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1、新产品开发概论,一、概述二、新药申报与审批三、仿制药申报与审批,第三节 药品注册与审批,药品注册管理办法第四章第九章 新药申请的申报与审批 仿制药的申报与审批 进口药的申报与审批 非处方药的申报与审批 补充申请的申报与审批 药品再注册,一、概述,（一）基本程序,二、新药申请的申报与审批,临床前研究,申请新药临床研究（IND）递交申请SFDA批准,临床试验I期II期III期,临床前研究补充长期动物毒性,新药申请（NDA）新药生产审批递交申请SFDA批准,新药上市监测IV期临床试验ADR报告,说明：基本程序主要对应三次报批，一个监测：报新药临床试验（研究用新药申请）：需准备材料：临床前研究的药理学
2、、药效学、药代动力学、药学、质量标准、毒理学资料报新药生产（新药申请）：需准备材料：I、II、III期临床试验药理、药效研究、临床药代动力学研究、试生产条件下的提取工艺和制剂工艺研究，完成稳定性试验，补充必要的毒性研究资料。,上市后的临床监测：需提供的资料：IV期临床试验资料，ADR报告转正申请：SFDA批准新药申请，同时发布该药品的注册标准（药品标准）和说明书。药品标准，试行期2年，试行期届满前3个月，申请人提出转正申请。国家药典委员会全面评审后，SFDA以国家药品标准颁布件的形式批准药品试行标准转正。,（二）注册管理办法的主要特点1、特殊审批含义：系指药品注册过程中，国家食品药品监督管理局
3、根据药品注册申请人的申请，对经审查确定符合药品注册管理办法第四十五条及中药注册管理补充规定第三条规定的注册申请，在药品注册受理、现场核查、检验、审评、审批等环节予以优先办理，并加强与申请人的沟通交流。（药品注册特殊审批管理规定第二条）,哪些新药申请可以实行特殊审批？（药品注册管理办法第四十五条）（一）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物质中提取的有效成分及其制剂，新发现的药材及其制剂。（二）未在国内外获准上市的化学原料药和制剂以及生物制品（三）治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病，并具有明显临床疗效优势的新药。（四）治疗目前尚没有治疗手段的新药。（主治病证未在国家批准的中成药功能主治中收载的新药
4、，可以视为尚无有效治疗手段的疾病的新药。）体现了新物质导向与临床治疗价值导向并重。,何时提出特殊审批：（一）、（二）项，在提交新药临床试验申请时提出特殊审批的申请，药品审评中心应在5个工作日对其提交的申请资料予以确认。（三）、（四）项的，在申报生产时提出特殊审批的申请，药品审评中心应在接到特殊审批申请后20日内组织专家会议审查，确定是否进入特殊审批。,2、多单位联合研制新药的申请（第四十六条）应当由其中一个单位申请注册，不得重复申请联合申请，应当共同署名每个品种，包括同一品种不同规格，只能由一个单位生产,药品批准文号只能对应特定的生产厂家若可多家生产，则表示SFDA对一个药品注册申请发出了多个
5、批准文件，行为不具合法性防止不具研究能力的企业“搭顺风车”给上市监督和行政处罚带来极大不便,为什么一个药品不允许多家单位生产？,3、对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请（第四十七条和第六十五条）采用新技术，且具有明显的临床优势申请人是具备生产条件的企业不发给新药证书靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊制剂除外厘清新药证书发放范围，明确了注册要求，实际上提高了简单改剂型申请的技术要求。,4、取消批临床阶段的质量标准复核及样品复核检验（第三十六条，第五十二条）申请人可按拟定的标准自行检验委托药检所检验生物制品需SFDA指定的药检所检验药监部门保留对临床用样品的抽样权,5、药品批准上市前需进行生
6、产现场检查（第十六条、第六十条、第六十一条、第六十二条）由SFDA药品认证管理中心负责申请人在收到生产现场检查通知6个月内提出申请药品认证管理中心在收到申请后，30日内组织现场检查，并抽样，交药检所复核,1、基本流程,（三）新药临床试验申请程序,申请人完成临床前研究,填写药品注册申请表向省级药监部门报送临床前研究资料和药物实样,省局形式审查,发受理通知书,发不予受理通知书说明理由,合格,不合格,5日内,现场核查研制情况、原始资料,药检所检验样品、复核标准,初步审查申报资料,提出审查意见,出具药品检验报告,现场核查报告,报送国家药审中心，通知申请人,申报资料,5日内,生物制品3批,30工作日内,
7、国家药审中心技术审评,要求申请人在4个月内一次性补充资料,国家药审中心审评补充资料,拟定技术审评意见及相关资料,SFDA审批,临床试验批件,审批意见通知件,90日特殊审批 80日,不完善,20日,批准,不批准,10日送达,10日送达,药品注册申请表所提交电子表格和打印表格需一致，打印表格需加盖骑缝公章省级药品监督管理部门对申报资料进行形式审查，审查申报资料是否符合法定形式。省局现场核查：药物研制情况、原始资料，保证药品研制和样品的真实性、科学性和规范性，打击造假行为，确保药品的安全性。,说明,省药检所检验现场考核抽取样品，复核药品标准，避免送样存在的弊端，如伪造样品和试验数据。省局完成形式审查
8、和现场核查后，将审查意见、核查报告及申报资料送交国家药审中心。国家药审中心在90日内组织药学、医学和其他学科技术人员对申报资料进行技术审评。,研究用样品制备规模和要求非临床安全性试验中试或以上规模的样品临床试验一般制剂：生产规模的样品有效成分或有效部位制成的制剂：中试或以上规模的样品,一、基本流程,（四）新药生产申请,二、说明 申请人报生产时需准备的申报资料：药品注册申请表药品研制情况核查报告表药品研制情况申报表药物临床研究批件中检所出具的对照品原材料检验回执单申报资料目录按项目编号排列的临床研究资料以及其他变更和补充资料，并详细说明变更的理由和依据,药品认证管理中心在生产现场检查中的职责（第
9、六十二条）：对样品批量生产过程等进行现场检查确定核定的生产工艺的可行性在生产过程中抽取1批样品（生物制品3批）在生产中抽样，“静态”变为“动态”改变了原办法只抽样不看生产过程、不验证生产工艺的做法，保证了科学性和有效性,设立新药监测期的目的：保护公众健康对新药的安全性、质量可控性继续监测代替原有的新药行政保护制度 新药监测期时限：根据不同品种不超过5年第六十六条,（五）新药监测期,对进入监测期药品的要求：考察新药的生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况药品生产企业每年向所在地省级药监部门报告出现严重质量问题、不良反应需及时向所在地省级药监部门报告，药监部门应立即组织调查，并报国家局备案必
10、须在3年内组织生产监测期内的新药，不批准其他企业生产和进口第六十七条、第六十八条、第六十九条、第七十一条,课后作业,分组设计（根据指导原则进行实验设计，并作PPT，于最后一堂课各组派代表上台讲解，各组成绩纳入平时考核成绩）No.1 若申报盐酸二甲双胍缓释片，属于化学几类新药？若申报临床，需要报送哪几类资料，若申报生产，需要报送哪几类资料？（1位同学）No.2 资料2（需要提供哪些证明性文件，1位同学）No.3 资料3（简要写出立体依据，4位同学合作）No.4 资料7 (其制剂工艺，5位同学合作)No.5 资料10 （简要设计质量研究所需要做的工作及采取的方法，5位同学）No.6 资料14 （简
11、要设计稳定性试验及检测指标， 5位同学）No.7 资料16 （简要总结药理毒理研究文献资料， 5位同学）No.8 资料28 （简要总结国内外相关的临床试验资料及文献资料，5位同学）No.9 资料29 （简要设计人体相对生物利用度试验方案 ，5位同学）,（一）什么是仿制药仿制药：仿制国家已批准正式生产，并收载于国家药品标准中的药物品种。药品注册管理办法第十二条“国家标准”国家为保证药品质量所制定。颁布的质量标准、检验方法以及生产工艺等的技术要求，包括中华人民共和国药典、药品注册标准、其他药品标准。范围：中药9类，化学药6类，生物制品15类,三、仿制药的申报与审批,区别与“模仿药”（Me Too
12、药）指与某种已知药物具有相仿药效构象，且作用于相同酶或受体，而产生类似效果的化合物。是在不侵犯被模仿药物专利的前提下进行的专利边缘创新。如：西咪替丁H2受体阻断剂Me Too 药：雷尼替丁、法莫替丁“模仿药”需按新药申报,（二）申请人资质持有药品生产许可证、GMP证书的药品生产企业申请的药品与药品生产许可证载明的生产范围一致新开办药品生产企业、新建药品生产车间或新增剂型在取得载明相应生产范围的药品生产许可证后方可提出仿制药注册申请新药监测期已届满专利期届满前2年,（三）仿制药申报限制新药监测期、新药临床公告期、新药保护期、新药过渡期、中药品种保护期内的品种在中国专利期届满前2年可提出申请正式授
13、予国家保密的品种,（四）仿制药的申报要求基本原则： 同质性（药学等效、生物学等效） 可替代性 择优性仿品种而不是仿标准！,根本要求：通过目标性很强的确定性研究，实现药学等效性，而不是仅仅停留在质量标准的一致性。仿标准的局限性：仅针对具体处方工艺的产品，主要解决质量均一性的问题。措施：加大工艺可行性评估、杂质评估要求力度（方法验证、批次分析、杂质定性等）,药学等效评价：相同的活性成分相同的剂型相同的给药途径相同的剂量规格或浓度相同的质量主药含量、纯度、均一性、稳定性要与被仿药一致外形、辅料、包装等方面可不同,生物等效性评价：含义：系指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给予相同剂量，其吸收速度和
14、程度没有明显的差异，以此评价同种药物不同制剂的内在质量是否相等。具有生物等效的不同制剂，理论上可产生基本相同的临床效应。生物等效性是药监部门批准仿制药品的一个重要依据。,方法：通过验证性的临床试验进行生物等效性评价。口服固体制剂：生物等效性试验18-24例需要用工艺和标准控制药品质量的中药、化学药，应当进行临床试验，病例数至少为100 ：至少100例生物制品：III期临床试验,适宜的质量控制措施原料药、辅料的质量制剂的处方工艺经验证的生产工艺可接受的质量标准,重点关注被仿对象的选择：对被仿制药进行系统研究评价，充分把握安全有效性信息，特别是上市后的安全性信息。选择：首先原研企业其次是通过比较，
15、择优选取,（五）仿制药申报资料药品注册申请表药品研制情况申请表申报资料目录按项目编号排列的申报资料,（六）基本申请流程,现场核查定义食品药品监督管理部门对所受理药品注册申请品种的研制、生产情况及条件进行实地确证，以及对品种研制、生产原始记录进行审查，并做出是否与申报资料相符评价的过程。国务院药品监督管理部门可以委托省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门对申报药物的研制情况及条件进行核查，对申报资料进行形式审查，并对试制的样品进行检验。 （药品管理法实施条例第二十九条）,药品注册现场核查,现场核查,药品注册管理办法第五条：省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门依法对申报药物研制情况及条件
16、进行核查，对药品注册申报资料的完整性、规范性和真实性进行审核，并组织对试制的样品进行检验。“现场考察”,现场核查程序,药品注册申请人申请，报送现场核查申请表省局受理5日内对申报资料和原始记录进行审查（原始资料审查也可与核查同时进行）确定核查时间及核查员，发出药品注册现场核查通知书。申请人可以提出变更时间及人员回避要求省局提前2天告知被核查单位，并通知现场核查员,现场核查程序,申请现场核查单位应及时与确定的核查员联系申请现场核查单位应做好充分准备1、研究所用的设备、仪器2、原始材料（发票、工艺、质量、稳定性等所有涉及的研究原始记录、图谱、照片 ）3、仪器、设备的使用记录4、主要研究者应在现场5、
17、中试产品6、稳定性研究样品,现场核查方法,1、查看现场、询问有关人员、调阅相关资料、记录、图片等。2、核查员可以对研制的现场设备、仪器以及相关文件、凭证和原始记录等进行照相或者复制，作为现场核查报告的附件。 要求被查单位负责人在有关说明和复印件上签字。 若被核查单位拒绝回答或提供相关资料，核查组应及时向省局报告，在无法协商的情况下，可以停止检查，形成详细书面意见（被核查单位负责人签字或单位盖章，被考核单位可提出陈述意见）报省局。,现场核查方法,核查重点：（1）原料及原料药、中药材的来源、数量、时间（2）仪器设备型号、产地、性能及相应的使用记录（3）试制记录（含图谱、底片、照片）原始性、与申报资
18、料的一致性（4）样品量（5）相关人员对研制过程的熟悉情况,现场核查方法,3、确定考核结果（合格、不合格，对于暂不能做出是否合格结论的，须详细说明情况，提出具体处理意见） 4、填写药品注册现场核查报告表或药包材生产现场核查表，药品注册现场核查合格的应填写 药品注册现场核查表，所有表格均由双方相关人员签字，并加盖被考核单位公章。药包材生产现场核查需要企业整改的，应提出具体书面整改意见。5、3个工作日将有关表格报省局,现场核查内容,现场核查的内容：药学研究、药理毒理研究、临床试验、样品试制。,现场核查内容,1、人员 研制的主要试验人员及其分工，是否具有相应的专业及实际操作技能，所承担的试验研究的项目
19、、研制时间、试验报告等与申报资料、现场记录是否一致，人员是否为资料加盖公章单位人员2、管理制度 是否贯彻执行GLP、GSP、GMP，是否建立了与药品研制质量管理有关的制度及其执行情况,现场核查内容,3、研制的设备、仪器 能否满足相应研究的需要，与申报资料、原始记录所载设备型号、性能是否一致。 设备使用记录中使用时间、内容与原始记录、申报资料是否相符。 应在电脑数据库中储存的内容是否保存，其内容与原始记录、申报资料是否相符,现场核查内容,4、试制与研制记录形式是否符合药品研究实验记录暂行规定试验研制方案及其变更、试验研制记录的时间、试验负责人、操作者签名是否与申报资料一致工艺研究及其确定的工艺的
20、试验数据、时间是否与申报资料是否一致供药理毒理研究、药品标准研究、稳定性研究和注册检验等所用样品的试制记录、检验检测记录（包括照片、图谱、化验单、病理报告）是否完整，与申报资料是否一致临床试验用药物的制备研究记录与申报资料是否一致，是否在符合GMP条件下生产临床试验的试验数据与申报资料是否一致，CRF表（病例报告表）及所附检验报告日期前后是否吻合，统计是否正确所有记录是否涂改，修改是否按照规定修改,现场核查内容,5、中试生产情况及条件 能否满足生产需要，是否符合规定。申报生产的样品必须在取得药品GMP认证书的车间生产，新开办企业、新建药品生产车间或新增生产剂型的，必须符合GMP要求,现场核查内
21、容,6、原料购进、使用情况化学原料药：主要原料、中间体购进凭证、数量、使用量、剩余量及购进日期化学药制剂：原料药的来源（供货协议、发票、药品批准证明文件复印件，赠送证明、赠送单位购买的发票及相关资料）、数量、检验报告、使用量、剩余量及购进日期中药：药材来源（购买凭证）、数量、产地、检验记录及购进日期辅料：所有辅料的来源、数量、使用量、剩余量及购进日期标准品、对照品购进数量、使用量及剩余量包装材料：购进发票、证明性文件、数量,现场核查内容,7、样品试制及留样情况样品的批号及试制量能否满足研究需要，其贮存条件、留样、使用和销毁记录实际样品量与试制量是否相符8、委托研究合同及试验单位的相关证明文件,现场核查内容,9、抽样按照药品抽样指导原则进行抽样封样，并认真填写药品抽样记录单。检查样品的贮存环境是否符合要求确定抽样批号（1批或3批），检查样品的内外包装及标签情况 注意最小包装应有标签，标示生产单位与样品加工单位一致核实该批药品的总量，随机抽样（3倍全检量，贵重药品为2倍全检量），原料药分为三份或两份,
