后48小时内梗死相关动脉再闭塞率 安全性评价 出血性不良事件发生率,疗效评价,主要有效性终点冠脉造影再通率,FAS分析数据集中，有193例(87.3%)进行了冠脉造影（试验组96例、对照组97例）,再通率,TIMI3级血流率,疗效评价,主要有效性终点临床表现再通率,再通率,28例未进行冠脉造影（试验组15例、对照组13例）,12 6,12 6,疗效评价,主要有效性终点整体再通率,疗效评价,次要有效性终点死亡率,2 5,7 6,疗效评价,次要有效
25、性终点48小时内IRA再闭塞率溶栓后48小时内两组均未出现非致死性再闭塞，溶栓后30天内只有1例出现非致死性再闭塞，为试验组，发生率为0.90%（1/111）。组间比较差异均无统计学意义。次要有效性终点其他临床终点事件本试验FAS集中，溶栓后48小时内和30天内均未出现非致死性心肌缺血复发，仅试验组有1例在2月后出现。组间比较差异均无统计学意义。溶栓后30天内累积共有47例行靶血管重建术，试验组24例，发生率为21.62%（24/111）、对照组23例，发生率为20.91%（23/110）。,安全性评价,30 32,10 16,7 6,凝血功能,凝血时间,讨论,HTUPA 25mg固定剂量，一
26、次弹丸注射，给药方便，适合基层医院，甚至急救车给药HTUPA 溶栓再通率与rt-PA相当，且有高于rt-PA的趋势，但无统计学差异。出血并发症发生率与rt-PA无显著差异,结论,经多中心、随机、单盲、阳性药物平行对照的研究结果显示：由裕华能生物科技有限公司开发的注射用人组织尿激酶型纤溶酶原激活（HTUPA），治疗急性ST段抬高型心肌梗死疗效确切，与对照药：勃林格殷格翰公司生产的注射用重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）相比，开通率相当，且安全性良好，给药方便。HTUPA作为一种新型的溶栓治疗药物，疗效确切，且安全性良好。HTUPA由于其特有的代谢特点，半衰期长，因此用药方便，适宜推广应用。,谢谢,
