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1、有倍而来 更优承诺-咖啡因临床应用,1,主要内容AOP的概念及发病情况中枢神经系统发育与AOPAOP的临床特点AOP对早产儿的影响AOP管理-咖啡因的临床应用,早产儿呼吸暂停概念： 早产儿呼吸停止超过10-20秒，导致机体缺氧，表现为伴有心率减慢：小于100次/分，皮肤青紫或苍白，肌肉张力减低。因此，称为间歇性缺氧发作，主要见于胎龄小于34周的早产儿。,国外报告胎龄34周以下的早产儿发病率高达85%【5】胎龄越小发生比例越高国内近年来报告呼吸暂停在早产儿的发病率约为23%，在极低出生体重儿发病率高达90%【4】 胎龄28 34周：呼吸暂停足月时消失（37-40周）【6-7】 胎龄28周：纠正胎
2、龄足月后仍可持续（43周）,4. 赵婧等.早产儿呼吸暂停诊治进展.临床儿科杂志，2012；30,（3）:291-2945. Henderson-Smart DJ et al, Methylxanthine treatment for apnea in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2001;36- Poets CF. Apnea of prematurity: what can observational studies tell us about pathophysiology? Sleep Med. 2010;11:7017- LO
3、RCH, et al. Epidemiology of Apnea and Bradycardia Resolution in Premature Infants. Pediatrics. 2011: 128:e366,发病情况,无意识的自主呼吸基本节律来自延髓脑桥是呼吸调节中枢控制吸气向呼气的转换大脑皮层对呼吸运动具有一定程度的随意调节脊髓是联系高位呼吸中枢和呼吸肌的中继站,丁东杰,呼吸中枢与呼吸调节.中华结核和呼吸杂志 ,2000；23（9）：527-530,中枢神经系统发育与AOP 中枢神经系统是产生和调节呼吸运动的核心,CO2 通过刺激中枢（延髓）及外周（颈动脉体和主动脉体）化学感受器
4、，兴奋呼吸中枢；而过高CO2能激活延髓GABA受体，从而抑制呼吸中枢。CO2在碳酸酐酶作用下生成H+，通过刺激外周化学感受器兴奋呼吸中枢。低O2通过外周化学感受器而兴奋呼吸中枢实现的。,田欣等, 早产儿呼吸暂停发病机制的研究进展。重庆医学，2010;39(17):2387-2389,呼吸中枢调节作用,AOP发生机制：早产儿存在呼吸中枢调节障碍化学感受器敏感性降低，对高碳酸及缺氧的调节反应受到抑制肺牵张反射性呼吸调节不成熟（肺扩张或缩小所引起的反射性呼气、吸气变化） 抑制性神经递质上调(GABA，腺苷)，抑制呼吸中枢星形胶质发育不完善（其参与神经递质的代谢，对中枢神经系统中离子平衡及神经系统的正
5、常发育有重要作用）,毛健, 早产儿呼吸暂停与间歇性缺氧。中国小儿急救医学，2014；21(10)：617-621,病理生理 呼吸中枢不完善 呼吸抑制,肺牵张反射减弱,机体缺氧,PaO2,刺激,颈动脉体化学感受器,反射性,兴奋迷走神经,心率减慢,抑制交感神经,脑干及神经反射受抑制,肌张力低下,皮肤苍白、青紫,. Zhao J，et al. Apnea of prematurity: from cause to treatment. Eur J Pediatr. 2011;170:1097-1105 Sale SM, et al. Neonatal apnea. Best Practice 24:
6、323-336,可能继发或加重AOP的因素,AOP发作的特点呼吸暂停是早产儿常见的症状，有人观察79例胎龄24-28周的早产儿，记录生后1-8周血氧饱和度的变化，发现生后1周内很少发生缺氧发作，生后2-4周发作迅速增多达高峰，之后下降至6-8周。这一现象均可发生在自然通气和机械通气的早产儿，每天可至少发作50-100次，见图2。 Richard J.Martin USA 2011,AOP对早产儿的影响,许多研究证明频繁的或持续的呼吸暂停、心动过缓及机体缺氧，会影响早产儿呼吸系统及中枢神经系统等发育。,间断性缺氧发作与炎症反应,很多研究表明：出生前后炎症反应与早产儿呼吸系统及神经系统发育相关。早
7、产儿生后呼吸抑制，导致全身炎症反应；而氧气治疗或机械通气压力及容量所致肺损伤均可引起机体炎症反应。,近年来，从新生动物实验中，也证明生后的炎症反应可抑制呼吸中枢的作用。缺氧发作，机体可引起炎症细胞因子：IL1、IL6在脑干中表达，进而引起呼吸中枢抑制；同时也可通过前列腺素介导呼吸抑制，并引起恶性循环，见下图3。,发育不良或受损呼吸中枢,间歇性的缺氧/再氧化作用,促炎症反应,神经传导系统失衡,凋亡,早产儿缺氧发作的症状，在很多情况下是症状不明显的，在纠正缺氧治疗中，可引起机体过氧化损伤。缺氧时机体内的缺氧诱导因子HIFS（Hypoxia-inducible factors），可以介导对缺氧产生反
8、应。HIF1可介导产生生理反应，同时缺氧发作可使HIF2水平下降，进而抑制抗氧化酶，导致过氧化反应发生，见图4。,间歇性的缺氧,活性氧族,促氧化信号系统,病理生理改变,超氧化物歧化酶,inflammatory response炎症反应,eroxidation 过氧化反应,因此，无论是早产儿发育不成熟，还是气道损伤导致缺氧发作，均可引起炎症反应和过氧化损伤：进而抑制呼吸中枢，同时还可导致细胞变化，如神经元凋亡及一系列的化学反应，进而引起一些列的病理变化，多系统损伤，如图5所示。,间歇性缺氧发作,急性发病ROP,呼吸系统不稳定 睡眠障碍性呼吸,生长异常及心血管调节障碍,神经发育障碍,AOP管理：保
9、持舒适的体位：保持呼吸道通畅避免颈部屈曲或过伸俯卧位能够稳定胸壁，减少呼吸暂停减少咽部刺激，吸痰动作轻柔，避免经口喂养保温：防止体温过低或过高积极寻找继发原因：贫血、感染、低血糖、代酸、缺氧,血氧饱和度（SaO2）监测在24-27周的早产儿中，吸氧治疗过程存在自动调节功能，但其与改善缺氧发作无确切相关性。早产儿生后其SaO2常常出现频繁的波动，很难设定一个预定的下限值。当SaO2在87%-93%之间，自动调节明显增加，低氧血症发生率最低；在低SaO2（80-86%）自动调节功能相对减少；当其80%，自动调节功能障碍。因此，目前监护技术很难监测到暂短的缺氧发作。 Claure N，Pediatr
10、ics 2011;127:e76-e83,传统的监测方式很难完全监测到AOP,12. Lee H，et al. A new algorithm for detecting central apnea in neonates. IOP Publishing.2012 33:1-17,ABD：伴随着心动过缓和氧饱和度下降的AOP,AOP的临床监测中，心率、氧饱和度等指标滞后于AOP的实际发生时间国外研究利用胸部阻抗技术(CI) 来监测AOP，过滤胸阻抗(filtered CI)消除心脏血流信号的影响，监测更精确,氧疗：过多的吸入氧与早产儿BPD发生有关，氧浓度的波动 与早产儿ROP的发生有关。,2
11、013年欧洲RDS指南强调：给予最适宜的SpO2范围：9095%在常规治疗中主要是靠人工调节FiO2（M-FiO2），实际 上在这期间仅有50%的时间使SpO2保持在靶范围 （8993%或91%95%）。 自动调节FiO2装置（ A-FiO2） 可增加早产儿SpO2与靶范围的一致性，减少其缺氧发作。,呼吸支持及药物治疗呼吸抑制是早产儿间断性发作的主要原因，CPAP和甲基黄嘌呤是主要治疗方法，CPAP可通过增加功能残气量而改善呼吸道通气不足，甲基黄嘌呤应用始用于20世纪70年代，其主要作用机制是通过抑制神经介质受体，兴奋呼吸中枢。,无创呼吸支持：HFNC、CPAP、NIPPV（腹部运动） 最新研
12、究：高流量经鼻氧疗治疗2936周早产 儿中度RDS、BPD及撤机成功率等，在安全性 和有效性方面与nCPAP无差异性，（且气流温 和，可减少鼻粘膜及肺损伤）。,【2013欧洲RDS指南推荐建议】胎龄30周，有发生RDS风险不需要机械通气的早产儿，生后立即应用CPAP辅助通气（A）。NIPPV可减少把拔管后应用CPAP的失败风险（A）。【指南强调】无创通气方法：包括CPAP 、NIPPV及高流量鼻导管吸氧（2L/min)等，可减少机械通气的应用，从而减少肺损伤的发生。拔管后应用CPAP的压力至少为5cmH2O，可减少再次插管的风险。,.早产儿支气管肺发育不良调查协作组, 早产儿支气管肺发育不良发
13、生率及高危因素的多中心回顾调查分析。中华儿科杂志2011;49(9):655-662,CPAP、MV是BPD高危因素,【13年欧洲指南推荐】当其他呼吸支持（无创辅助通气）无效时，才选用机械通气（B）。尽量缩短机械通气时间，并选择目标潮气量以减少BPD的发生（A）机械通气期间可允许轻度高碳酸血症及维持pH在7.22以上（B）。应避免低碳酸血症的发生，因其可增加发生BPD和PVL的风险（B）。短疗程、低剂量或极低剂量的地塞米松有助于应用呼吸机1周后的撤机成功（）。,咖啡因的应用：唯一具有治疗AOP适应症的药物国外1990年应用咖啡因治疗呼吸抑制所致的早产儿缺氧，研究发现它除了可用来治疗缺氧发作外，
14、还可以调节缺氧发作所致的炎症反应。,1999年被美国FDA批准,2013年被CFDA批准,研究发现：咖啡因可以减少早产儿RDS、ROP、病死率、BPD及神经系统不良预后的风险；应用呼吸机时，咖啡因应用越早，对患儿益处越大，因此，咖啡因为早产儿呼吸支持的常规用药。13年欧洲RDS指南推荐咖啡因可用于呼吸暂停及有利于脱机成功（A），也可用于随时需要呼吸机治疗的高危儿，如对体重1250g的早产儿行无创呼吸支持（B）。,作用机制抑制腺苷A1受体，兴奋呼吸中枢抑制GABA能神经元腺苷A2受体，减少GABA释放，兴奋呼吸中枢增加膈肌的收缩力,毛健,早产儿呼吸暂停与间歇性缺氧.中国小儿急救医学，2014；2
15、1(10)：617-621 Mathew OP .Apnea of prematurity: pathogenesis and management strategies.Journal of Perinatology .2011,31:302310,陈超, 早产儿呼吸暂停的防治,.小儿急救医学2003;10(4):204-206,血药浓度监测比较,Aranda JV,et al.Pharmacokinetic Profile of caffeine in the premature newborn infant with apnea .The Journal of pediatrics;19
16、79,94(4):663-668,咖啡因与茶碱药理作用比较,Henderson-Smart DJ ,et al, Caffeine versus theophylline for apnea in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev ,2013,Meta分析证实：咖啡因治疗AOP更安全,临床证实：咖啡因较茶碱副作用更少,BPD发生风险下降近40%,PDA手术风险下降70%,CAP研究：咖啡因显著降低BPD和PDA发生率,CAP研究：咖啡因治疗保护神经功能发育,死亡或残疾风险下降20%,脑瘫风险下降40%,支持咖啡因,支持安慰剂,Davis P
17、G, et al . Caffeine for Apnea of Prematurity Trial: Benefits May Vary in Subgroups. The journal of pediatrics,2010,56(3):382-387,早期治疗组（ 3天内）优势更明显,无证据支持咖啡因与NEC的发病有关,Aranda JV, et al. Caffeine impact on neonatal morbidities.The Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine, October 2010; 23(S3): 202
18、3 Schmidt B, et al . Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. The new england journal of medicine,2006 :2112-2121.,枸橼酸咖啡因推荐方案,疗程：推荐至少持续用药到34周，未发生呼吸暂停5-7天,. 枸橼酸咖啡因说明书,负荷剂量静脉注射(30分钟)枸橼酸咖啡因20mg/kg(相当于咖啡因10mg/kg),24小时后,维持剂量每天静脉输注(10分钟)或口服枸橼酸咖啡因5mg/kg) qd(相当于咖啡因2.5mg/kg),血药浓度：平均胎龄28周早产儿，咖啡因负荷剂量20mg/kg，
19、 维持剂量5mg/kg/d治疗时的血药浓度范围：5-20mg/L,平均枸橼酸咖啡因血药浓度=14.7mg/L；SD=3.87浓度区间：4.8-25.1 mg/L；,Charles BG, et al.Caffeine Citrate Treatment for Extremely Premature Infants With Apnea: Population Pharmacokinetics, Absolute Bioavailability, and Implications for Therapeutic Drug Monitoring.Ther Drug Monit ,2008;30:
20、709716,枸橼酸咖啡因血浆浓度波动较小，与胎龄、肾功能无关治疗血药浓度窗与毒副作用浓度距离远,咖啡因的代谢特点,早产儿肝脏的细胞色素P450系统尚不成熟，咖啡因的代谢和排泄都很慢；主要以原型经肾脏排泄部分氨茶碱在早产儿体内通过N-去甲基化反应转化为咖啡因不建议咖啡因与茶碱类同时使用,枸橼酸咖啡因说明书石晶等, 极低出生体重儿氨茶碱药代动力学研究。四川大学学报2013;44(2):291-294,新生儿RIFLE肾功能分级,肾功能不全患儿的咖啡因应用,在严重肾功能受损的情况下，考虑到药物可能存在蓄积，应减少咖啡因日维持剂量，其剂量调整应依据血浆咖啡因测定结果随着纠正胎龄的增加，咖啡因的半衰期
21、逐渐缩短，代谢能力增强,27. Ricci Z,et al. Neonatal rifle. Published by Oxford University Press,2013:2211-2214,p：children，n:neonate,Poets CF. Interventions for apnoea of prematurity: a personal view, Acta Pediatrica 2010 99:172177 陈超.早产儿呼吸系统的临床问题.中国实用儿科杂志.2000;15(12):714-716,如未缓解,AOP持续存在,AOP持续存在,AOP治疗流程,注意：1、在辅助通气的同时应尽早使用枸橼酸咖啡因，咖啡因用药后自主呼 吸增强，应根据情况调整呼吸机模式及参数 2、足量咖啡因治疗应答不充分时，应考虑是否存在未处理的继发因素,或,小 结早产儿呼吸暂停，由于其生理特点 发作频繁；目前的监护很难完全监测到缺氧发作， 且缺乏临床表现；由于其产生的全身炎症反应，可造成机体多系统的损伤；应给予适宜的血氧监测指标及正确的呼吸支持方式（无创及肺保护策略）咖啡因是早产儿呼吸支持主要用药，早期应用可减少 呼吸支持及其时间，减少其并发症的发生。,2022/12/5,47,.,
