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1、,抗病毒药物在儿科的应用,概述,病毒是一类比较原始的、有生命特征的、能够自我复制和严格细胞内寄生的非细胞生物病毒的特点 形体微小，具有比较原始的生命形态和生命特征，缺乏细胞结构； 只含一种核酸，DNA或RNA； 依靠自身的核酸进行复制，DNA或RNA含有复制，装配子代病毒所必 须的遗传信息； 缺乏完整的酶和能量系统； 严格的细胞内寄生，任何病毒都不能离开寄主细胞独立复制和增殖。,人类已经发现7000余种病毒，与人类相关的有40余种。病毒是人类最常见的病原体，传染病中的70%以上的病毒所致。疫苗在控制病毒性传染性方面取得巨大成就抗病毒药物的研制取得一定成就传统及新发病毒性传染病仍危害着人类的健康
2、,病毒的分类（1996，国际病毒分类委员会）,7大类： dsDNA病毒 ssDNA病毒 DNA和RNA逆转录病毒 dsRNA病毒 正链ssRNA病毒 负链ssRNA病毒 亚病毒因子等：类病毒、卫星因子和朊病毒的总称62个病毒科,一些重要的病毒科及其主要特征,一些重要的病毒科及其主要特征,亚病毒因子等：类病毒、卫星因子和朊病毒的总称。 a.对称类型： I. 二十面体；.螺旋；C. 复杂；Bi .双对称； b.螺旋壳体直径（h）；有包膜毒粒直径（e）；（d）第一个数字头部直径，第二个数字尾部长度。 c.宿主范围：a.动物；p.植物；b.细菌；,病毒的组成 核酸和蛋白质外壳病毒的复制 复制周期：分为
3、五个阶段 吸附 穿入（胞饮、膜融合） 脱壳 生物合成（核酸复制和蛋白质合成） 装配释放,既往认为抗病毒药物不会像抗生素能有效的抑制细菌复制那样抑制病毒，病毒一旦侵入宿主细胞并在其中复制，对正常细胞的损伤将不可避免。以往的抗病毒药物效果差且副作用大，故在病毒感染疾病中应用少。进来对病毒特性研究的深入、病毒的特异性酶的确认、抗病毒药物的研制和应用有了较大的发展。,抗病毒药物,由于没有完整的酶系统、核糖体、线粒体或其他细胞器等必需装置，病毒无法进行独立繁殖（复制），必需寄生在宿主细胞内，利用宿主细胞的核酸、蛋白质、酶等做为自身繁殖的必需物质和能源。 病毒在寄生细胞内复制周期分为吸附、传入（膜融合、胞
4、饮）、脱壳、生物合成（核算复制和蛋白质合成）、装配和释放。 阻止病毒复制的任一环节便达到抑制病毒复制的目的。,抗病毒药物分类,一、按其药理作用分 抗DNA病毒药物碘苷、环胞苷、阿糖胞苷、阿糖腺苷、三氟尿苷、膦甲酸、阿昔洛韦、伐昔洛韦、贲昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、拉米夫定、齐多夫定、司他夫定、氟酸脱氧腺苷等 抗RNA病毒药物金刚烷胺、金刚乙胺、扎纳米韦、奥司他韦、帕拉米韦、甲红硫脲、吗啉胍、去羟肌苷、扎西他滨、阿德福韦、阿巴卡韦、奈韦拉平、德拉维丁、依非韦伦、沙奎那韦、茚地那韦、瑞妥拉韦、奈非那韦、安伦那韦、罗平那韦、Pleconaril等 广谱抗病毒药 利巴韦林（三氮唑核苷）、干扰素等,二、
5、按化学结构分类：核苷类及非核苷类,1、核苷类 嘧啶核苷类 嘌呤核苷类 利巴韦林 又名三氟唑核苷、病毒唑 机制尚不完全清楚，主要为单磷酸次黄嘌呤核苷酸脱氢酶抑制剂， 阻碍病毒核酸合成。 为广谱抗病毒药,副作用大剂量长期使用本药可引起骨髓抑制（白细胞减少、 贫血）、肝脏损害（血清转氨酶和胆红素升高）。应避免盲目、超量给药。溶血性贫血患儿肌肉或静脉注射该药可出现过敏反应，表现为红 色丘疹、荨麻疹、支气管哮喘、输液样反应等。改用雾化吸入可减少过敏反应的发生。生殖毒性；动物实验表明利巴韦林可致畸，故孕妇（尤其是妇女妊娠早期）禁用。因个体差异，本药可引起低血压、视力模糊、头晕、乏力等不量反应，老年人慎用。
6、国家药品食品监督管理局药品不良反应监测中心发出通报，提醒特殊人群慎用利巴韦林。 -育龄期妇女、严重贫血患者、胰腺炎患者、心脏病患者、肝肾功能不全的患者、老年人,2、非核苷类：盐酸金刚烷胺、金刚乙胺、吗啉胍、膦甲酸钠、依非韦伦、奈韦拉平等金刚烷胺、金刚乙胺为饱和三环癸烷的氨基衍生物，仅制甲型流感病毒。吗啉胍（病毒灵）为人工合成的双胍类抗病毒药，疗效难以评价，现已少用。膦甲酸钠直接结合于病毒DNA聚合酶上的焦磷酸结合位点，抑制病毒DNA聚合酶，抑制疱疹病毒的复制，还可以抑制HIV。,一、抗疱疹病毒感染,一、抗疱疹病毒感染,核苷和核苷酸类阿昔洛韦/缬昔洛韦（阿昔洛韦的左旋缬氨酰酯盐酸盐）西多福韦泛西
7、洛维、喷西洛维更昔洛韦/缬更昔洛韦无机磷酸盐类膦甲酸钠,1、抗HSV药物：阿昔洛韦（ACV）,机制：ACV经HSV的胸苷激酶（TK）磷酸化为一磷酸盐，进而经细胞激酶磷酸化为三磷酸盐，作为鸟嘌呤衍生物、竞争性抑制病毒DNA多聚酶，而对宿主细胞的DNA多聚酶影响很小。,原发性HSV感染复发性HSV感染HSV感染临床表现差异大，从轻者无症状，重者危及生命。皮肤粘膜的感染较多常见。HSV分为2型（HSV-1及HSV-2）HSV-1多引起面部及口腔感染HSV-2主要引起成人生殖器疱疹两者均引起脑炎及全身弥漫性感染,唇疱疹：是HSV-1感染最常见的临床表现原发性龈口炎：感染病毒后，25-30%儿童表现为原
8、发性龈口炎，多为自限性，可持续10-14天复发性唇疱疹有研究显示ACV可减轻症状、缩短病程和缩短排毒时间，但考虑到可能产生病毒耐药株，故不推荐在正常儿童中使用。在免疫力低下的唇疱疹儿童中应用ACVHSV脑炎及新生儿HSV感染：应早期使用ACV,其他抗HSV药物 缬昔洛韦 西多福韦 泛西洛维/喷西洛维 膦甲酸钠等 仅在成人使用,ACV耐受性及安全性较好常见副作用静脉炎可逆性肾脏损害胃肠道反应皮疹神经毒性：最严重发生在肾功能损害的儿童，因肾脏排泄减少而致血药浓度过高所致，在停药后可恢复。表现为昏迷、意识模糊、幻觉、抽搐、舍及手足麻木感、震颤、全身倦怠感等中枢神经系统症状,耐药性现已有抗ACV的HS
9、V耐药株出现，并有增加趋势。HSV可通过胸苷激酶基因变异而逃避ACV的抗病毒作用,一、抗疱疹病毒感染,2、抗水痘-带状疱疹病毒（VZV）感染 常用抗VZV药物：ACV,一、抗疱疹病毒感染,原发性感染：水痘有数个研究显示在健康儿童中，在水痘发病后24小时内口服ACV，可缩短及减轻发热时间等全身症状、减少皮疹数、缩短出疹时间，但不能减少并发症的发生，所以在他们中使用ACV仍有争议。美国AAP建议健康儿童的水痘患儿，可以选用口服ACV。糖皮质激素使用/免疫低下的儿童、母亲在分娩前后7天内患水痘的新生儿，均应使用ACV。,复发性感染：带状疱疹在成人带状疱疹的研究显示，出疹3天内使用ACV，可减少皮疹、
10、减轻疼痛及缩短病程。儿童该病少，不主张使用抗病毒药物，但下列患儿应使用ACV可能出现眼部疱疹的三叉神经带状疱疹免疫低下者带状疱疹,其他抗VZV药物 西多福韦 泛西洛维 膦甲酸钠 尚未用于儿童,一、抗疱疹病毒感染,3、抗巨细胞病毒（CMV）感染：CMV在人群中感染率较高，在发展中国家年长儿及成人中，血清抗体显示90-100%有既往CMV感染，在发达国家为50%。在健康人群，CMV感染多无症状，少数可表现为流感样表现、传染性单核细胞增多综合征等，极少数病人（特别是免疫低下或免疫不成熟者）可引起严重感染如视网膜炎、肝炎和肺炎等。婴儿可经垂直传播而获得先天性感染，10-15%有症状，其中10%死亡，成
11、活者多有严重的智力、运动和知觉障碍，最常见为感觉神经性耳聋和智力延迟发育,抗CMV药物：首选更昔洛韦机制：更昔洛韦在体内的活性物质为其三磷酸盐，该鸟嘌呤衍生物能通过 竞争性地抑制病毒DNA聚合酶掺入病毒的DNA内而导致病毒DNA延长的终止等机制抑制病毒对病毒DNA聚合酶作用较对宿主DNA聚合酶强,更昔洛韦用于以下CMV感染儿童治疗有神经系统表现的先天性感染：研究显示该药治疗可改善听力、生长发育指标也有所改善、HIV/AIDS合并CMV感染患儿（尤其是视网膜炎患者）器官移植合并CMV感染者,更昔洛韦副作用骨髓抑制：最常见40%出现中性粒细胞减少15%血小板减少2%出现贫血耐药性在长期更昔洛韦使用
12、的儿童中可能出现,其他抗CMV药物：仅在成人使用 缬更昔洛韦 西多福韦 膦甲酸钠等,二、抗呼吸道病毒感染,1、抗人呼吸道合胞病毒（RSV）感染RSV是引起3岁以下儿童下呼吸道感染最常见的病原体，每年致100万以上的儿童住院治疗，在早产儿、先天性心脏病等高危儿童中病死率较高。,（1）三氮唑核苷为核苷类似物，为广谱抗病毒药物，但对RNA病毒的作用远高于DNA病毒美国应用雾化吸入治疗儿童呼吸道合胞病毒感染，其临床疗效有争议近cohrear研究显示三氮唑核苷可缩短机械通气时间、住院时间及减少RSV感染后喘息发作的次数,（2）RSV抗体静脉用RSV免疫球蛋白（RSVIG）Palivizumab（帕利珠单
13、抗，RSV单抗）Motavizumab,（2）RSV抗体静脉用RSV免疫球蛋白（RSVIG）人血浆中提取RSV多克隆抗体在流行季节里，每月肌肉注射1次*3-5次，其可减少41%易感者住院对严重RSV感染的治疗效果不明显,Palivizumab（帕利珠单抗，RSV单抗）为针对RSV的F蛋白A抗原位点上的抗原决定簇的单克隆IgG抗体，阻止病毒进入细胞第1个用于预防感染性疾病的单克隆抗体（1998年1月开始临床应用）抗病毒活性比RSVIG高20-30倍减少55%易感者住院显著减少35周胎龄以内出生的早产儿6月龄以内的住院率显著减少24月龄以内有慢性肺部疾病患儿住院率显著减少24月龄以内有先天性心脏病
14、患儿住院率美国儿科学会感染病委员会和胚胎及新生儿委员会于1999年共同作出建议，用于高危婴儿和儿童预防RSV感染,Motavizumab：为第二代人源化单克隆抗体，与病毒F蛋白的亲和力更强现正在三期临床试验阶段,2、抗流感病毒（含禽流感病毒）感染金刚烷胺和金刚乙胺金刚烷胺为1966年FDA批准的第一个抗流感药物，金刚乙胺为1993年批准使用。为病毒M2膜蛋白抑制物，其机制是与流感病毒包膜M2蛋白离子通道结合，使病毒内不能达到脱衣壳的酸性环境，从而使病毒不能被释放到宿主细胞内，作用于病毒复制周期的早期。对甲型流感病毒有效对乙型流感病毒无效金刚乙胺病毒活性比金刚烷胺强4-10倍,该类药已用于1岁以
15、上儿童甲型流行性感冒的预防治疗，可缩短发热时间、缩短病程（约1天）、减少并发症的发生、缩短排毒时间。在发病后48小时内开始使用效果较好,副作用与剂量相关的胃肠道反应：恶心、呕吐、消化不良。2种药物的胃肠道症状相似、较轻与剂量相关的中枢神经系统症状焦虑、抑郁、失眠、注意力不集中金刚乙胺中枢神经系统症状（2%）较金刚烷胺（10%）低症状在停药后副作用消失金刚烷胺由肾脏分泌排泄，故肾脏功能异常者应减量使用金刚乙胺由肝脏代谢、肾脏排泄，故肝功能异常或/和肾脏功能不全的均应减量,耐药性在使用金刚烷胺和金刚乙胺的患者中，有1/3患者产生耐药。耐药株可在家庭及社区传播，导致预防和治疗失败。耐药与病毒M2基因
16、发生变异有关在美国2005年-2006年的流感流行期，耐金刚烷胺耐药株广泛流行，CDC已建议避免使用该药,神经氨酸苷酶抑制剂奥塞米韦和扎那米韦甲型、乙型流感病毒均有效作用原理流感病毒血凝素与含糖蛋白的唾液酸结合，继而进入宿主细胞，合成病毒蛋白及核酸，在宿主细胞表面装配成新的病毒颗粒，神经氨酸酶能裂解病毒结合物唾液酸末梢的神经氨酸残基，使病毒从宿主细胞膜释放并感染其他细胞。神经氨酸酶是流感病毒表面的糖蛋白，很少受病毒抗原变异的影响，属高度保守的活化区。奥塞米韦和扎那米韦为该酶抑制剂，能阻止病毒从感染细胞的释放，这些病毒与呼吸道粘液中的糖蛋白结合而聚集死亡,奥塞米韦和扎那米韦均可用于流感的治疗和预
17、防。治疗的流感患儿分别可缩短病程1-1.5天、1-2.5天发病后24小时内使用较24-48小时用效果更明显30小时内使用较安慰组症状缓解早3天易感者暴露后保护率分别为68%和72%,奥塞米韦副作用轻微胃肠道反应（恶心、呕吐），多发生在治疗开始的两天内。神经系统副作用不确切口服的生物利用度高达75%，在肝脏脂化为有生物活性的奥塞米韦羧化物，由肾小球滤过，肾小管分泌而排泄，肾脏功能异常者应减量使用。扎那米韦副作用口服的生物利用度低，临床上使用雾化制剂，10%的药物吸收入血并以原型从肾脏排出副作用极少，但在气道基础疾病者可能引起气管痉挛和肺功能降低肾脏功能异常者无需减量,耐药性目前儿童中有耐奥塞米韦
18、流感株的报道，在美国为5%，而在日本为18%。尚无耐扎那米韦病毒株的报道,3.抗肠道病毒药物目前药物只有普来可那立，其主要通过与肠道病毒的蛋白衣壳结合而干扰肠道病毒对宿主细 胞的吸附和脱壳,具有广谱抗微小RNA病毒活性。该药口服生物利用度高，半衰期长,能渗透至脑脊液内。常用于414岁肠道病毒性脑膜炎患儿。2.5mg/kg或5.0mg/kg，tid，连用 7d。治疗组早在服药后24h就见到临床效应而明昆优于对照 组，病程缩短。副反应少，可有恶心和腹痛。最近研究显示，其可用于治疗新生儿 肠道病毒感染（耐受性好）。,4.复发性呼吸道乳头状瘤（recurrent respiratory papillo
19、matosis，RRP）,Syme于1927年就已有详细报告多见于5岁以下儿童，15岁以后少见。Ullman在1923年发现提取的瘤细胞可导致狗患同样的肿瘤，故提出其病因为病毒感染。目前认为是因人乳头状瘤病毒（human papilloma virus，HPV）6或11亚型感染所致,HPV（Human papillomaviruses）乳头瘤病毒属乳头多瘤空泡病毒科双联DNA病毒新生儿娩出时吸入产道含HPV分泌物而感染,首先发现在会厌、喉部等上呼吸道，极少见下呼吸道是首先发生的部位。部分病人可自愈。2%-17%的喉部RRP患者，因病毒传播而使病变向支气管远端扩散，此类病人易导致上呼吸道梗阻及治
20、疗上的并发症。1%的病人扩散至肺实质，累及细支气管、肺泡，因呼吸道末端的乳头状瘤可呈囊性表现，故双肺多发的囊性或实质性病变要考虑为肺内播散。,复发性呼吸道乳头状瘤,临床表现声嘶晚期可见喘鸣及气管阻塞，放射学可见肺不张、肺炎、脓肿及支气管扩张等影像。诊断方法为内镜及活检,外科手术辅助治疗-干扰素阿昔洛韦利巴韦林西米替丁Mumps vaccine西多福韦,三、抗肝炎病毒感染,HBV、HCV感染为世界性的传染病，全世界分别有3.5亿人、1.7亿人感染。是慢性肝病和肝细胞癌的主要病因儿童多通过母婴传播而获得感染HBV垂直传播的儿童中90%成为慢性感染1-5岁感染者中，25-50%成为慢性感染5岁以上感
21、染儿童中，6-10%成为慢性感染。抗HBV药物：IFN-、IFN-peg、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定等。抗HCV药物：IFN-、利巴韦林以上药物在成人患者中有较多研究，并取得良好的效果,目前在儿童中能使用的药物较成人有限美国等国家：IFN-、拉米夫定用于2岁以上儿童慢性乙肝的治疗。IFN-或IFN-联合利巴韦林治疗3-17岁儿童丙型肝炎我国：IFN-、拉米夫定可用于12岁以上儿童慢性乙肝的治疗,1.IFN-,干扰素（IFN）一类非特异抗病毒、抗增殖、具有免疫调节活性的蛋白质家族分型IFN-1：IFN-和IFN- ，由病毒感染后的有核细胞分泌IFN-主要有病毒感染后的白细胞分泌IFN
22、-成纤维细胞分泌IFN-2为抗原刺激或丝裂刺激的淋巴细胞产物。作用机理：IFN素并无直接抗病毒活性，而是诱导感染细胞产生多种效应蛋白以发挥抗病毒效应，还通过于免疫系统其它元件进行错综复杂相互作用而使宿主对感染产生一系列反应。IFN是广谱的抗病毒药物，但对RNA病毒作用强于DNA病毒。,IFN-治疗儿童乙型肝炎剂量为56MU/m2，每周3次，疗程为24周。有效率在西方国家较高，为2058%，而在亚洲国家较低，仅为317%。在转氨酶增高的患儿中，有效率大致相同（分别为26%和22%）。,IFN-治疗儿童丙型肝炎治疗单一IFN- 治疗丙型肝炎的剂量为3MU/m2，每周3次，疗程为48周。研究显示在治
23、疗后持续有效率为36%对HCV-1所致丙型肝炎有效率为26%对HCV-2、HCV-3所致丙型肝炎有效率较高，达70%。,副作用流感样反应（发热、寒战、头痛、肌痛、关节痛）胃肠道反应等 在治疗的第一周较明显，以后随着治疗的继续而消失，很少因以上反应而停药。还可引起情绪障碍和骨髓抑制，严重者可导致停药。,2.核苷类抗病毒药,利巴韦林与IFN-联合使用治疗丙型肝炎利巴韦林：15mg/kg/day口服IFN-：3mu/m2，每周3次疗程48周联合治疗极大地提高了-干扰素的抗病毒效果利巴韦林治疗后有效率为60%，持续有效率为50%利巴韦林常见副作用为贫血、中性粒细胞减少症等,3.核苷逆转录酶抑制剂：拉米
24、夫定,抑制HBV、HIV的逆转录酶而抑制病毒的复制治疗慢性乙型儿童剂量为3mg/kg（总量不超过0.1），疗程至少1年。1年治疗后HBeAg和HBV-DNA清除率为23%（对照组为13%），在ALT增高2倍儿童与效率为35%。该药副作用少，耐受性好。长期服用可产生病毒耐药，治疗1年时，约19%患者产生YMDD变异HBV株，从而可引起HBV突变。,四.抗HIV药物,自1981年首次报道以来，HIV/AIDS在世界流行蔓延目前已造成超过3000万人感染，其中230万为15岁以下儿童，仅2006年有54万儿童感染HIV。母婴传播是儿童感染艾滋病的主要途径婴儿和儿童HIV感染约90%是通过母婴传播（垂
25、直传播及母乳喂养）而获得。在生后1年内，有35%死亡在生后2年内，有53%死亡很少有儿童活到成人期,自从1987年第一个批准使用的抗HIV药物AZT使用以来，已有多种类型药物使用于临床并取得良好效果。在使用高效抗逆转录病毒疗法（Highly active antiretroviral therapy，HAART）治疗的儿童中，死亡率降低5倍以下，90%以上的儿童可成活到成人期。,到2008年7月为止，有25种抗HIV药物批准使用，在儿童中使用的有16种（其中15种有儿童配方剂型）。根据抗病毒机理的不同，抗HIV药物分为5类。,1.核苷类逆转录酶抑制剂,核苷类似物为最早发现的逆转录酶抑制剂，用于
26、治疗艾滋病及其相关综合征，减少机会性感染，可降低死亡率。逆转录酶抑制剂可作为逆转录酶的底物或竞争性抑制剂而阻止病毒的复制该类药物主要是在细胞内磷酸化形成5-三磷酸的活性代谢产物，与5-三磷酸核苷竞争，通过逆转录酶整合入病毒DNA，引发病毒RNA链提前终止，从而抑制HIV的复制。,在儿童使用的NRTI包括司他夫定和齐多夫定（胸苷类似物）拉米夫定和恩曲他滨（胞苷类似物）地达诺新（腺苷类似物）阿巴卡韦（鸟苷类似物）另在成人使用的还有腺苷类似物替诺福韦，胞苷类似物扎西他宾。,2.非核苷类逆转录酶抑制剂,NNRTI进入细胞后不需活化，可直接抑制逆转录酶，作用于病毒复制的早期阶段。已临床使用的NNRTI依
27、法韦仑奈韦拉平地拉夫定 前2种已用于儿童,3.蛋白酶抑制剂,在HIV复制过程中，蛋白酶的主要作用是将gag和gag-pol等多聚蛋白产物裂解成较小的病毒所需要的结构蛋白和酶类。PI能抑制这种酶的活性，而产生不成熟的、无传染性的病毒，从而阻止病毒进一步感染。这类药物在儿童使用阿扎那韦福沙那韦洛匹那韦那非那韦利托那韦替拉那韦另外已在成人使用的还有：安泼那韦、沙奎那韦和印地那韦,4.融合抑制剂,HIV的外壳蛋白gp120与宿主细胞受体CD4分子结合后，再与细胞辅助受体CCR5作用，HIV外壳蛋白gp41暴露并发生变构而形成发夹状结构，为病毒与宿主细胞融合奠定基础，使融合肽穿透靶细胞。目前批准使用的恩
28、夫韦地是人工合成的gp41上的一段多肽，长度为36肽。在HIVgp120与宿主细胞受体结合时，与gp41内与融合相关的肽段结合形成过渡性构象，阻止病毒与细胞融合所需要的构想，从而阻止病毒与细胞融合。该药也获准在儿童使用。,5.辅助受体CCR5拮抗剂：,新型的抗HIV药物，阻止病毒进入宿主细胞。最近获准使用的药物为maraviroc尚未在儿童中使用,治疗方案为：高活性抗逆转录病毒疗法 （Highly Active Anti-Retroviral Therapy， HAART）至少3个药物联合使用 即2个NRTI+1个NNRTI或1个PI。,五、其他病毒感染,微小RNA病毒：肠道病属、鼻病毒属、心
29、病毒属和口疮病毒属 利巴韦林可能无效 干扰素可能无效 普拉康纳利（pleconaril）,蛋白酶抑制剂：肠道病毒所属微小核糖核酸病毒属（Picornavirus）病毒的侵染细胞后，其基因组首先转录成1个前提蛋白多聚体，而该多聚体需要在病毒3C蛋白酶的裂解作用下才能产生其结构蛋白和蛋白酶，完成整个生命周期。3C蛋白酶是Picornavirus病毒属病毒复制所必需的特异性蛋白酶之一，同时对其基因组研究发现，编码3C蛋白酶的基因序列高度保守。因此，3C蛋白酶就成为抗小RNA病毒药物开发的重要靶标。,SARS-CoV利巴韦林可能无效干扰素可能无效Leung CW,Chiu WK.Paediatr Re
30、spir Rev.2004 Dec;5(4):275-88.Tai DY.Ann Acad Med Singapore.2007 Jun;36(6):438-43.,Japanese encephalitis利巴韦林可能无效干扰素可能无效Gould EA,Solomon T,Mackenzie JS.Antiviral Res.2008 Apr;78(1):140-9.Does antiviral therapy have a role in the control of Japanese encephalitis?,抗病毒药物在儿科应用中的有关问题,1.正确诊断病毒性疾病首先需确定是否有活动
31、性病 毒感染,其常用指际:特异性IgM阳性和(或)双份血清 特异性IgG4倍增高。为急性或活动性病毒感染指标.但 也有例外;检测病毒标志:包括病毒颗粒、病毒抗原,复制型病毒基因如HBVDNA,CMVRNA;病毒分离:为活动 性病毒感染诊断的“金标准”。,其次，需确定活动性病毒感 染是否引起疾病。有些急性病毒感染引起明确的相关疾 病，如HAV感染与急性黄疽肝炎;轮状病毒感染与季节性 婴幼儿腹泻，很容易作出相应疾病诊断。有些疾病根据流 行病学资料和临床特点就能诊断，如麻瘆、水痘、幼儿急疹 和手足口病等。但在一些慢性病毒感染时,对所致疾病的 认识则较为复杂。例如,儿童慢性HBV感染者突然发生 ALT
32、增高，就有重叠其它肝炎病毒感染可能。再如，活动 性CMV感染在免疫正常儿童多不致病,由于其感染普遍， 常与其它感染伴存,因而在判断活动性C.MV感染与免疫 正常儿童现症疾病关系时必须慎重。病变组织内找到病原 是可靠的病因诊断依据。,2.权衡利弊合理选用抗病毒药物如前所述，已用于 临床的抗病毒约物都有不同程度的毒副作用，故而即使正 确诊断出病毒性疾病,亦应根据病情和病人的基本状况，权 衡利弊后合理选用药物。轻症不必给予毒副作用大的药物。例如,患儿无黄 疸型CMV肝炎肝损害较轻,一般给予护肝等对症治疗多 能恢复，预后佳。对这类病人就不必选用具有骨髄毒性的 GCV治疗，以免造成不必要的医源性损害。,
33、不宜同时使用毒副作用相同的药物。例如,应用更 昔洛韦时不宜同时使用其它骨髓毒性药物,包括AZT。若 病人巳有相应功能障碍，则不宜使用相应毒性药物或应减 量使用严格按照适应证用药。例如拉米夫定只对慢性乙型肝炎有病毒复制(血淸HBV DNA和HBeAg阳性)的病 人有一定疗效:而对慢性非复制期病人效果差，对失代偿肝 硬化者无效。严格按照适应证用药可避免病人经济上的浪 费,甚至不良后果。,3.严密监测和及时处理毒副作用 首先要求了解和熟 悉各种药物可能发生的毒副作用;其次在用药前应了解病 人相应器官功能如肝肾功能等; 再次，在用药期间需严密监测。 出现毒副反应要及时处理.出现严重毒副作用时,一般 宜
34、停用药物。,4.切忌溢用抗病毒药物目前用于临床的抗病毒制剂 很少，但仍然有滥用现象。这种状况多与临床医生不了解 药物的抗病毒机制和适应有关,例如,阿皆洛韦投放市场 后，有些医生将其用于治疗“感冒“肺炎”等呼吸道感染； 更昔洛韦出现后,又如法炮制，当作广谱抗病毐药使用，事 实上，这二种药物均依赖疱疹类病毒胸苷激酶的磷酸化B而活化。故只对这些病毒选择性起作用，而对引起呼吸道感染 的常见病毒如流感病毒、鼻病毒等无抑制效应。再如干扰 素理论上有广谱抗病毒作用,但实际上并非如此。,实践证 明，干扰素对CMV感染无效,对儿童HBV感染疗效甚微, 而临床上就有医生对CMV感染患儿长期使用干扰素。滥 用抗病毒药物对患儿有百害而无一利，不仅造成经济上的 浪费、对患儿产生医源性损害，还会诱生耐药毒株。有些药 物可致基因突变，还有潜在致癌的危险。,5.正确评估抗病毒药物的疔效抗病毒药物疗效评估 应包括两个方面:临床疗效评估和病毒学评估。后者尤为 重要,是抗病毒效应最可靠的评价指标。其方法有:病毒 分离或空斑试验计算病毒含量;病毒基因定性和定量分 析病毒抗原定性和半定量分析。病毒特异性抗体不宜 作为观察指标,因其水平主要受机体免疫反应强弱和抗体 降解速率等因素的影响，而与病毒量无明显关系u,THANKS!,
