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1、感染相关重症患者血小板减少该如何处理？,重症患者血小板减少症（thrombocytopenia，TCP）的定义重症患者血小板减少症的机制和危害重症患者血小板减少症的治疗,内容,重症患者血小板减少症的定义定义：重症患者外周血小板计数小于100 109/L（国外定义为小于150 109/L ）住院期间血小板减少的发生率：普通患者 20-25%ICU患者：13-44.1%创伤患者：35-41%,Chaari A, et al: Thrombocytopenia in critically ill patients: A review of the literature. Trends in Anae
2、sthesia and Critical Care 2011, 1(4):199-202.,国外文献报道，在ICU血小板小于100109/L发生率23-41%，血小板小于50109/L发生率10-17%。,王兵，王勇强，高红梅，等，中国急救医学，2008，28(12)：1072-1076Franois Stephan,Crit Care 1999, 3:151158,5,郑州大学人民医院，河南省人民医院中心ICU. 重症监护病房患者血小板减少原因分析，临床分析与探讨. 2013 年07 月第07 期,除此以外还有： DIC、血液病（包括噬血细胞综合征）、恶性肿瘤、肺栓塞、发热伴血小板减少综合征
3、、妊娠合并症、烧伤、小儿败血症、新生儿重度营养不良、新生儿宫内感染、老年人消化道出血等,广州军区广州总医院科室调研，中华医学会第7次全国重症医学大会会议报道,方法：纳入广总ICU 2012年1-10月住院的创伤、脓毒症、肝移植、中暑患者，分析入院时血小板计数减少的发生率结果：纳入的脓毒症患者有45%出现PLT10w, 41%出现PLT5w,发生率（%）,重症CAP(社区获得性肺炎)血小板减少发生率 25% 感染性休克血小板减少发生率55%,J Infect. 2007. 55(2): 136-40,Anaesth Intensive Care. 2007. 35(6): 874-80,重症患者
4、血小板减少症（thrombocytopenia，TCP）的定义重症患者血小板减少症的机制和危害重症患者血小板减少症的治疗,内容,重症患者血小板减少的机制,血小板破坏增加 免疫介导：ITP、DTP、病毒感染、输血、器官移植 非免疫介导：脓毒症、DIC、血栓性血小板减少性紫癜/溶血尿毒综合征、HELLP综合征、心肺转流、巨大血管瘤血小板产生减少 骨髓抑制、骨髓破坏、血小板生成素减少。常见于病毒感染、放化疗后、肝病、造血系统疾病稀释性血小板减少 大量失血后大量补液血小板分布异常 门脉高压、脾功能亢进,1、某些病毒或细菌（比如金葡菌）对骨髓的直接抑制作用2、某些治疗药物（比如磺胺）对骨髓的抑制作用3、
5、血小板参与炎症反应消耗增加4、病毒和细菌对血小板的直接抑制作用,Shibazaki M, Nakamura M, Endo Y. Infect Immun.1996;64(12):5290-5294.Endo Y, Nakamura M. Br J Pharmacol.1992;105(3):613-619.Katayama T, Ikeda Y, Handa M, et al. Circ Res. 2000;86(10):1031-1037.,出血风险增加死亡率升高住院时间延长医疗费用增加输血相关问题,国外统计重症血小板减少患者死亡率为38-54%,王兵，王勇强，高红梅，等，中国急救医学，2
6、008，28(12)：1072-1076Franois Stephan,Crit Care 1999, 3:151158,Strauss, Richard MD,Critical care medicine 2002,vol.30,no8,pp.1765-1771(26 ref.),目的：探讨血小板减少症在内科重症监护患者的患病率，危险因素及预后。设计：前瞻性观察研究。环境：一所大学附属医院的12张病床的重症监护病房。患者：所有连续入院的病人与正常血小板计数在入院时以及在13个月内（N = 145 ），重症监护病房逗留 48小时。,结果血小板计数下降超过30 是ICU患者死亡的独立危险因素纠正
7、血小板减少症可减少患者病死率血小板降低，严重出血发生率和输血需求均显著增高。血小板计数最低值是唯一的独立出血危险因素,重症患者血小板减少症（thrombocytopenia，TCP）的定义重症患者血小板减少症的机制和危害重症患者血小板减少症的处理,内容,治疗原发病纠正内环境输注血小板药物处理丙种球蛋白糖皮质激素肝素、乌司他丁rhTPO（重组人血小板生成素）,血小板输注 -减少微小出血的发病率 - 降低大量出血的发病率和死亡率 - 起效快，迅速提高血小板弊输注费用可能感染血源性疾病反复输注容易出现同种异体免疫反应，导致输注无效，尤其在ICU中无效输注很常见,STEPHEN, et al. Vol
8、ume 4 2001 Oncology Special Edition,血小板减少症的治疗措施,血小板制品,从全血中获得的血小板浓缩物： 富含血小板血浆法（PRP） 白膜法（BC） 对照研究显示两种制备方法对于储存超过7d的血小板浓缩物在质量上没有差别。但新的研究证据显示，当血小板储存超过7d，BC法制备的浓缩血小板和保存液将影响输注后的血小板活力。单采血小板 使用单采血小板减少了供者的数量，因而具有减少输血传播感染，减少血小板同种异体免疫反应发生率的优势。与红细胞在4保存不同，血小板应在22保存，因此需要注意与血小板输注相关的细菌感染风险。,2012严重脓毒症和感染性休克指南 严重脓毒症患者
9、，血小板计数小于10109，即使没有明显出血，也建议预防性血小板输注；血小板计数小于20109，如有明显出血风险，建议预防性血小板输注；当活动性出血，手术或者侵入性操作时，需要较高的血小板（大于50000/毫升）。（2D）,Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock, 2012. Intensive Care Med. 2013;39(2):165-228.,
10、GUIDELINES FOR THE USE OF PLATELET TRANSFUSIONS. British Journal of Haematology, 2003, 122, 1023,STEPHEN, et al. Volume 4 2001 Oncology Special Edition,输注次数,输注无效发生率%,Li Wentao, et al. Qingdao Med J , 2007;39(5): 356,356-356,The Use Of Platelet Transfusions In The Intensive Care Unit and Impact On Pl
11、atelet Count: A 30,000 Patient Registry StudyBlood October 21, 2013 vol. 122 no. 21 1154,一项涉及30000名非癌症ICU患者的血小板输注调查表明，ICU的患者输注血小板没有显著提升其血中血小板的数量。提示ICU患者输注可能不是提升血小板的最佳方法。,研究背景：ICU中血小板减少症是危重疾病的常见并发症和出血死亡的独立危险因素，然而在ICU血小板输注带来的PLT值增量并不确定。目的：研究在非肿瘤成人危重症中血小板输注频率，及血小板输注对PLT值增量的效果。方法：注册表数据库的分析，包括所有在ICU住院期间接
12、受过一次或多次血小板输注的18岁的患者（加拿大）。没有输注血小板的ICU患者作为对照。血小板计数的增量绝对值的计算：使用输血前24小时之内最接近输血时间的血小板计数、输注之后4-24小时血小板计数，计算两数差值。,2006年4月和2012年10月之间，33,222例ICU患者，其中包括29,511（88.8）非癌症患者。4,502（15.3）在ICU期间接受一个或多个血小板输注（N=4,690）; 31.9为女性，平均年龄69岁（IQR59-77）。以同时期住ICU的25,009非输血病人为对照组，38.1为女性，平均年龄为65岁（IQR52-76）。输注前PLT中位数为87109/ L（IQ
13、R59-131）和输注一个单位血小板6.7小时（IQR5.1-9.8）后，PLT 增加的中位数为21109/ L（IQR6-40）。有277（25.4）的输注的PLT增加5109/ L或更低。 ICU输注血小板患者中562/4,690（12.4）死亡；ICU期间没有输注血小板中2,251/33,033（6.8）死亡。,在非肿瘤ICU患者，输注血小板是常见的血小板减少症的治疗方式。中位数是升高2w。许多患者输血后血小板计数没有明显的增加。需要进一步研究来确定输血的临床效果（对死亡率的影响？）,血小板输注无效（refractoriness to platelet transfusion,RPT)：
14、患者接受充足治疗剂量的血小板输注后处于血小板治疗不应性状态，即患者循环血液中血小板计数未见有效提高、临床出血表现未见明显改善。监控血小板输注结果常用的公式即血小板计数增加校正指数（CCI）和血小板恢复百分率（PPR）作为RPT的判别依据。CCI：血小板增加数（109 /L）体表面积（m2）/ 输入血小板数(1011) 。血小板输注无效：连续2 次输注血小板1 h 后CCI7.5，或24 h 后CCI4.5。PPR （%）= 血小板增加数（109 /L） 全血容量（L）/（输注血小板总数P)100 %。血小板输注无效：输注1 h 后PPR30，或24 h 后PPR20。,输注的血小板质量发热、感
15、染：感染期的血小板暴露隐抗原，发热时人体产生致热源如IL-l、IL-6、TNF、PGE2 等，激活单核一巨噬细胞系统，并通过此系统清除这些被抗体包裹的血小板。DIC脾肿大：脾亢时骨髓生成及输注后的血小板被过度滞留，影响输注疗效。骨髓移植：移植后血小板输注疗效下降。移植后造血细胞恢复期，可发生类似免疫个体所出现的自身一非自身免疫识别的暂时紊乱，导致血小板自身抗体水平上升抗生素的使用：二性霉素B、盐酸去甲万古霉素、环丙沙星等抗生素影响血小板输注疗效。,徐丽娟,卓海龙,刘斌杰,等.血小板输注无效的临床分析J.临床输血与检验,2008,10(1):59-60周立红,刘泽霖.血小板输注无效J.血栓与止血
16、学,2009,2(15)杨荨鲜,唐万兵.单采血小板输注无效18 例临床观察J.中国医药导报,2010,7(2):28-29蒋利星.血小板输注无效及对策J.中外健康文摘,2010,7(31):79-81You Jian-guo,Li Yu-feng,Wang Chen-ya.Research progress in platelet transfusion efractoriness and Countermeasures J.International Journal of Blood Transfusion and Hematology,2006,29(6):499-502,血小板制品被白细
17、胞污染，导致人类白细胞抗原（HLA）抗体产生；反复输注血小板的患者约有50 %70 %可产生HLA 抗体人类血小板抗原（HPA）是血小板表面所具有的血小板独特性抗原。这些抗原产生的同种免疫可导致血小板输注无效的发生。HPA 抗体引起的输血反应，程度远高于HLA 抗体。药物免疫性血小板减少：通过免疫介导血小板破坏，以肝素、奎宁、奎尼丁、金盐与磺胺类药物发病较高。,Eisenberg S.Refractory response to platelet transfusion therapy J.J Infus Nurs,2010,33(2):89-97H Brouk,L Halle,G Bertr
18、and,et al.Human platelet antigen allele frequencies in different Algerian population J.Tissue Antigens,2010,75(6):673-678,指南提示节约使用血小板输注的方法,1.降低血小板输注阈值从20109L至10109L。2.遵照血小板使用规程。3.局部审核血小板输注的使用。4.急性白血病强化治疗中氨甲环酸可减少血小板使用，但在此研究中血小板输注是基于治疗性的而不是预防性（Shpilberg，1995）。氨甲环酸对于局部出血如口腔出血仍有效，但不能使用于血尿情况下，因为可能形成输尿管阻塞
19、。5.化疗或干细胞移植后的血小板减少症，使用细胞生长因子在未来是可能的。6.将单采血小板分装以减轻儿童患者（或成人）对于供者的暴露。7.在血小板减少症患者出血时纠正伴发的凝血障碍。8.尽可能术前停用阿司匹林或其他抗血小板药。9.CPB患者中避免程式化或预防性使用血小板输注。10.术中监测血小板计数和血栓弹力图（thromboelastogram），并根据工作步骤纠正异常。11.术中使用抑肽酶及氨甲环酸。12.外科出血尽早处置。,血小板输注指南，英国血液学标准委员会（BCSH）、输血特别委员会， 国外医学输血及血液学分册2003年第26卷第5期,国内：血小板输注意见,（1）预防性输注：一般而言，
20、血小板计数低于10109/L50109/L，可有明显的出血倾向，需要预防性输注血小板。而接受化疗或干细胞移植的患者，血小板计数低于10109/L才有明显的出血倾向。（2）治疗正在出血的患者：即便血小板计数高于50109/L也要给予血小板输注治疗。 （3）对于大多数外科手术的患者而言，血小板计数在30109/L50109/L之间是安全的，可进行手术。而对于某些高风险的手术，如神经外科和眼外科手术，血小板计数最好达到100109/L才进行手术。（4）血小板功能异常患者：先天性或由于药物、败血症、恶性肿瘤、组织创伤、产科并发症、器官衰竭等引起血小板功能异常时，血小板计数虽不低但仍有出血倾向，也需进行
21、血小板输注治疗。,（5）HLA匹配的血小板：由血小板同种免疫反应所导致的血小板输注无效患者，给予随机血小板输注，效果不好，这时需要输注HLA匹配的血小板。（6）在某些情况下血小板输注是不需要的，除非有明显的出血倾向。如在自身免疫性血小板减少性紫癜患者（如ITP）给予血小板输注效果就不佳，且血小板的存活时间非常短。而对于血栓性血小板减少性紫癜（TTP）患者而言，输注血小板是被禁止的，除非是出现有临床意义的出血。（7）输注的血小板平均可以存活3-5天，但如果出现消耗过多，则存活时间也会相应缩短。,糖皮质激素和丙种球蛋白大量报道用于重症特发性血小板减少性紫癜的抢救,目的 观察大剂量甲泼尼龙(HDMP
22、)和大剂量丙种球蛋白(HDIVIG)冲击治疗重症特发性血小板减少性紫癜(ITP)的短期疗效。方法 32例血小板0.20和0.50)。结论 大剂量甲泼尼龙和大剂量丙种球蛋白治疗成人重症ITP短期提升血小板疗效相似。甲泼尼龙相对廉价,可广泛使用。,任宏波 张友山 何蓉 等重症感染相关性血小板减少的临床研究内科急危重症杂志， 2010年06期,也有报道用于重症感染血小板减少的治疗 任宏波等回顾性分析36例重症感染伴血小板减少患者的临床特征。结果:感染的病原菌包括大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、伤寒杆菌、铜绿假单胞菌、葡萄球菌及肺炎链球菌,骨髓象中巨核细胞成熟障碍,血中血小板抗体增高。认为:重症感染导致的血
23、小板减少以革兰氏阴性杆菌多见,临床表现非常类似免疫性血小板减少性紫癜,强力抗感染治疗及大剂量静脉免疫球蛋白、糖皮质激素治疗有效。,rhTPO刺激巨核系祖细胞增殖分化，促进各阶段巨核细胞成熟和血小扳生成。rhTPO升高血小板最低值，降低血小板减少持续时间，减少输血。,Vadhan-Raj. Seminars in Hematology.2009,46(2):s26-s32赵永强 中华医学杂志,2001,81(4):1508-1511徐云华,中华肿瘤杂志,2011,33(5):395-399,诱导造血干细胞向巨核细胞分化，刺激巨核细胞增殖和核内复制，增加巨核细胞的胞浆物，最终形成碎片,促进血小板的
24、生成,释放功能性循环血小板。,不调控血小板的生成，含178个氨基酸，高度糖基化，该区域的作用： 降低TPO的免疫源性；稳定循环中TPO，提高半衰期；使合成的TPO能分泌到细胞外。,为功能区,含154个氨基酸，与c-mpl受体结合，调控血小板的生成。,C-端结构域,N-端结构域,（1）年龄大于60岁（2）明确存在感染，发热体温超过38。C，有病原学证据（3）曾应用rhTPO，在应用rhTPO治疗前后病历资料完整，可进行疗效评价（4）除外可能同时有其他原因引起血小板减少的病例：包括合并有其它血液系统疾病、化疗后血小板减少、肝硬化、脾亢等。,以同期感染伴血小板减少但未应用rhTPO的病例进行匹配作为
25、对照,rhTPO治疗老年感染相关血小板减少的临床研究 回顾性研究 病例入选标准,Clinical and applied thrombosis/hemostasis 2013 May1,CR（完全有效）：血小板计数恢复至100 109/L；R（有效）: 血小板计数在30 109/L 100 109/L之间，且血小板计数较基线值至少升高一倍；NR（无效）: 血小板计数30109/L，或血小板计数升高较基线值不到一倍；,疗效判断标准：国际工作组2009疗效判断标准,Clinical and applied thrombosis/hemostasis 2013 May1,血小板值（109/L）,对照
26、组,rhTPO治疗组,治疗前血小板,治疗后血小板,48.2,71.0,45.9,95.4,TPO治疗前后血小板水平变化,P=0.008,Clinical and applied thrombosis/hemostasis 2013 May1,rhTPO治疗疗效评价,Clinical and applied thrombosis/hemostasis 2013 May1,P=0.001 P=0.022 P=0.110,P =0.094.,无器官衰竭患者给予TPO治疗后血小板绝对值和血小板计数增加均显著优于有器官衰竭的患者。,Clinical and applied thrombosis/hemo
27、stasis 2013 May1,P=0.038 P=0.138 P=0.601,重组人血小板生成素可以有效提高老年感染相关血小板减少症患者的血小板水平；重组人血小板生成素在非器官衰竭患者中疗效优于器官衰竭患者；重组人血小板生成素可安全应用于老年感染患者中。,rhTPO 治疗重症脓毒症血小板减少的临床研究研究目的：评价rhTPO 治疗重症脓毒症血小板减少的疗效研究设计：收集2012.3-2013.2 血小板计数100109/L的患者；对照组：对症治疗(n=34)；rhTPO组：对症治疗+ rhTPO，300U/(kgd) (n=38),主要观察指标 （rhTPO治疗组 vs.对照组） 血小板（
28、 109/L ）基线水平： 62.8624.28 vs. 73.4829.93, P0.05第五天： 101.6461.36 vs. 74.9176.14, P=0.063 第六日： 123.8181.69 vs. 85.3028.19, P=0.049 第十五日：260.25115.12 vs. 120.1139.76, P0.05,在治疗第5天：rhTPO组 76.32% 的患者血小板计数达到100109/L；对照组仅 17.65% 的患者血小板计数达到100109/L(P0.05),PLT达到100109/L比例（%）,(P0.05),(P0.05),不良反应发生率: 0%血栓栓塞事件发
29、生率: 0%死亡原因主要是多器官衰竭,至第15天，rhTPO组血小板计数增长101.64109/L，对照组增长为74.91109/L；从第6天开始，TPO组血小板计数显著高于对照组。在第15天， rhTPO组 血小板计数为260.25109/L，对照组为120.11109/L。,重组人血小板生成素可以有效提升严重脓毒症合并血小板减少症患者的外周血小板计数重组人血小板生成素可以改善严重脓毒症合并血小板减少症患者的预后，减少输注血小板的可能重组人血小板生成素不增加脓毒症合并血小板减少症患者血管栓塞事件的风险，患者耐受性好，无不良反应,总 结要高度重视ICU感染相关重症患者的血小板减少问题，血小板减少是重症患者出血和死亡的独立危险因素。重视血小板减少的病因，注重原发病的治疗。对有适应症的病人，当PLT5w时，可使用rhTPO等治疗。严格掌握血小板输注的适应征，控制血小板的输注；PLT2w或有出血倾向时，考虑输注血小板。rhTPO，可减少血小板输注量及机会，减少血小板输注的风险。,周欣华,王小微,林海玉.血液病患者单采血小板输注的护理J.护理学报,2009,16(11B):28-29张献清,穆士杰,夏爱军.血小板输注无效患者的供者筛选策略及临床研究J.临床输血与检验,2009,11(2):126-128,谢谢！,
