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1、2011.6.25,王文强2011全省年会课件,1,抗精神病药的代谢风险与干预,王文强 教授 主任医师,2,精神分裂症：需要早期干预及持久有效的治疗,功能减退开始,行为改变与妄想,0月,44 月,发病变化,第一波表现,第二波表现,诊断精神分裂症,12 月,25 月,7 月,症状进展,Adapted from Bota RG, et al. CNS Spectr. 2005;10(12):937-42.,精神分裂症患者罹患代谢异常的易感因素,遗传因素,药物治疗,生活方式,体重增加/高血压/糖脂代谢紊乱,高能量饮食吸烟缺乏运动,分裂症患者代谢异常易感因素,疾病本身,Gough SC, et al.
2、 J Psychopharmacol.2005;19:4755.Spelman LM, et al. Diabet Med 2007, 24:481485.Newcomer JW. CNS Drugs 2005, :193.,分裂症患者肥胖的发生率是正常人群的2倍,57%,Description of the contents,57%,20%-30%,正常人群,分裂症患者,40%-60%,Dona A. Wirshing. J. Clin Psychiatry 2004; 65suppl 18:13-26.,精神分裂症患者肥胖问题的行为及药物因素,患者因阳性症状常被限制活动/运动患者因阴性症状
3、活动减少或自我关注下降，无法保持正常饮食和活动规律非典型抗精神病药常引起体重增加,Dona A. Wirshing. J. Clin Psychiatry 2004; 65suppl 18:13-26.,6,分裂症患者糖尿病与心血管病的发病率较正常人高2倍,L.C. Bresee et al. / Schizophrenia Research 117 (2010) 7582,7,精神分裂症患者比正常人更易患代谢综合征,发病率%,发病率%,De Hert M, et al. World Psychiatry 2009, 8:1522.,精神分裂症病程越长，代谢综合征发病率越高,病程1.5y,病程
4、1.5y10y,病程10y20y,病程20y,精神分裂症患者代谢综合征的发病率是正常人群的2-3倍,8,分裂症患者广泛存在心血管/代谢风险,M. Bernardo et al. European Psychiatry 2009 ，24： 431441,环境因素：精神分裂症患者中心血管疾病危险因子罹患率远高于普通人群,肥胖BMI27在精神分裂症患者中为42%，普通人群则为27%脂代谢异常TC、LDL-C、TG糖尿病是普通人群的1.5-2倍高血压代谢综合征在精神分裂症患者中超过50%，普通人群为25%缺乏运动吸烟在精神分裂症患者中为75%，普通人群为25%,Hennekens CH ,et al.
5、 Am Heart J .2005:105;1115-1121,抗精神病药物加重了分裂症患者潜在的代谢风险,抗精神病药物所致的体重增加及代谢紊乱加重了精神分裂症患者本身潜在的代谢风险这种叠加效应极其复杂，有多个神经化学体系及激素系统的参与，而且会随着处方药物的不同发生变化食欲增加所致的体重增加可以解释大多数抗精神药物治疗相关的代谢障碍,Mehrul Hasnain & Sonja K.Curr Diab Rep (2010) 10:209216Newcomer JW.CNS Drugs 2005, 19(Suppl 1):193.Birkenaes AB. J Clin Psychopharm
6、acol 2008,28:132137.,Casey DE. Am J Med. 2005;118(suppl 2):15S-22S.Leucht S et al. Psychopharmacology. 2004;173:112-115.,不同抗精神病药对分裂症患者体重的影响,抗精神病药治疗一年后患者体重相对基线值的平均变化,体重变化 (lb),周数,体重变化 (kg),52,48,44,40,36,32,28,24,20,16,12,8,4,0,0,0,5,10,15,20,25,30,0,2,4,6,8,10,12,14,FDA15年抗精神病药引发糖尿病不良反应报告（92-06）,糖尿病
7、不良反应报告例数,Baker RA, et al.Psychopharmacol Bull. 2009;42:11-31,抗精神病药对患者体重/血糖水平的影响,（mg/dl）,Lieberman, JA. et al. N Engl J Med 2005;353:1209-1223.,CATIE第一阶段抗精神病药治疗后患者体重及血糖的变化,血糖相对于基线的变化,体重增加7%的比例,抗精神病药对患者血脂水平的影响,Lieberman, JA. et al. N Engl J Med 2005;353:1209-1223.,胆固醇相对于基线的变化（mg/dl）,奥氮平,甘油三酯相对于基线的变化（m
8、g/dl）,CATIE第一阶段抗精神病药物治疗后患者胆固醇及甘油三酯的变化,Hasnain M et al. Curr Diab Rep. 2010 ;10:209-216.,抗精神病药物发生代谢紊乱的相对危险度,抗精神病药物与CHD的发生密切相关,利培酮,Daumit, GL,et al. Schizophr Res 2008;105(1-3):175-87.,CHD发病相对危险度,糖代谢紊乱增加多种疾病的风险,血脂异常增加多种疾病的风险,心血管疾病,代谢副反应长程影响的严重后果,肥胖、糖、脂代谢紊乱与心血管疾病密切相关，约70-80%合并糖尿病的精神分裂症患者死于心血管疾病1代谢紊乱使患者
9、预后不良，且增加糖尿病、冠心病的相关治疗费用肥胖患者服药依从性差，增加了复发风险2,肥胖增加多种疾病的风险,1. Casey DE. Am J Med. 2005;118(suppl 2): 15S-22S.2. David B, et al. Am J Psychiatry. 1999; 156: 16861696.,18,风险持续存在增加了分裂症患者预期死亡率,精神分裂症患者的预期死亡率风险更高1-3预期死亡率比普通人群高大约1.6 - 3 倍 寿命比普通人群缩短20% 2 平均死亡年龄精神分裂症患者 61岁普通人 76岁,1 Harris EC, Barraclough B. Br J
10、Psychiatry. 1998;173:11-532 Newman SC, Bland RC. Can J Psychiatry. 1991;36:239-2453 Brown et al. Br J Psychiatry. 2000;177:212,Hennekens Ch, et al. Am Heart J 2005, 150:11151121.,心血管疾病是分裂症患者死亡的主要原因,Laursen TM, Nordentoft M. J Psychiatr Res. 2010 May 21. Epub ahead of print,分裂症患者心血管死亡率显著高于及其他精神疾病,Mor
11、tality role radio,临床缺乏对风险因子的筛查与监护,Barnes等对英国21个精神卫生服务中心的社区紧急治疗小组的病历进行了调查，共1966例患者治疗第一年的资料,Barnes TR et al. Schizophr Bull 2007, 33:13971403.,22,面对风险，临床普遍缺乏针对性的干预治疗,M. Bernardo et al. European Psychiatry 2009 ，24： 431441,代谢综合征的预防与处理,“是否会发生代谢综合征?”,“如何预防代谢综合征的发生?”,中国精神分裂症防治指南推荐以预防为主,对于代谢综合征以预防为主，治疗前详细了
12、解病史，治疗中密切监测，如果发生了代谢综合征，请内分泌专科医生诊治，共商治疗方案,中华医学会.中国精神分裂症防治指南，2007,Hennekens CH. Circulation 1998;97:1095-1102. Rich-Edwards JW, et al. N Engl J Med 1995;332:1758-1766.Bassuk SS, Manson JE. J Appl Physiol 2005;99:1193-1204.,控制危险因素可降低心血管疾病风险,血胆固醇水平 每10% = 30%冠心病 控制高血压 6mmHg =冠心病 16%；中风42%戒烟 冠心病 50% 保持理想
13、体重(体重指数18.5-25) 冠心病 35%-55%坚持运动（步行30分钟/天）冠心病 35%-55%,中国精神分裂症防治指南：针对代谢风险的干预建议,中华医学会.中国精神分裂症防治指南，2007: 105.,精神分裂症患者使用某些抗精神病药物治疗中，当出现以下不良反应时：,腹型肥胖,糖代谢异常,脂代谢异常,换用致代谢综合征(包括体重增加、高血糖及高血脂)影响较小的药物,ADA/APA强调：长程治疗各阶段均应高度关注代谢风险,起始治疗2,治疗过程中2,处方SGA从起始就应考虑代谢风险,如果治疗期间患者的体重比治疗前增加 5% ，则应该考虑换用另外一个SGA如果患者治疗期间血糖、血脂水平升高或
14、恶化，则应该考虑换用无体重增加或糖尿病、高血脂风险的SGA,SGA：第二代抗精神病药物,选择药物1,首要考虑药物是否会引起代谢疾病: 体重增加、新发型糖尿病及血脂异常,隋忠国，中国药房，2009，20(5):385-387.American diabetes association，American psychiatric association. Diabetes Care，2004，27(2):596-601.,指南建议：出现代谢异常应及时进行干预,换用代谢风险较低的抗精神病药物是目前唯一证实有效的药理学干预措施，这样才能保障患者最大受益早期的研究发现二甲双胍在某些情况下可能是一个可行的选
15、择,Hasnain M, et al. Curr Diab Rep. 2010;10:209-216.American Diabetes Association: Consensus development conference on Antipsychotic drugs and obesity and diabetes. Diabetes Care 2004, 27:596601.,ADA/APA指南：服药伊始就开始监测风险因子,*Adapted from Diabetes Care. 2004;27:596-601 and J Clin Psychiatry. 2004;65:267-2
16、72.,指南指出可根据患者的临床情况适时加强监测的频度,非典型抗精神病药治疗前,称体重并且在治疗全程中跟踪观察BMI获取患者个人和家人的糖尿病、肥胖、血脂异常的病史测量腰围（脐处测量）、血压、快速血糖、快速血脂患者有无如下情况超重（BMI 25.0-29.9）肥胖（BMI30）处于糖尿病前期（快速血糖100-125 mg/dl）有糖尿病（快速血糖126 mg/dl）有高血压（BP140/90mmHg）有血脂异常（高胆固醇、LDL胆固醇、甘油三酯、低HDL胆固醇）治疗时，应进行合理营养和控制体重、体育活动的咨询、戒烟、医疗健康管理,Stephan stahl. Enssential of Psy
17、chopharmacology. Prescribe Guide,治疗中的监测,前三月每月监测BMI（以后每季度一次）、血压、快速血糖、快速血脂，以后每年一次，但对伴糖尿病或体重增加超过基线体重5%的患者应监测得更早和更频繁；高危人群，或者在开始或换用抗精神病药治疗时，考虑每月监测空腹甘油三酯，并持续几个月；在接受一种非典型抗精神病药治疗的患者出现超重、肥胖、糖尿病前期、糖尿病、高血压或血脂异常时要考虑换用其他的非典型抗精神病药即使在没有明确患有糖尿病的患者中，亦应警惕罕见但危及 生命的并需要快速处理的糖尿病性酮酸中毒的初期表现，应监测多尿、多饮、体重下降、恶心、呕吐、脱水、呼吸急促、乏力、感
18、觉迟钝甚至昏迷的出现,Stephan stahl. Enssential of Psychopharmacology. Prescribe Guide,31,齐拉西酮受体特性与临床效用,5-HT1受体的相关作用与情感、认知改善有关,5-HT2受体的拮抗作用与阴性症状和EPS改善有关,较低的H1受体亲和力，较少产镇静作用与体重增加,对5-HT和NE再摄取抑制带来抗抑郁作用- 抗精神病药物中独一无二的作用,对M1 胆碱能受体极低的亲和作用-极低的认知功能影响,*Measured in vitro,D2,5-HT1A,5-HT2C,5-HT1D,1,H1,5-HT2A,5HT2A/D2 受体亲和比率
19、最高的第二代抗精神病物*1,相关受体亲和比率6,Stahl SM, Shayegan DK. J Clin Psychiatry. 2003;64 Suppl 19:S6-12. Finkel S. J Am Geriatr Soc. 2004 Dec;52 Suppl 12:S258-65. Shayegan DK, Stahl SM. CNS Spectr. 2004 Oct;9:6-14. Schmidt AW, et al. Eur J Pharmacol. 2001 Aug 17;425(3):197-201. Farah A. Primary Care Companion J Cl
20、in Psychiatry. 2005;7:268-74.,D2受体的强效拮抗作用可控制阳性症状,32,效应值小,中度效应值,效应值大,治疗1周后,治疗2周后,出院时,BPRS总分,BPRS阳性,BPRS阴性,焦虑/抑郁,无力,思维紊乱,激越,敌意/多疑,效应值,齐拉西酮平均治疗23.4天的非干预性研究（N=196，齐拉西酮剂量136.9mg/d）,齐拉西酮有效控制多维症状,注： 效应值：effect size, 治疗前后指标的均值之差 / 治疗前指标的标准差 根据Cohen建立的标准，认为0.2是效应值小，0.5是中度效应值，0.8是效应值大,Marina Daz-Mars, et al.
21、J ciln Psychiatry 2009;70(4):509-517,33,自基线的平均变化值,P=0.000,Harvey PD. Psychopharmacology. 2004;172:324332.,为期6周多中心、随机双盲对照研究（N=136，齐拉西酮剂量80-160mg/d）,注：记忆延迟、 Rey听觉-语言学习测验、连续操作试验值以增高为改善，连线测试A值以降低为改善,齐拉西酮持续改善认知功能,P=0.007,P=0.007,P=0.000,34,0,10,20,30,40,50,52,Proportion Free of Impending Relapse,Placebo
22、(N=71)Ziprasidone 40mg/day (N=71)Ziprasidone 80mg/day (N=68)Ziprasidone 160mg/day (N=67),Weeks,*,*,*,Arato M, et al. Int Clin Psychopharmacol. 2002;17:207-15.,*P0.01, *P0.001 vs placebo at 1 year. Overall log-rank P value=0.0001.,齐拉西酮持久防止复发,35,齐拉西酮：干预代谢风险 躯体获益,6个月转换用药研究,齐拉西酮剂量范围从奥氮平换药组：80-160mg/d(初始
23、); 120-240mg/d(终末)从利培酮换药组：40-160mg/d(初始); 120-240mg/d(终末),Montes JM, et al. Progress in Neuro-Psychopharmacology 31: 383-388.,36,CATIE3换药研究证实齐拉西酮显著优转血糖异常,Stroup TS, et al. Schizophrenia Research. 2009; 107: 1-12.,37,CATIE 3换药研究证实齐拉西酮对血脂异常的改善能力最强,Stroup TS, et al. Schizophrenia Research. 2009; 107: 1
24、-12.,38,CATIE3换药研究证实齐拉西酮显著优转体重及催乳素异常,Stroup TS, et al. Schizophrenia Research. 2009; 107: 1-12.,39,循证证实：齐拉西酮持续处方死亡率低，改善治疗结局,52427例患者使用抗精分药持续治疗3年后的状况比较,Pl Gjerden & Lars Slrdal & Jrgen G. Bramness .Eur J Clin Pharmacol ， 2010 (6),Alptekin K, et al. Int Clin Psychopharmacol. 2009 ;24:2292-38,换用齐拉西酮后患者
25、疗效不受影响 病情持续稳定,处方指南：齐拉西酮可能的优势,齐拉西酮适用于以下精神分裂症患者首发患者担心体重增加和已经肥胖或超重的患者糖尿病患者血脂代谢异常患者（特别是高甘油三酯血症）,于欣 司天梅 ；精神药理学精要：处方指南,2009: 450-454中国精神分裂症防治指南，2007,小结,不健康的生活方式以及抗精神病药物潜在的代谢副反应是精神分裂症患者发生代谢紊乱的危险因子所有服用抗精神病药物的患者在服药伊始都必须进行生活方式的干预，如果出现了代谢紊乱，干预力度需要进一步加强。换用代谢风险较低的抗精神病药物是目前唯一证实有效的药理学干预措施齐拉西酮是CATIE证实干预代谢风险能力最强的抗精神病药,谢谢！,
