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1、帕金森病非运动症状的识别和治疗,肖卫忠北京大学第三医院 神经科 2012,3,18,主要内容,PD非运动症状（NMS ）的概述PD非运动症状的认识过程PD非运动症状的流行病学特征PD非运动症状的分类PD非运动症状的临床特征与治疗,PD的临床表现,Rest tremorRigidityBradykinesiaPostural instability Motor symptoms,Non motor ymptomsLoss of smellREM behaviour disorderDepressionDementiaAutonomic dysfunctionRLS,黑质纹状体通路,中脑边缘及皮质
2、通路,一、 PD非运动症状概述,PD非运动症状（NMS） 针对运动症状（静止性震颤、肌强直、运动减少、姿势步态障碍）而言，非运动症状主要包括感觉障碍，睡眠障碍，精神、认知功能障碍，自主神经功能障碍等PD非运动症状波动 “关”期多见，也可出现在“开”期PD非运动症状在PD诊断中的作用 目前尚不能列为PD的诊断证据,关注帕金森病的非运动症状,非运动症状可能出现在运动症状之前嗅觉、认知、情绪障碍等非运动症状和运动缺陷之间可能存在分离现象非运动症状比运动症状对患者的影响更大，导致生活质量下降，预期寿命缩短对非运动症状的认识和治疗不足,新观点：PD是一个多系统的疾病, 累及许多黒质以外的系统。如:中脑多
3、巴胺神经元(被盖腹侧 A10区)、去甲肾上腺能（篮斑，A6区），5HT能（dorsal rephe nucleus）,胆碱能神经元（Meynert基底核）以及组织胺和神经肽系统等。,二、 PD非运动症状认识过程,“An Essay on the Shaking Palsy” ( James Parkinson 1817，原文载录)“the senses and intellect remain uninjured” （无感觉及认知功能受损）“with the saliva are continually trickling from the mouth. The power articulat
4、ion is lost. The urine and faeces are passed involuntarily; and at the last, constant sleepiness, with slight delirium, and other marks of extreme exhaustion, announce the wished-for release.” (“不断流涎，吐词不能，尿便失禁；最后，出现睡眠障碍，谵妄，以及极度疲劳感，渴望得到解脱”),PD非运动症状认识过程,临床发现：随着运动症状得到药物控制，非运动症状开始得到关注流行病学证据：便秘，嗅觉缺失，抑郁等可
5、早于运动症状而出现PD病理证据的发现：认知功能障碍- Meynert基底核胆碱能神经元的缺失自主神经功能障碍-Auerbach（奥氏）神经丛内自主神经元LB样结构Braak（2003）假说：挑战“变性始于黑质多巴胺能神经元”,Braak 临床分期,前运动障碍期： stage I：(IX,X运动神经背核) 嗅觉； stage II：(延髓) 睡眠,头痛,运动减少,情感； stage III：(桥脑被盖) 体温调节,认知,抑郁,背疼；运动障碍期： (致密部) stage IV：四主症； 运动精神障碍期： stage V：(新皮层) 运动波动,频发疲劳； stage VI：(新皮层) 错乱,视幻觉,
6、痴呆,精神症状,帕金森病病理并非始于黑质致密部运动前期1：(延髓:IX,X运动神经背核,前嗅核,嗅球und/oder 中央网状带/intermediate reticular zone)）：嗅觉障碍；运动前期2：(延髓和桥脑被盖:尾状核、中缝核、 巨细胞核、 基底前脑和中间皮质、 蓝斑蓝斑下区复合体）： 睡眠，头痛，运动减少，情感；运动前期3：(2+中脑:黑质致密部) 色觉，体温调节，认知，抑郁，背疼；运动障碍期（4期）：四主症；5期：(新皮层) 运动波动，频发疲劳；6期：(新皮层) 错乱，视幻觉，痴呆，精神症状,NEUROLOGY 2007;68:948952,重新认识PD：Braak病理分
7、级的意义,重新认识帕金森病,出现帕金森病四主症已是疾病中、晚期 PD需要早期发现、早期诊断、早期治疗 PD非运动症状可能独立于运动症状单独存在 PD治疗目标不仅要缓解运动症状，还要治疗非运动症状和预防运动并发症的发生,Parkinsonism and Related Disorders 16 (2010) 7984,PD非运动症状认识过程,PD非运动症状认识过程,2006年3月，欧洲神经病学联盟(EFNS)和国际运动障碍学会(MDS)发布“晚期PD治疗指南”，关注非运动症状 2006年4月：美国神经病学学会(ANN)发布“PD合并抑郁、精神障碍和痴呆的诊断及治疗指南”2006年6月：英国国家临
8、床技术研究院将PD非运动症状列为亟需解决的临床问题之一2009年9月：中国帕金森病治疗指南（修订版）2010年7月：美国神经病学会“PD非运动症状的治疗指南”2010年8月：EFNS“晚期PD治疗”2011年10月：MDS关于PD治疗方法更新,三、PD非运动症状流行病学,Chaudhuri KR. Lancet Neurol. 2006 Mar;5(3):235-45.Ziemssen T. Parkinsonism Relat Disord. 2007 Aug;13(6):323-32.Uzerengi S, Parkinsonism Relat Disord. 2007;13 Suppl
9、3:S450-6.Horstink. Eur J Neurol 2006 Nov13(11):1186-202,意大利55个中心参与的调查（1072位PD患者）Movement disorders 24 (2009) 1641-1649,PD非运动症状流行病学,非运动症状发生率,国际性项目（545位PD患者）英国、美国、意大利、德国、日本、以色列Movement Disorders 22(2007)1623-1629,PD非运动症状流行病学,各国非运动症状发生率（NMS问卷调查）,PD非运动症状流行病学,PD非运动症状出现时间1， 未出现运动症状(PD诊断前)嗅觉功能障碍（具有早期提示诊断价值
10、）睡眠异常（REM睡眠行为障碍，日间过度睡眠）排尿异常（尿急，尿频，夜尿，尿失禁）便秘情感障碍（抑郁）认知功能障碍（执行功能，视空间功能）体重减轻疼痛,PD非运动症状流行病学,Amos D. Korczyn. Journal of the Neurological sciences 2010,289:2-6,2，早期PD:除了PD诊断前的非运动症状外，焦虑症状比较常见3，晚期PD：较严重的抑郁淡漠-特征性表现为缺乏始动性，拒绝治疗精神症状-精神错乱发作，妄想，视听幻觉、偏执狂最严重的表现为Capgras综合征（易人）-严重影响生活质量，给照料者带来严重压力,PD非运动症状流行病学,Amos D
11、. Korczyn. Journal of the Neurological sciences 2010,289:2-6,帕金森病非运动症状出现时间,发生率高60%的PD患者具有一项以上的非运动症状25%的患者具有四项以上的非运动症状21%的PD患者以非运动症状起病 识别率低62%的非运动症状没有报告 影响生活质量非运动症状对生活质量的影响可能超过运动症状 治疗困难目前应用的抗PD药物仅对部分非运动症状有效，并能诱发或加重某些非运动症状有关非运动症状治疗的RCT证据相对较少,PD非运动症状流行病学,帕金森病非运动症状,四、PD非运动症状分类,感觉障碍：嗅觉障碍、疼痛睡眠障碍：入睡困难、维持困难
12、、RBD、不宁腿综合征神经精神障碍抑郁、焦虑和淡漠认知功能障碍：MCI、痴呆幻觉及其他精神症状自主神经功能障碍交感神经受损的症状：直立性低血压、出汗异常副交感神经受损症状：便秘、尿潴留、阳痿,国际运动障碍学会（MDS）推荐的非运动症状评价量表,总体评价：非运动症状问卷 (NMSQ) 抑郁： Beck抑郁问卷 (BDI) 老年抑郁量表 (GDS) 汉密尔顿抑郁量表 (HAMD) 综合性医院焦虑抑郁量表 (HADS) Montgomery-Asberg抑郁量表 (MADRS) 抑郁自评量表 (SDS),国际运动障碍学会（MDS）推荐的非运动症状评价量表,情感淡漠：情感淡漠量表 (AS)自主神经功能
13、障碍 帕金森病自主神经功能障碍量表(SCOPA-AUT) 精神症状简明精神病量表 (BPRS) 神经精神症状问卷 (NPI)阳性与阴性症状量表 (PANSS)阳性症状量表 (SAPS)阴性症状量表 (SANS),五、PD 非运动症状临床特征与治疗,国内外有关PD治疗指南的颁布状况美国神经病学会指南（ANA，2006）欧洲神经病学联盟与国际运动障碍病学会指南（EFNS，MDS，2006）英国神经病学会（NICE，2006）中国帕金森病学组指南 2009美国神经病学会PD非运动症状治疗指南 2010,（一）感觉障碍1、嗅觉障碍80%-90%的PD患者存在嗅觉障碍嗅觉障碍可能发生在运动症状出现之前，
14、具有早期诊断价值2006年美国ANN “新发PD诊断和预后指南”： 嗅觉功能检测可能有助于鉴别PD和帕金森综合征，明显的嗅觉功能障碍提示为PD，而非帕金森综合征治疗：？,五、PD 非运动症状临床特征与治疗,2、疼痛发生率：60%-70%临床特点：多位于颈部、脊柱旁、腓肠肌、关节痛、全身痛与症状波动相关的疼痛：剂末现象、异动症、痛性肌张力障碍治疗：抗PD药物治疗较单纯镇痛处理更有效,PD 非运动症状临床特征与治疗,（二）睡眠障碍入睡困难睡眠维持困难（睡眠片断化） 日间过度嗜睡睡眠周期性腿动(PLMS)/不宁腿综合征 （Restless Legs Sydrome, RLS）快速眼球运动睡眠行为障碍
15、 （REM sleep behavior disorder, RBD）,PD 非运动症状临床特征与治疗,（二）睡眠障碍：发生率约60-98% 总体治疗原则：建立良好的睡眠习惯尽量避免应用影响睡眠的PD药物适当选用镇静催眠药、抗抑郁药、抗精神病药等对于PD运动症状所致睡眠障碍者，加强抗PD治疗,PD 非运动症状临床特征与治疗,1、日间过度嗜睡：50%原因：疾病本身夜间睡眠障碍抗PD药物（DA受体激动剂，L-dopa）处理：排除药物因素，慎用引起日间睡眠的药物增加日间活动，调整抗PD药物养成良好的睡眠卫生习惯-规律的睡眠时间（8小时）可以考虑使用莫达非尼（A级 AAN ）,PD 非运动症状临床特征
16、与治疗,2、失眠症规范睡眠总量减少小憩减少咖啡、酒精、烟草摄入优化抗PD药物 睡前加用L-dopa 标准片或缓释片，可提高睡眠质量（B） DAR激动剂：罗皮尼罗 、普拉克索（B ）可选用: 非苯二氮卓类 苯二氮卓类药物 褪黑素(AAN U级) STNDBS （B级）,PD 非运动症状临床特征与治疗,3、睡眠周期性腿动(PLMS)/不宁腿综合症(RLS)发生率：PD患者约为正常人的2倍临床特点下肢不适感、强烈的活动下肢的冲动休息或静止状态下症状加重活动后症状缓解夜间症状加重评价标准：RLS严重程度评分(IRLS)治疗首选多巴胺受体激动剂，或左旋多巴（ANN B级2010）次选加巴喷丁、氯硝西泮,
17、PD 非运动症状临床特征与治疗,4、REM睡眠期行为障碍(RBD)临床表现：REM睡眠期生动的梦境，伴肢体活动发生率：约为1/3，可先于运动症状出现治疗停用三环类抗抑郁药和司来吉兰氯硝西泮可能是最有效的药物(睡前0.25-1.0mg)褪黑素(睡前3-12 mg)L-dopa和DA受体激动剂可能有效,PD 非运动症状临床特征与治疗,（三）精神障碍抑郁焦虑精神症状认知功能障碍冲动控制障碍,PD 非运动症状临床特征与治疗,（三）精神障碍1.抑郁发生率：约10-45%，可高达76%依次停用抗胆碱能药物、金刚烷胺、MAO-B抑制剂、DR激动剂最佳抗PD治疗可选择治疗方法：选用多巴胺受体激动剂 森福罗三项
18、研究验证有效（MDS 2011）平均剂量2.18mg/天 （2010）平均剂量1.5-4.5mg/天 （2006）平均剂量1.5-4.5mg/天 （2010）培高利特一项研究（2003）治疗效果证据不充分,PD NMS临床特征与治疗,（三）精神障碍1.抑郁可选择治疗方法：选用多巴胺受体激动剂 三环类抗抑郁药去甲替林（2009）很可能有效地昔帕明（2008）很可能有效阿米替林（2006） 证据不充分SSRI西酞普兰（1998）舍曲林（2003、2006）帕罗西汀（2009）氟西汀（2003、2004）,PD NMS临床特征与治疗,证据不充分,（三）精神障碍1.抑郁可选择治疗方法：选用多巴胺受体激
19、动剂 三环类抗抑郁药SSRI新型抗抑郁剂托莫西汀（2010）奈发唑酮（2003）非药物干预措施经重复的经颅磁刺激 （2010，2004）证据不充分,PD NMS临床特征与治疗,证据不充分,抑郁治疗普拉克索：有效（2011MDS指南更新版）三环类抗抑郁药：ANN指南，C级，可能有效或证据不足（2011MDS指南更新版）SSRIs和其他新型抗抑郁药物：证据不足（2011MDS指南更新版）尚无足够证据支持经颅磁刺激和电抽搐疗法对PD相关抑郁的疗效（ ANN指南， U级）,PD 非运动症状临床特征与治疗,普拉克索是当前改善帕金森病伴发抑郁证据最强的药物,2、焦虑发生率：约40%临床表现可表现为广泛性焦
20、虑、社交焦虑和惊恐发作与运动症状波动关系密切，66%的症状波动患者存在焦虑，大部分发生在“关”期治疗“关”期焦虑症，多巴胺能药物治疗有效抗焦虑药物，如SSRIs、苯二氮卓类丘脑底核DBS能有效控制焦虑症状,PD 非运动症状临床特征与治疗,3、情感淡漠症状特点是PD特征性的表现可以与抑郁同时出现，也可单独出现评定量表情感淡漠评定量表（apathy rating scale）情感淡漠症状清单（apathy inventory）治疗利地林安非拉酮多巴胺受体激动剂,PD 非运动症状临床特征与治疗,4、精神症状临床表现视幻觉： 发生率约40%，常为人物、动物等非恐怖的影像妄想： 怀疑配偶不忠、亲属偷窃自
21、己财物发病机制与PD本身有关：杏仁核和海马旁回病变药物副作用继发于认知功能障碍,PD 非运动症状临床特征与治疗,一般治疗控制诱因 感染和代谢性疾病、体液/电解质失衡、睡眠障碍减少多药合用 抗抑郁剂、抗焦虑药物、镇静催眠药物减少抗PD药物 停药顺序：抗胆碱能药物金刚烷胺司来吉兰 DR激动剂L-dopa,PD 非运动症状临床特征与治疗,药物治疗增加非典型抗精神病药物 氯氮平：ANN（B级），应监测血常规和肝功能，有效（2011MDS指南更新版） 喹硫平：ANN（C级），证据不足（2011MDS指南更新版） 奥氮平和利培酮：不推荐，无效（2011MDS指南更新版）典型抗精神病药物：可加重PD症状，不
22、推荐加用胆碱酯酶抑制剂 卡巴拉汀：EFNS（B级） 多奈哌齐：EFNS（C级）,PD 非运动症状临床特征与治疗,5、认知功能障碍轻度认知功能障碍PD-MCI定义为PD患者至少一项认知功能评分较正常水平改变1.5个标准差，但尚不足以诊断为痴呆发生率约为21%62%的PD-MCI患者在4年内发展为PDD,PD 非运动症状临床特征与治疗,6、帕金森病痴呆（PD with Dementia，PDD）PDD概念：指临床确诊的PD患者，在病程中出现痴呆PDD流行病学： 患病率20-40%，为一般人群4-6倍男性、高龄、受教育程度低、经济条件差、病程长、病情程度重、伴抑郁/精神异常，痴呆发生率高,PD 非运
23、动症状临床特征与治疗,PDD临床特征运动症状： 以震颤为主者较少发生痴呆 以强直、姿势、步态障碍为主者多见认知障碍： 以皮质下痴呆为特征 执行功能障碍、注意力下降 视空间辨别能力减退 言语功能、定向力相对保留精神症状： 视幻觉是PDD最突出症状 抑郁淡漠是PDD常见情感障碍 很少出现幻听、幻嗅等,PD 非运动症状临床特征与治疗,PDD诊断步骤：确定出现痴呆前1年已诊断为原发性PD作为前提条件具体诊断条件为： 根据UK脑库标准确诊PD 确立PD在前，痴呆在后，时间1年 存在认知功能受损，MMSE25分 通过对照料者访问或问卷确定日常生活能力受损两种以上认知受损：注意、执行、视空间、记忆力等,PD
24、 非运动症状临床特征与治疗,认知功能障碍治疗策略(ANN指南，2006)证据分析结论：对PDD患者，卡巴拉汀很可能能够改善认知功能，但改善的程度为中等，而且有可能加重震颤对PDD患者，多奈哌齐很可能能够改善认知功能，但改善的程度为中等尚无足够证据支持或否定吡拉西坦的疗效(U级)推荐：可以考虑给予多奈哌齐治疗PDD (B级)可以考虑给予卡巴拉汀治疗PDD (B级),Miyasaki JM, et al. Neurology, 2006, 66:996-1002,PD 非运动症状临床特征与治疗,认知功能障碍治疗策略(EFNS指南，2006)停用可能加重认知功能损害的药物：抗胆碱能药物（B级）金刚烷
25、胺（C级）三环类抗抑郁药（C级）托特罗定和奥昔布宁（C级）地西泮（C级）加用胆碱酯酶抑制剂：卡巴拉汀（A级）多奈哌齐（C级）加兰他敏（C级）,Horstink M, et al. Eur J Neurol, 2006, 13:1186-202,PD 非运动症状临床特征与治疗,PD 非运动症状临床特征与治疗,2011MDS指南更新利伐斯的明（卡巴拉汀，2004）：有效多奈哌齐：证据不足（2002,2004,2005 其中有两项似乎有阳性结果，但结果矛盾，样本量小）加兰他敏：证据不足（2008开放标签，低质量评分）美金刚：证据不足（2009,2009,2010结果矛盾）,（四）自主神经功能障碍体位
26、性低血压排尿障碍胃肠道功能障碍性功能障碍,PD 非运动症状临床特征与治疗,1、体位性低血压 （OH） 发生率：约50%一般治疗避免加重因素：饱餐、饮酒、高温、药物（ 利尿药以及其他可致体位性低血压的降压药，左旋多巴和多巴胺受体激动剂）增加钠盐摄入睡眠抬高头位穿弹力丝袜仅餐后出现者，提醒患者注意，少食多餐,药物治疗米多君（EFNS A级； U级，ANN 2010 ）氟氢可的松 （EFNS 可能有效，注意副反应；U级，ANN 2010）,PD 非运动症状临床特征与治疗,2、排尿异常一般处理：避免睡前饮用咖啡，限制睡前水分摄入加用外周抗胆碱能药（EFNS good practice point）：奥
27、昔布宁、托特罗定鼻内去氨基精加压素喷雾剂夜尿症的PD患者（EFNS 证据不充分，没有推荐意见）3、胃肠道功能障碍便秘：如调整饮食，缓泻剂（等渗聚乙二醇， C级，AAN 2010）肉毒杆菌毒素（AAN U级）减少/停用具有抗胆碱能作用的药物，因可加重便秘（EFNS good practice point）加用多潘立酮，可加速胃排空，避免使用胃复安、利桂嗪、丙氯拉嗪（EFNS B级）可使用止吐药，补充纤维素类,PD 非运动症状临床特征与治疗,4、性功能障碍（） 37%-65%首先排除泌尿系统疾病和抑郁停用阻断剂，加用昔多芬，即伟哥（EFNS A级，AAN C级2010）加用多巴胺受体激动剂，阿扑吗
28、啡和培高利特（EFNS 证据不充分，没有推荐意见）,PD 非运动症状临床特征与治疗,（五） PD非运动症状波动1、主要发生在“关”期焦虑，抑郁，惊恐发作，淡漠，尖叫，幻觉思维缓慢，注意力减退，易激惹自主神经功能障碍（多汗，流涎，口干，胃胀气及不适，便秘，呼吸困难）疼痛，疲劳，静坐不能,Amos D. Korczyn. Journal of the Neurological sciences 2010,289:2-6Kemal Bayulkem. Journal of the Neurological sciences 2010,289:89-92,PD 非运动症状临床特征与治疗,2、也可出现于
29、“开” 期视幻觉，思维缓慢，回忆困难剂峰异动：疼痛，自主神经功能障碍加重 “开”期过度流汗以及面部潮红，抑郁加重3、17% 在剂末现象自主神经症状44% 认知、精神症状32%感觉障碍24%RLS,Amos D. Korczyn. Journal of the Neurological sciences 2010,289:2-6Kemal Bayulkem. Journal of the Neurological sciences 2010,289:89-92,PD 非运动症状临床特征与治疗,治疗比较困难波动与药物有关，如多巴胺受体激动剂，左旋多巴STN DBS 治疗可能有效（Movement Disorders 2007，22：17291734）疼痛波动（84.2% ）自主神经功能与认知波动（ 60%）静坐不能，多汗波动反应良好对抑郁、焦虑、淡漠作用不大,PD 非运动症状临床特征与治疗,小结与展望,更多的关注非运动症状，提高识别率开发效度和信度更好的评价量表获得更多RCT证据，指导临床工作神经保护治疗,Thanks！,
