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1、帕金森病治疗指南,病例分析,女性，43岁，护士。 患者05年8月发现右侧上肢静止性震颤，不影响工作，未作治疗。06年2月出现右上肢活动不灵，影响工作,在泰安某医院诊断为PD，服安坦效果可，半年后因口干改服美多巴，每天三次，每次一片，症状控制较好。07年2月，病人自觉症状有加重，波及同侧下肢，行走右腿拖曳，自行将美多巴改为每天4-5片，出现身体晃动。07年9月到某医院行细胞刀手术，手术后震颤消失，一周后震颤再次出现。07年10月病人来我院就诊，此时病人行走困难，左侧肢体亦有活动不灵活，抑郁状态。,该病人的治疗方案 是否合理？需如何处理？,病例特点：,1、年轻女性，以静止性震颤为首发症状2、多巴胺
2、制剂添加的速度3、病程两年接受毁损手术治疗,帕金森病治疗指南,1. 中华医学会神经病学分会 原发性PD治疗的建议（1998年） 中华神经科杂志，1999，32：237-2382. 中华医学会神经病学分会运动障碍与帕金森病学组 帕金森病治疗指南 中华神经科杂志，2006，39：409-4523.中华医学会神经病学分会运动障碍与帕金森病学组 中国帕金森病治疗指南（第二版） 中华神经科杂志，2009，39：352-355,帕金森病的治疗,药物治疗 手术治疗 康复训练 心理疏导与治疗 护理,药物治疗,帕金森病药物治疗,治疗目标：有效改善症状，提高生活质量 用药原则：剂量滴定最小剂量达到满意效果避免突然
3、撤药尽量避免或减少药物的副作用和并发症个体化原则,一、保护性治疗,1.目的：延缓疾病的发展，改善患者的症状2.原则：PD一旦被诊断就应及早进行保护性治疗3.药物：单胺氧化酶B 型（MAO-B）抑制剂多巴胺受体(DR)激动剂大剂量辅酶Q10神经保护作用需进一步证实,二、症状性治疗,(一) 早期PD治疗(Hoehn-Yahr 级) 何时开始用药 ？,抗帕金森病的药物,一、抗胆碱能的药物：如安坦二、促进多巴胺分泌？金刚烷胺三、复方左旋多巴 ：美多巴、息宁控释片四、多巴胺受体激动剂： 普拉克索（森福罗） 吡贝地尔缓释剂 （泰舒达） 溴隐亭 五、MAO-B抑制剂:Rasagiline，Selegilin
4、e 司吉宁六、COMT抑制剂:entacapone 珂丹,首选药物原则,= 65岁患者或有认知障碍,复方左旋多巴,复方左旋多巴+COMT抑制剂, 65岁患者且无认知障碍,非麦角类DR激动剂,金刚烷胺和/或安坦(用于震颤为主的患者),DR激动剂或MAO-BI +复方L-dopa或加COMT抑制剂,手 术 治 疗, MAO-BI或加VitE,复方左旋多巴,早期PD治疗策略,复方左旋多巴+COMT抑制剂,NICE指南: 早期帕金森氏病,对早期帕金森氏病的治疗目前并没有统一的首选药物药物的选择主要依据以下两点：患者的临床特点及生活习惯患者的意愿,LoE. Lack of evidence NICE (
5、National Institute for Clinical Excellence) ,2006,美多芭（苄丝肼左旋多巴 50/200）标准片息宁（卡比多巴左旋多巴 50/200）控释片 初始62.5-125mg，2-3次/d，逐渐增加到适宜剂量后维持，餐前1h或餐后1.5h服用。 活动性消化道溃疡慎用、狭角型青光眼、精神病患者禁用。,复方左旋多巴制剂,DA受体激动剂,地位：DR 激动剂为首选药物 ,尤其对于早期年轻患者。理由：长半衰期制剂能避免对纹状体突触后膜DR产生“脉冲”样刺激，从而预防或减少运动并发症的发生。应用原则：激动剂均应从小剂量开始,渐增剂量至获得满意疗效而不出现不良反应为止
6、。,DA受体激动剂,副作用与复方左旋多巴相似症状波动与异动症发生率低体位性低血压与精神症状发生率高麦角类：心脏瓣膜病、肺胸膜纤维化,DA受体激动剂,麦角类 溴隐亭 初始剂量0.625mg，1次/d 每隔5d增加 0.625mg，分次服用 有效剂量3.75-15mg/d， 3次/d,DA受体激动剂,非麦角类：吡贝地尔缓释剂（piribedil，泰舒达） 第一周50mg/d或25mg每日2次 第二周50mg每日2次 有效剂量150mg/d，分3次服用 最大剂量250mg/d,DA受体激动剂,非麦角类 普拉克索(pramipexole，森福罗） 初始剂量0.125mg，3次/d（易产生副作用患者减少
7、为1-2次/d 每周增加 0.125mg，3次/d 有效剂量0.5-0.75mg， 3次/d 最大剂量4.5mg/d,非麦角类多巴胺受体激动剂药理学特性比较,与吡贝地尔相比，普拉克索除了特异性作用于多巴胺D2，D3受体外，对肾上腺素及5-HT几乎没有作用，减少了临床不良反应的发生。临床应用更安全有效。,非麦角类多巴胺受体激动剂药代动力学比较,Dopamine receptor agonist in the therapy of Parkinsons DiseaseJ Neural Transm(2004)111:1375-1446,ND: No data,生物利用度最高-药物有效性高血浆蛋白结
8、合率最低-减少与血浆蛋白结合，可增加游离血药浓度，药物活性高不经肝脏代谢-以原形从肾脏排泄，减少肝脏负担，减少与其他经肝脏代谢药物相互作用，安全性更高从药代动力学数据可以看出，普拉克索是最好的非麦角类多巴胺受体激动剂,90,肾:90%,15-20,普拉克索- 优越的药代动力学参数,口服吸收迅速完全，绝对生物利用度90%血浆蛋白结合度很低 减少与和血浆蛋白结合或影响结合的药物间相互作用肝脏代谢很有限，和CYP450系统没有相互作用 与其他和CYP450有作用的药物间不存在相互作用,DA受体激动剂,常用多巴胺受体激动剂的半衰期比较,MAOB抑制剂,胃溃疡者慎用禁与5-羟色胺再摄取抑制剂( SSR
9、I)合用,COMT抑制剂,恩托卡朋( entacapone ) 珂丹 每次100200 mg 与复方左旋多巴制剂同时服用，单用无效 可少于复方左旋多巴制剂服用次数托卡朋( tolcapone) 每次100mg，3次/d，最大剂量600mg/d 每天第1次与复方L-dopa制剂同时服用，之后间隔6h服用，可单独服用.因肝脏的毒性作用已很少用了.,COMT抑制剂,副作用 腹泻、头痛、多汗、口干、丙氨酸氨基转移酶升高、腹痛、尿色变黄等 托卡朋可能导致肝功能损害，用药前3月须严密监测肝功能,(二)中期PD治疗(HoehnYahr 级),早期阶段首选DR激动剂、司来吉兰或金刚烷胺/抗胆碱能药治疗 + 加
10、用复方左旋多巴早期阶段首选低剂量复方左旋多巴 增加复方左旋多巴剂量或加用DR激动剂、司来吉兰、金刚烷胺、COMT抑制剂,（三）晚期帕金森病(Hoehn-Yahr-级)的治疗 改善运动症状 治疗运动并发症 治疗非运动症状,PD晚期主要运动并发症,症状波动： 剂末现象、“开-关”现象异动症（运动障碍）： 剂峰异动症、双相异动症、肌张力障碍,运动并发症的发生机制,多巴胺受体非生理性“脉冲样”刺激过去关注最多的是多巴胺血浆浓度“脉冲样”波动中的剂峰近年发现运动并发症的发生与其反复出现的“谷底”(trough)有关,应用L-Dopa引起多巴胺受体的脉冲刺激,Activated,Unactivated,N
11、ormal,Dopamine receptor state,PD (untreated),Conventional L-dopa,Deep troughs in plasma levodopa levels can lead to pulsatile stimulation of the dopamine receptors, which, in turn, may result in wearing-off and dyskinesia.,对 策,Avoiding pulsatile stimulation of the dopamine receptors持续的多巴胺能刺激（CDS）概念实
12、用性强、效果佳的方法为选用多巴胺受体激动剂首选DR激动剂，尤其初期年轻患者（欧美治疗指南首选、中国推荐首选）,推荐的一线治疗药物选择:,与下列指南一致:The American Academy of Neurology Clinical-practise guideline The Movement Disorder SocietyEvidence based recommendation for PD therapy,Start therapy with a non-ergot dopamine agonist because of the low risk of motor complic
13、ations during the first 5 treatment years.*,循证医学推荐,N.N.: Neurology 1993 43:1296-7; Miasaki JM.: Neurology 2002 58:11-17Goetz CG.: Movement Disorder 2002 (17) Suppl4:S1-166; Goetz CG: Movement Disorder 2005 20:523-39,*no patient preference; 70 years old, cognitive ability intact. Nutt JG.: NEJM 2005
14、(333) 10:1021-27,多巴胺受体激动剂与左旋多巴的联合治疗,帕金森病治疗的科学与临床基础2009“对于中晚期的帕金森病，多巴胺受体激动剂与左旋多巴的联合治疗显示了优异的疗效”,Olanow et al Neurology 72 (suppl 4) May 26 2009,运动并发症治疗,剂末现象的处理：1、增加服药次数2、标准片改控释片，剂量增加20-30，延长L-dopa 作用3、加用半衰期较长的多巴胺受体激动剂：舒达、普拉克索4、加用COMTI类药物 恩他卡朋、托卡朋5、加用MAO-B抑制剂 雷沙吉兰、司来吉兰6、饭前1h或饭后1.5h服用L-dopa制剂，吸收好7、 DBS：
15、STN,运动并发症治疗,异动症的处理：剂峰异动症-在左旋多巴剂峰效应期出现减少每次复方左旋多巴剂量 减少左旋多巴剂量（单药治疗时），加用DR激动剂或COMT抑制剂加用金刚烷胺改复方左旋多巴控释片为标准片，避免控释片的累积作用,异动症的处理：双相异动症-在左旋多巴剂初和剂末出现改复方左旋多巴控释片为标准片或水溶剂 加用长半衰期DR激动剂、延长L-dopa血浆清除半衰期COMT抑制剂微泵持续输注DR激动剂或L-dopa甲酯、乙酯腺苷A2A受体拮抗剂，临床试验中,运动并发症治疗,运动并发症治疗,“开-关”现象的处理： 口服多巴胺受体激动剂 微泵持续输注L-dopa甲酯、乙酯或多巴胺受体激动剂,运动并
16、发症治疗,肌张力不全-早晨出现的痛性痉挛性足肌张力不全 睡前服用复方左旋多巴控释剂或长效多巴胺受体激动剂 起床前服用复方左旋多巴标准片或水溶片,姿势步态障碍的治疗,变换体位（转身、起身、弯腰等）时易发生，PD摔脚最常见原因无有效治疗，可尝试： 调整药物偶尔有效 主动调整身体重心、踏步走、听口令、听音乐、打节拍、跨越物体（真实、假想） 助行器、轮椅,非运动症状 Nonmotor complications,一、 感觉障碍：嗅觉障碍、疼痛 二、 睡眠障碍：入睡困难、维持困难、不宁腿综合征 三、 神经精神障碍 抑郁、焦虑和淡漠 认知功能障碍：MCI、痴呆 幻觉及其他精神症状 四、自主神经功能障碍 交
17、感神经受损的症状：直立性低血压、少汗副交感神经受损症状：便秘、尿潴留、阳痿,多巴胺能治疗有效的症状,精神神经症状抑郁、焦虑、情感淡漠快感缺失“关”期惊恐发作 自主神经功能障碍尿急夜尿 性功能障碍流涎便秘,睡眠障碍不宁腿综合症 REM睡眠期行为障碍感觉障碍症状波动相关的疼痛与PD相关的原发性疼痛疲劳非运动症状波动,精神神经症状幻觉妄想冲动控制障碍自主神经功能障碍直立行低血压恶心睡眠障碍日间过度嗜睡睡眠呼吸暂停睡眠发作,多巴胺能治疗加重的症状,Impulse Control Disorders,Impulse control disorders (ICDs) characterized by a
18、failure to resist to an impulse or temptation to perform an act that may be harmful to the person or to others. They include pathologic gambling, kleptomania, pyromania, trichotillomania, intermittent explosive disorder, hypersexuality, pounding,compulsive shopping and compulsive eating 。ICDs are pr
19、esent in about 8.8% of PD patients. Pedro Emilio Bermejo * Cristina Ruiz-Huete *Zonisamide(唑尼沙胺 ) in managing impulse control disorders in Parkinsons disease Neurol (2010) 257:16821685,Barone, P, in prep,HAM-D 17,1.05mg/d 3.15 mg/d,50 mg/d,普拉克索与舍曲林治疗PD病人抑郁症状,普拉克索,舍曲林,Management of Psychosis in PD,1
20、Eliminate multiple medications2 Reduce antiparkinson drugsStop drugs associated with a high risk of psychosis and less efficacyanticholinergicsamantadineMAO-B inhibitordroxidopaStop dopamine agonists and then L-dopa3 Mianserin hydrochloride4 Antipsychotics5 Modified electroconvulsive therapyKen-ichi
21、 Fujimoto Management of non-motor complications in Parkinsons disease J Neurol (2009) 256 (Suppl 3):S299S305,自主神经功能障碍的治疗,最常见的自主神经功能障碍 便秘、 泌尿障碍 直立性低血压,自主神经功能障碍的治疗,便秘： 增加饮水量、高纤维食物，大部分PD有效 停用抗胆碱能药 药物：乳果糖、龙荟丸、大黄片、番泻叶,自主神经功能障碍的治疗,直立性低血压： 增加盐、水摄入 睡眠时抬高头位 穿弹力袜 不要从卧位快速起来 -受体激动剂：盐酸米多君（Midodrine，管通） 避免食物、高温、用
22、力等降血压因素,Orthostatic hypotension,Medication :Midodrine hydrocholoride, amezinium metilsulfate, and droxydopa Leg-holding exercise,睡眠障碍的治疗,睡眠障碍主要包括： 失眠 不宁腿综合征(RLS) 普拉克索 周期性肢体运动病( PLMS),手术治疗,（1）患典型的帕金森病 ，曾对左旋多巴制剂有效。 （2）经完整的药物治疗后，症状再无法控制或出现运动障碍合并症 ，调整药物亦无法改善。 (3)病史至少5年以上。 (4）没有严重的认知和精神障碍以及脑萎缩。,手术的适应症,手术
23、治疗,手术方法： 神经核毁损术丘脑切开术，苍白球切开术 丘脑底核毁损术 DBS 靶点：VIM、Gpi、STN 创伤小、安全、可调控性-主要选择,手术治疗,手术疗效： 对震颤和/或肌强直有较好疗效，对姿势步态异常、平衡障碍无明显疗效 STN DBS对震颤、强直、运动迟缓、异动症疗效最为显著,DBS治疗效果不确定的症状, 对左旋多巴没有反应的吞咽困难 对左旋多巴没有反应的发音困难 性欲问题 便秘 尿失禁 认知障碍 抑郁 精神病 睡眠障碍,康复与心理治疗,康复与心理治疗, 科普教育 心理疏导 支持 营养 锻炼PD治疗中不容忽视的重要措施,病例讨论 如何治疗,女性，43岁，护士。 患者05年8月发现右侧上肢静止性震颤，不影响工作，未作治疗。06年2月出现右上肢活动不灵，影响工作。在泰安某医院诊断为PD，服安坦效果可，半年后因口干改服美多巴，每天三次，每次一片，症状控制较好。07年2月，病人自觉症状有加重，波及同侧下肢，行走右腿拖曳，自行将美多巴改为每天4-5片，出现身体晃动。07年9月到武警医院行苍白球细胞刀手术，手术后震颤消失，一周后又出现震颤。07年10月病人来我院就诊，此时病人行走困难，左侧肢体亦有活动不灵活，抑郁状态。,最佳方案,早期使用脑保护剂 早期使用多巴胺受体激动剂 缓慢增加药物剂量,谢谢,
