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1、早产儿脑损伤诊治新进展,1,随着产科和新生儿重症监护治疗技术的提高，早产儿尤其是极低出生体重儿以及超低出生体重儿的存活率显著提高，随之而来的是早产儿脑损伤的问题越来越受到重视，有学者认为，新生儿医生的最终任务就是减少脑损伤所致的伤残，说明早产儿的问题已成为NICU工作的中心。,早产儿概况,2,早产儿概况,早产儿数量明显上升我国早产儿发生率由5%上升至8.3%每年166万早产儿出生美国早产儿发生率10-12%早产儿已成为新生儿领域最重要的问题,3,早产儿概况,2005年，中华医学会儿科学分会新生儿学组对我国进行大范围的早产儿流行病学调查1：,复旦大学建立中国新生儿协作网一出生新生儿数据库，进行调
2、查分析1：活产出生新生儿106078例，其中早产儿10498例，早产儿总发生率9.90；东北、华北、西北地区早产儿发生率低于10，而华东、华中、华南、西南地区的早产儿发生率超过10，在10.04一12.46之间。,1李娜,刘丽红.早产儿临床流行病学研究现状J.国际儿科学杂志,2016,43(7).,4,早产儿存活率明显提高,在发达国家III级医院，500-1000克小于1000克早产儿存活率已80-90%体重最轻存活的早产儿是280克,5,在美国每年约出生500g的早产儿57000例，因受益于NICU的精心救治和护理，90早产儿可在新生儿期存活，存活的早产儿中约10早产儿可出现痉挛性运动缺陷即
3、脑瘫。,早产儿存活率明显提高,6,早产儿脑损伤发生率增加,Volpe, J. J. (2009). Brain injury in premature infants: a complex amalgam of destructive and developmental disturbances. Lancet Neurology 8(1): 110-124.,大约在10周的时候底板层开始出现、丘脑传入神经侵入底板、底板的尺寸开始增大,底板出现大量的丘脑传入神经，在底板上形成谷氨酸能和GABA能神经元突触、 轴突快速生长，特别是在脑周区域（投影、连合、协作),丘脑传入神经进入大脑皮层、胼胝体（
4、连合）和联合体轴突进入底板、 底板达到最大,胼胝体（连合）和联合体的神经纤维进入大脑皮层、底板层逐渐减小,7,更有25-50早产儿以后主要表现为认知或行为缺陷或轻度运动障碍，这个高神经系统发病率则主要与早产儿脑白质损伤有关。,早产儿脑损伤发生率增加,8,早产儿脑损伤发生率,脑瘫发生率足月儿：0.2%，胎龄32周早产儿：6%早产儿脑损伤已逐渐取代HIE成为新生儿脑损伤及后遗症的主要问题！早产儿脑瘫的官司已明显增多！,9,极早产儿学龄期的执行力,Bayless,S and J.Stevenson(2007).Executive functions in school-age children bo
5、rn very prematurely .“ Early Human Development83(4):247-254.,采用常规方法治疗的130位患儿（排除具有明显缺陷的），在6-12岁这个年龄段，IQ和执行力评分与正常儿童相比偏低。,10,脑白质损伤（WMD）， 包括脑室周围白质软化 （PVL）， 脑室周围 白质区出血及梗死 （ PVH-PVHI）； 非脑实质区的出血，如脑室内出血（iIVH） 蛛网膜下腔出血及脉络丛出血等； 其它部位损伤，如小脑、基底、脑干出血等。,早产儿脑损伤依神经病理学可分为：,11,早产儿脑白质损伤发生率增加,发病率高 BW1500g 3-4% GW3335W 4-
6、10%临床表现严重 神经运动障碍 14-85% 6-9个月脑瘫发生率高达 20%,12,每1000例存活新生儿的脑瘫发生率,早产明显增加脑损伤和脑瘫的危险性（尤其是胎龄小于33周）,13,早产儿脑白质损伤发生率,极低体重儿脑白质损伤率4MRI脑扫描脑白质损伤率20,14,早产儿与足月儿脑损伤的不同点,一、类型不同足月儿：HIE、颅内出血早产儿： 出血性：脑室周围-脑室内出血（PVH-IVH） 缺血性：脑白质损伤（WMD）：脑室周围白质软化 （PVL） 脑梗塞：脑室周围白质区出血性脑梗塞（PVHI）,15,早产儿白质损伤为主,足月儿皮质损伤为主,二、部位不同,16,17,三、损伤细胞不同,足月儿
7、：神经元损伤为主,早产儿：底板神经元、少突胶质细胞损伤为主,18,早产儿脑损伤是导致早产儿伤残的重要原因其中早产儿WMD是脑瘫最主要的危险因素存在WMD者发生脑瘫的危险性将增加15倍早产儿WMD是近年研究的热点,19,早产儿脑白质损伤的病因和发病机理,人们认识WMD是从PvL开始的，发生与以下3个相互作用的因素有关: 早产儿脑白质血管发育不完善，白质穿通动脉发育差，分支少，易造成白质弥散性损害。 脑血流自动调节功能不成熟，使脑白质易受缺血损害 白质少突胶质细胞及其前体易 损性高。胎龄越小，出生体重越低，脑发育程度越差，PVL的发 生率增高。,20,目前多数学者认为早产儿的WMD主要是由两大病因
8、（损害）所致，一是缺氧缺血（主要是缺血），二是宫内外感染（致胎儿及生后早期早产儿的炎症反应，表现血管内皮炎性细胞浸润，细胞因子血症）。急性缺氧缺血导致脑白质严重缺血性损害，在612h即可表现出凝固性坏死，轴突肿胀。细胞坏死，主要是少突胶质细胞，特别是处于高度分化或进行髓鞘化的细胞。2448h开始出现小胶质细胞浸润，星形胶质细胞肥大增生，5d至2周泡沫巨噬细胞增多，少突胶质细胞减少，软化囊腔形成。不是所有的WMD均符合上述发展过程，病理改变主要决定于损害（缺血）的严重程度及脑成熟度。,21,（一）脑白质血管解剖不完善、脑室管膜下生发基质血管丰富，血管内皮细胞常为单层内皮，缺少平滑肌，周围缺少弹力
9、纤维的支持，对抗血流冲击能力较差，易破裂出血。,一、早产儿脑发育未成熟,22,2、“U”形静脉的缺陷： 脑白质回流的静脉呈扇型分布，在脑室旁经生发基质区汇入终末静脉 该静脉同时接受来自脉络丛静脉及丘纹静脉血流，在侧脑室马氏孔后方，尾状核头部前方呈“U”形折曲，汇入大脑内静脉,一、早产儿脑发育未成熟,23,早产儿脑发育未成熟,由于“U”型折曲，在静脉压增高时导致白质区回流受阻，易发生静脉充血、出血性梗死,24,早产儿脑发育未成熟,3、白质血供不足 供应皮层区下白质区为动脉短穿支 供应脑室周围深部白质为动脉长穿支 早产儿动脉长穿支稀少，侧支循环缺少,25,早产儿脑发育未成熟,（二）早产儿脑血流调节
10、不完善1、脑白质血流量少 早产儿5ml/100g.min，足月儿2、自身调节能力不足，调节范围很窄 被动压力脑循环 血压增高时易致IVH，低血压时易致PVL3、脑血管反应性差,26,早产儿脑发育未成熟,早产儿脑白质血管机制24W后属于动脉末梢区，供血量不足血管未发育成熟，血流调节能力差24-36W血管密度低，侧支吻合支少对动脉内PCO2尤其敏感,27,早产儿脑发育未成熟,（三）神经细胞发源地易受损 脑室管膜下的生发基质为侧脑室下区的细胞区 是神经细胞的发源地，可分化为各种功能神经细胞 最活跃的发育区 如该区受损，直接影响神经细胞的发育成熟,28,早产儿脑发育未成熟,（四）少突胶质细胞的易损性1
11、、白质区的主要细胞是少突胶质细胞（OL） 并且以未成熟的前体细胞占绝对优势 成熟少突胶质细胞：抗损伤能力增强2、少突胶质前体细胞（Pre-OL）： 未成熟，处于快速分化阶段，代谢旺盛， 易受缺氧缺血、氧自由基的损害,29,早产儿脑发育未成熟,3、Pre-OL表达非NMDA受体 对兴奋性氨基酸（谷氨酸）、自由基、 炎性因子的毒性损伤高度敏感4、谷胱甘肽含量低、铁含量高 OL前体细胞对缺氧缺血损伤最敏感,30,二、围产期高危因素的作用,脑血流的波动窒息缺氧缺血产前感染其他因素,31,（一）脑血流的波动,1、脑血流的波动振动、移动，疼痛、挣扎不正确的气管内吸引2、脑血流增加 快速扩容，高碳酸血症，惊
12、厥，低血糖,32,（一）脑血流的波动,3、动脉导管开放（PDA）早产儿PDA分流，血流动力学变化大脑血流波动大，颅内出血发生高,33,（一）脑血流的波动,4、机械通气参数变动多，幅度大压力突然调高，PEEP过高过度通气，低碳酸血症机械通气早产儿，PVL发生率38-60%,34,（二）窒息缺氧,1、宫内缺氧2、出生时窒息3、反复呼吸暂停4、各种呼吸疾病,35,（三）缺血,1、心力衰竭2、休克3、脑血管收缩4、心动过缓5、心脏骤停,36,（四）产前感染,1/3的早产原因是产前感染且这些患儿都伴随脑白质损伤宫内感染患儿脑脊液及脐血可检测到IL-6、IL-8败血症患儿血浆检测到TNF-受体显著升高,3
13、7,在感染、炎症的刺激下小胶质细胞被激活，酶活性激活释放促炎因子生成活性氧和活性氮、自由基损害OL前体细胞绒膜羊膜炎是早产儿脑瘫的最危险因素,（四）产前感染,38,羊膜内炎症, 增加早产儿3岁时脑瘫危险性 (OR 5-6)后期发展为脑瘫的儿童，其IL-6、IL-8和白细胞数目增加脑瘫儿童中，75%有脐炎，全身炎症反应；无脑瘫儿童中，仅23%,（四）产前感染,39,绒毛膜羊膜炎是早产儿脑瘫（CP）和囊性脑室周围白质软化（cPVL）的危险因素,Wu, et al. 2002, Ment Retard Dev Disabil Res Rev,40,（五）其他因素,1、低血糖2、高胆红素血症3、甲状腺
14、功能低下4、围产期使用激素5、遗传代谢性疾病,41,二、病理特征,42,Volpe, J. J. (2009). Brain injury in premature infants: a complex amalgam of destructive and developmental disturbances. Lancet Neurology 8(1): 110-124.,Figure2:Mainneuronal/axonalstructuresaffectedinprematureinfantswithperiventricularleukomalacia,Figure1:Cystican
15、dnon-cysticperiven tricular leukomalacia(PVL) with perivent ricular haemorrhagicinfarction(PHI),白质病变造成严重的神经损伤,43,脑白质损伤（PVL）,1、局灶性PVL为囊腔性PVL主要发生在长穿支动脉的终末供血部位与相对严重的缺血有关病变常在脑室周围临近前角、体部、后角病理变化为脑白质的凝固性坏死2-5周左右，病变区形成多发小囊腔,44,脑白质损伤（PVL）,2、弥漫性PVL为周围性白质损伤多见于长期存活的早产儿，与轻度缺血有关病理特征为OL前体细胞弥漫性损伤星型胶质细胞增生一般不出现囊腔，导致髓
16、鞘形成障碍弥漫性PVL占75%,45,脑白质损伤（PVL）,脑白质损伤部位与症状侧脑室前角外上方局灶PVL：痉挛性瘫痪枕部三角区局灶PVL：视神经发育不良 斜视、眼球震颤、视盲弥漫性PVL：认知和行为缺陷,46,脑白质损伤（PVL）,PVL囊腔与预后囊腔0.5cm，脑瘫发生率较低囊腔0.5-1.0cm，脑瘫发生率较高,47,梗死脑,室管膜下出血压迫静脉导致脑室周围髓静脉出血性梗死（PVHI）病变多为单侧性，发生率约15-25%梗死区会形成脑孔洞导致下肢瘫痪,48,三、临床表现,49,WMD常发生在胎龄32周并存活1周以上的极不成熟儿。早期往往无症状或症状轻微而不易发现。新生儿期可有下肢肌张力降
17、低、颈部伸肌张力增高、呼吸暂停和心率缓慢发作、激惹和喂养困难等，部分患儿可出现惊厥。婴儿期可逐渐出现智力发育迟缓和脑瘫，尤以下肢痉挛性瘫痪较多见，有典型PVL者脑瘫的发生率高达60%以上。病变累及近三角区、枕角视放射和颞角听放射，时常表现为视觉和听觉功能障碍。,50,四、诊 断,51,早产儿脑白质损伤的诊断,1、MRI/DWI/MRSI/DTI2、aEEG/EEG3、NIRS4、AABR,52,MRI检查,T2加权：生后4周或纠正胎龄40周时 可出现弥漫性白质损伤DWI显像：在早期显示脑水肿MRI对弥漫型PVL的诊断较有价值，除可发现囊肿外，还可显示脑白质减少、脑室增大、神经胶质增生和髓鞘形成
18、延迟,53,MRI检查,54,鉴别诊断,先天性白质发育不良肾上腺脑白质营养不良（ALD）甲状腺功能减低导致髓鞘发育落后,55,五、防 治,脑损伤不仅仅是脑子问题早产儿脑损伤与全身各种因素有关改变观念，强调综合防治！,56,（一）及时处理围产期高危因素,1、减少发生脑血流波动的各种因素 保持安静，轻柔护理 减少不必要的操作 及时处理PDA,57,（一）及时处理围产期各种高危因素,2、及时复苏早产儿窒息发生率比较高准确评价窒息比较困难,58,（一）及时处理围产期各种高危因素,3、正确使用机械通气避免短时间、反复、大幅度调节参数尽可以降低气道压力不要追求血气分析“绝对正常”PaCO2波动不要太大，4
19、0 50 mmHg不能60,59,（一）及时处理围产期各种高危因素,4、避免液体输入过多过快 渗透压过高 高血糖 5%碳酸氢钠 碱中毒比酸中毒更不好。,60,（一）及时处理围产期各种高危因素,、及时防治围产期感染 对胎膜早破产妇及时使用抗生素,61,做好早产儿管理的各个环节,围产期各种因素都可能导致早产儿脑损伤做好各个环节都有防治意义防治呼吸暂停、保持血糖稳定保持血压稳定、胆红素,62,（二）保护少突胶质细胞,少突胶质细胞前体细胞是脑白质损伤的主要靶细胞深入研究这些细胞损伤的机制寻找保护前体细胞的关键环节及时采取保护措施,63,（三）修复受损神经-亚低温治疗,Objective: To com
20、pare rmortality and neurologic outcome of term neonates with HIE admitted to our NICUduring two time periods, before and after introduction of the therapeutic controlled hypothermia.Patients and methods: 41 newborns (period 1: 2005-2007) and 20 newborns (period 2 : 2008-2010) wererespectively studie
21、d. Anoxo-ischemic criteria were similar and neurological criteria used the Sarnat scoring.Infants with moderate or severe HIE (Sarnat 2 or 3) were treated with therapeutic hypothermia in period 2.Results: Mean gestational age (38.6 vs 38.5 weeks), outborn neonates (83% vs 95%) and mean arrival timei
22、n the unit (3.4 vs. 4.1 hours of life) were comparable. Mortality (44% vs 25%) and poor outcome (death orsignificant neurologic disability) (48.7% vs. 40%) decreased in the period 2 and normalised neurologicexamination at seven days of age was more frequent in this period (44% vs. 60%).Survival with
23、 normaloutcome or minor neurologic sequelae was similar during the two periods: 91% vs 80% at the median age of42 months vs 12.1 months.Conclusion: Introduction of controlled therapeutic hypothermia for term HIE neonates decreased mortality without increasing short term major neurological neurodevel
24、opmental disability in survivors. Initial neurologic evaluation with EEG or aEEG may improve our criteria for hypothermia.,1中国医师协会新生儿专业委员会.早产儿脑损伤诊断与防治专家共识J.中国当代儿科杂志,2012,14(12):883-884.2 Marcoux, M. O., et al. (2011). Hypoxic Ischemic Encephalopathy in the Newborn: Better Survival and Prognosis with
25、 Protective Controlled Therapeutic Hypothermia. Pediatric Research 70: 189-189.,64,治疗进展,1、神经生长因子因子：近年来，关于神经生长因子因子是否对PVL有治疗作用的研究已成为热点；神经生长因子可促进少突胶质细胞(011-godendrocyte，OL)的增生和髓鞘形成，减轻髓鞘破坏，促进OL的再生，可能对PVL具有一定治疗作用；神经生长因子在脑缺氧缺血损伤后，具有一定保护作用；既往对神经生长因子脑保护作用的研究，大多数是针对皮质神经细胞，对于脑白质损伤的研究较少，近年来研究不断增多。,65,治疗进展-极早早产
26、儿新生儿期应用鼠神经生长因子对脑白质发育的影响,胎龄32周，体重1.5kg早产儿， 男女不限；对照组：常规治疗； 干预组：入组后在常规治疗基础上纠正胎龄30-32周开始，每日肌肉注射（恩经复18g），连续给药28天结束治疗；用法用量：每支（恩经复）用0.5ml注射用水稀释后按剂量18g/d给药，1次/日肌肉注射，每次交替变更注射部位（左右股外侧肌肉 ）。,66,治疗进展-极早早产儿新生儿期应用鼠神经生长因子对脑白质发育的影响,不同组别不同部位ROI的FA值,67,治疗进展-极早早产儿新生儿期应用鼠神经生长因子对脑白质发育的影响,三组间各ROI区FA值比较,68,治疗进展-极早早产儿新生儿期应用
27、鼠神经生长因子对脑白质发育的影响,FA图,早产儿对照组,早产干预月组,足月对照组,69,治疗进展-极早早产儿新生儿期应用鼠神经生长因子对脑白质发育的影响,不同组别不同部位ROI的ADC值（10-3mm2 s）,70,治疗进展-极早早产儿新生儿期应用鼠神经生长因子对脑白质发育的影响,三组间各ROI区ADC值,71,治疗进展-极早早产儿新生儿期应用鼠神经生长因子对脑白质发育的影响,ADC图,早产对照组,早产干预组,足月对照组,72,治疗进展-极早早产儿新生儿期应用鼠神经生长因子对脑白质发育的影响,两组间纠正月龄3月时发育商比较,干预组25人对照组21人,结论：鼠神经生长因子可以促进早产儿深部及周围
28、脑白质髓鞘化成熟,73,治疗进展-鼠神经生长因子对早产儿脑发育影响的研究,结论：早产儿新生儿期应用鼠神经生长因子，有助于促进神经细胞生长发育、优化早产儿脑功能,74,治疗进展-鼠神经生长因子对早产儿脑发育影响的研究,结论：早产儿新生儿期应用鼠神经生长因子，有助于促进神经细胞生长发育、优化早产儿脑功能,75,（四）早期干预,早期干预可以减少早产儿神经系统后遗症研究显示，丰富环境（干预）可以诱导内源性神经干细胞的增殖和分化可以促进髓鞘形成,76,（五）康复治疗,、坚持不懈、定期治疗、让家长有信心、指导家长学会基本方法、正确的方法,77,（六）WMD的预防,目前对早产儿WMD的治疗尚无特异性的有效方
29、法。重点是预防，包括加强围生期保健，预防早产的发生，预防围生期缺氧缺血，选用抗生素防治孕母宫腔内细菌感染。对早产儿生后加强监护，维持生命体征(心率、呼吸、血压、血气)及内环境的稳定，以保证适当的脑灌注压。,78,预 后,PVH-IVH：出血性脑梗塞 15%_25%PVL： 脑瘫发生率15-25% 认智障碍35-50% 视听障碍10%,79,预 后,1、脑瘫 I级PVL，10% II级PVL，66% III级PVL，100%2、智能障碍 II级PVL，25%异常 III级PVL，75%异常,80,预 后,3、视听觉异常9%PVL视力障碍、11%发生听力障碍III级PVL，视觉异常发生率较高 分辨力差、眼球运动障碍、视野缩小,81,总 结,1、早产儿脑损伤与神经发育密切相关2、及时处理围产期各种高危因素3、深入研究早产儿脑损伤发病机理 研究少突胶质细胞损伤4、研究神经保护措施，降低早产儿后遗症发生率，提高生存质量,82,谢 谢 大 家！,83,
