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1、先天性肌营养不良（congenital muscular dystrophy, CMD）,1,定义,为一组具有临床及遗传异质性的常染色体隐性遗传性肌肉病（AR）以出生时或出生后数月内（通常12月）即出现近端肌无力和肌张力低下，并可伴有关节挛缩及不同程度中枢神经系统受累为临床特征,2,历史,1903年 Batten首先描述了三例出生后即出现近端肌无力的儿童患者1908年 Howard在描述一例具有相似临床特征的婴儿患者时首次提出CMD的术语1930年 Ullrich描述了四肢近端关节挛缩和远端关节过度伸展的临床特征，后称之Ullrich型CMD（UCMD）,3,1960年 Fukuyama等日本
2、常见的福山型CMD，同时具有肌营养不良和脑部病变的特征（FCMD）此后，陆续发现累及中枢神经系统的其他类型CMD：肌肉-眼-脑病（Muscle-eye-brain disease，MEB）芬兰Walker-Warburg综合征（Walker-Warburg syndrome，WWS）,4,患病率,日本FCMD患病率类DMD，约7-12 / 100,000 儿童意大利4.7 / 100,000 儿童瑞典 发病率：6.3 / 100,000 新生儿国内：无流行病学资料,5,临床表现共性,男女均可患病出生时或出生后不久出现：全身严重的肌无力：吸吮和呼吸困难肌张力低下运动发育迟缓骨关节挛缩腱反射减弱或
3、消失,6,部分累及中枢神经系统CMD类型，如FCMD、MEB及WWS患者尚可表现有：智能发育迟滞视网膜变性视神经萎缩脑发育不良、畸形痫性发作等另有部分类型CMD尚可伴发脊柱侧弯强直以及心肌损害等,7,亚型分类,根据致病基因所编码蛋白的位置和或功能不同，目前国际上将CMD分为四类：基底膜或细胞外基质蛋白缺陷型肌营养不良蛋白聚糖（dystroglycan）糖基化缺陷型内质网相关蛋白缺陷型肌纤维膜相关蛋白缺陷型大部分病例致病基因及缺陷蛋白不明，仅 25-50% CMD 病例致病基因明确,8,9,CMD各亚型分类及致病基因定位,10,各亚型临床表现-异质性,11,一、基底膜或细胞外基质蛋白缺陷型 Me
4、rosin缺失型UCMD,12,Merosin缺失型,LAMA2基因突变，参与髓鞘形成欧洲最常见类型CMD ，约40%，日本仅6%骨骼肌受累：孕期胎动减少，出生时或出生后不久出现严重肌张力低下、肌无力，吸吮和呼吸困难关节挛缩常见（肘、髋、膝、踝）大部分婴儿能独坐，仅25%患儿能够站立及行走常因为呼吸衰竭早期死亡1/3患儿可有心脏的受累表现：射血分数减少可有感觉运动性脱髓鞘性周围神经病,13,可伴中枢神经系统表现轻度智能发育迟滞痫性发作见于30%患儿MRI：脑室周围白质髓鞘形成不全（生后6个月）脑结构异常少见，如侧脑室扩大、局灶性皮层发育异常、枕部多脑回或无脑回以及脑桥、小脑发育不全血CK明显升
5、高,14,15,临床上提示 laminin-2缺失的症状体征有：MRI脑白质异常癫痫发作脱髓鞘性周围神经病,16,UCMD,又 称先天性无张力性硬化性肌营养不良症（congenital atonic- sclerotic muscle dystrophy），与 Bethlem肌病（AD）一起统称Collagenopathy主要临床特点出生时或婴儿早期出现肌无力、肌张力低下四肢近端关节挛缩，远端 关节过度伸展脊柱侧弯、先天性髋关节脱位体形细长、高腭弓进展缓慢，易合并呼吸肌无力,17,18,面部特征：圆脸、小颌，大耳 皮肤改变：毛囊角化过度等智能与颅脑MRI正常，心脏不受累血CK正常,19,二、
6、dystroglycan糖基化异常型CMD (-dystroglycanopathy) FCMDMEBWWS,20,-dystroglycan糖基化异常型CMD,6个基因突变造成临床表型与-dystroglycan 蛋白功能缺失程度相关 Dystroglycan 同时在脑组织表达，对于皮层神经元的迁移和分层具有重要作用轻型病例可仅有骨骼肌受累严重病例尚可有小脑、脑桥、眼的受累（肌-眼-脑病）小头畸形. POMT1 and POMT2 大头畸形和癫痫. POMGNT1 心脏受累. FKRP, FKTN, POMT1,21,FCMD,Fukutin（位于高尔基体）参与-dystroglycan翻译
7、后的糖基化修饰临床表型严重CMD孕期胎动减少，生后患儿吸吮、啼哭无力肌张力低下，松软婴儿表现，不能固定头位多数患儿不能行走，或仅短暂行走10岁之前卧床不起，15岁左右死亡（2-20s）常伴有呼吸衰竭、扩张型心肌病和充血性心衰眼征：近视、视神经萎缩、视网膜病变,22,常伴有中枢神经系统受累：小头畸形皮层发育不良无脑回、巨脑回轻度脑室扩大脑白质髓鞘发育不良小脑囊肿常见癫痫性发作（约50%患儿）智能发育迟CK50倍正常上限,23,24,Muscle-eye-brain (MEB) disease,POMT1基因突变，编码蛋白参与甘露糖基聚糖的合成骨骼肌受累孕期胎动减少、出生后四肢肌力、肌张力低下，颜
8、面及颈肌无力等脑受累：癫痫发作、智能发育迟滞结构性脑异常：扁平脑干，巨脑回、多小脑回等眼征：先天性近视、视网膜变性等,25,26,WBS,最严重的一种CMD类型无脑回畸形（ lissencephaly）脑积水POMT1/POMT2 gene 蛋白O甘露糖转移酶1/2ISPDgene (isoprenoid synthase domain containing protein 类异戊二烯合成酶结构域蛋白）,27,Anti-DystroglycanAntibody,28,三、肌膜相关蛋白缺陷型 Integrin-7缺失型,29,Integrin-7缺失型,罕见，仅数例患儿报道婴儿期肌张力低下运动发
9、育迟滞（ 2-3 y始行走) 可伴智能发育迟滞、关节挛缩及呼吸衰竭CK轻度升高 5倍正常上限,30,四、内质网相关蛋白缺陷型先天性肌营养不良伴强直性脊柱,31,Congenital muscular dystrophy with rigid spine (RSMD1),SEPN 基因突变，内质网糖蛋白（multi-minicore、MFM）肌张力低下、颈肌无力特征性表现：强直性脊柱、脊柱侧弯畸形呼吸肌受累常见肌无力缓慢进展，患儿可保持行走能力数年智能与脑MRI正常,32,病因及发病机制,病因:为一组遗传异质性的AR遗传性疾病发病机制：与dystrophin-dystroglycan compl
10、ex功能缺陷有关该复合体连接细胞内骨架蛋白(actin)和基底膜/细胞外基质层粘连蛋白-2、胶原VI、整合素7和O-糖基转移酶基因的突变均可造成抗肌萎缩蛋白-肌营养不良蛋白聚糖复合体功能缺陷，致使细胞骨架和细胞外基质的连接破坏，进而导致肌纤维变性、坏死,33,34,35,实验室检查,肌酸激酶（CK）水平不同程度升高通常情况下异常糖基化或层粘连蛋白-2突变所致CMD患者CK水平呈轻度至显著升高（2-150倍正常上限），而UCMD、强直性脊柱伴肌营养不良和整合素7链缺失型CMD患者CK水平呈正常至轻度升高（5倍正常上限）肌活检：肌源性损害改变（肌营养不良改变）肌纤维大小不等，小圆形纤维肌纤维坏死伴
11、吞噬、再生肌内膜的增生,36,肌电图：示肌源性损害心电图以及超声心动图：有助于发现心肌损害颅脑MRI：累及中枢神经系统CMD类型患者中可发现脑室周围白质病变、脑畸形和脑发育不全等,37,诊断,临床诊断：阳性家族史临床表现：出生时或出生后不久起病，缓慢进展近端肌无力及肌张力低下伴或不伴关节挛缩及中枢神经系统受累症状和体征辅助检查：肌营养不良肌肉病理改变异常颅脑MRI结果分子病理诊断及临床分型：基因及蛋白质分析,38,鉴别诊断,需与下述疾病相鉴别：先天性肌病进行性肌营养不良（DMD/BMD）Emery-Dreifuss型肌营养不良肢带型肌营养不良脊髓性肌萎缩代谢性肌病等颅脑MRI、肌电图、肌活检病
12、理、基因突变检测和蛋白质分析是鉴别的重要手段,39,治疗,目前尚缺乏有效的治疗手段以支持和对症治疗为主,40,支持治疗,积极支持治疗能够：最大限度地保持患者肌肉活动能力延缓和矫正骨骼畸形如脊柱侧弯、足下垂和关节挛缩等的发生早期被动肢体拉伸锻炼延缓关节挛缩,41,对症治疗,早期监测并处理通气不足预防肺部并发症非创伤性双水平正压通气（BiPAP）持续正压通气（CPAP）创伤性气管切开机械通气对CNS受累的患儿，还需神经科对症治疗控制痫性发作防护眼睛等,42,手术及矫形治疗,脊柱融合术肩胛固定术跟腱延长术膝踝足矫形器踝足矫形器,43,预后,CMD主要致残或致死原因为：呼吸肌、延髓肌的受累关节挛缩癫痫发作眼部症候及智能发育迟滞等其预后很大程度上与CMD的类型有关：大部分CMD病程进展缓慢或不进展，如层粘连蛋白缺失型CMD患儿和FKRP突变患者多可存活至成年期而部分临床表型严重的CMD患儿常死于婴幼儿期,44,45,
