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1、关于转移性结直肠癌治疗中 靶向药物的合理选择的探讨,转移性结直肠癌药物治疗的发展,CRC的化疗和生存期,BSC,5-FU,302520151050,1. Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC 20043. Rothenberg, et al. JCO 2003;,伊立替康1,卡培他滨2,奥沙利铂3,西妥昔单抗5,贝伐珠单抗4,1980s 1990s 2000s 2011,生存期,4. Hurwitz, et al. NEJM 2004 5. Karapetis, et al. NEJM 2008,总生存（月）,198
2、0s 1990s 2000s 2011,1980s 1990s 2000s 2011,Goodwin RA and Asmis TR. Clinics in colon and rectal surgery 2009; 22(4):251-256.,目前国外已经应用于临床的mCRC靶向药物,从是否可以联合各种化疗方案的角度来考虑,从是否受到KRAS以及其他生物标记物状态影响（BRAF，PI3K，PTEN）的角度来考虑,从患者经济承受能力来考虑,从有效药物合理布局策略的角度来考虑,mCRC中靶向药物选择的考量,从是否可以联合各种化疗方案的角度来考虑,从是否受到KRAS以及其他生物标记物状态影响（
3、BRAF，PI3K，PTEN）的角度来考虑,从患者经济承受能力来考虑,从有效药物合理布局策略的角度来考虑,mCRC中靶向药物选择的考量,Crystal研究显示EGFR抑制剂联合FOLFIRI方案治疗mCRC的生存获益,无进展生存/总生存(月),KRAS野生型患者的生存获益,FOLFIRI,FOLFIRI,西妥昔单抗+FOLFIRI,西妥昔单抗+FOLFIRI,Van Cutsem, et al. ASCO GI 2010,n=350,n=316,n=350,n=316,PFS,20,25,30,0,5,10,15,35,OS,9.9,8.4,23.5,20.0,HR=0.70p=0.0012,
4、HR=0.80p=0.0094,中国一线mCRC治疗药物的选择状况,调查显示，国内一线mCRC治疗以奥沙利铂为基础 的化疗为主,来源: China Oncology Monitor 2009 II 期 - Synovate,基于奥沙利铂的方案,基于伊利替康的方案,其他化疗方案,靶向+化疗,20%,0%,40%,60%,80%,67%,10%,18%,5%,有研究报道，EGFR抑制剂联合基于奥沙利铂的方案治疗KRAS野生型的mCRC患者不能获得生存获益,mCRC一线治疗III期研究COIN研究： 西妥昔单抗 XELOX/FOLFOX,持续性 XELOX or FOLFOX,Arm A,R,既往未
5、曾治疗的mCRC(n= 2445),Arm B,持续性 XELOX or FOLFOX + 西妥昔单抗,Arm C,间断性XELOX or FOLFOX,65% XELOX; 35% FOLFOX,Maughan, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6LBA)Maughan, et al. Lancet Oncol. 2011,主要终点: KRAS 野生型患者OS次要终点: KRAS/BRAF/NRAS均野生型患者的OSS，KRAS突变型患者OS，KRAS, BRAF, NRAS 任一基因突变型患者的OS，所有患者的OS；PFS，缓解率,COIN研究：KR
6、AS野生型患者疗效,* 12周时的ORR数据,Maughan, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6LBA)Maughan, et al. Lancet Oncol. 2011,1. Van Cutsem, et al. ASCO GI 2010; 2. Maughan, et al. Lancet Oncol. 20113. Tveit, et al. ESMO 2010; 4. Douillard, et al. ASCO 2011,EGFR抑制剂联合化疗一线治疗KRAS野生型mCRC患者结果不一致,一线治疗,Hurwitz H, et al. N E
7、ngl J Med, 2004;350:2335-2342Guan Z, et al. ASCO 2010 (abstract no e14002)Fuchs CS, et al. J Clin Oncol, 2007 Oct 20;25(30):4779-86,20,25,30,* No16966研究为进展前持续用药人群数据,中位PFS/OS(月),PFS,OS,0,5,10,15,6.2,10.6,7.9,10.4,7.6,11.2,4.7,7.3,15.6,20.3,23.1,28,18.2,23.7,10.8,12.9,IFL FOLFOX/ FOLFIRI FOLFOX4 IFL F
8、OLFIRI 化疗 FOLFOX4,XELOX,（以奥沙利铂为基础）,安维汀+IFL,安维汀+FOLFOX/XELOX,安维汀+FOLFIRI,安维汀+FOLFOX4,安维汀+IFL,安维汀+ FOLFIRI,安维汀+化疗 （以奥沙利铂为基础）,安维汀+ FOLFOX4,AVF2107g n=813,NO16966* n=1401,BICC-Cn=547,E3200n=829,二线治疗,AVF2107g n=813,BICC-Cn=547,TREEn=223,E3200n=829,一线治疗,二线治疗,Hochster HS, et al. J Clin Oncol, 2008 Jul 20;2
9、6(21):3523-9Giantonio.BJ, et al.,J Clin Oncol,2007;25:1539-1544,多个II/III期临床研究显示，安维汀联合各种化疗方案，均能获得生存获益,安维汀+ FOLFIRI,安维汀+ FOLFOX,安维汀+ FOLFIRI,安维汀+ FOLFIRI,安维汀+ Oxa-based,安维汀+ FOLFOX,安维汀+ FOLFOX,安维汀+ Iri-based,安维汀+ FOLFIRI,安维汀+ FOLFOX4,n=503,n=552,n=279,n=1093,n=304,n=112,n=1075,n=312,n=191,n=739,中位PFS(
10、月),1. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 2. Kozloff, et al. Oncologist 2009; 3. Arnold, et al. ASCO GI 2010; 4. Kubala, et al. ASCO GI 2010; 5. Cohn, et al. ASCO 2010,8,10,12,0,2,4,6,11.6,11.3,10.8,9.8,10.4,14.6,12.5,9.5,9.9,16,14,10.8,First-BEAT (n=1,914)1,BRiTE (n=1,953)2,德国研究 (n=1,620)3,捷克研究 (n=1
11、,559)4,ARIES(n=1,550)5,在大型观察性研究中，安维汀联合各种化疗方案均能获得PFS获益,1. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 2. Kozloff, et al. Oncologist 2009; 3. Arnold, et al. ASCO GI 2010; 4. . Kubala, et al. ASCO GI 2010; 5. Cohn, et al. ASCO 2010,安维汀+ FOLFIRI,安维汀+ FOLFOX,安维汀+ FOLFIRI,安维汀+ FOLFIRI,安维汀+ FOLFOX,安维汀+ FOLFOX,安维汀+
12、FOLFIRI,安维汀+ FOLFOX4,n=503,n=552,n=279,n=1093,n=304,n=112,n=191,n=739,20,25,30,0,5,10,15,23.7,25.9,22.9,24.4,25.8,29.1,29.5,26.3,24.3,35,27,First-BEAT (n=1,914)1,BRiTE (n=1,953)2,德国研究 (n=1,620)3,捷克研究 (n=1,559)4,ARIES(n=1,550)5,在大型观察性研究中，安维汀联合各种化疗方案均能获得OS获益,安维汀+ Oxa-based,安维汀+ Iri-based,n=1075,n=312,
13、中位OS(月),mCRC中靶向药物选择的考量,从是否可以联合各种化疗方案的角度来考虑,从是否受到KRAS以及其他生物标记物状态影响（BRAF，PI3K，PTEN）的角度来考虑,从患者经济承受能力来考虑,从有效药物合理布局策略的角度来考虑,RAS蛋白是EGFR通路的 关键信号蛋白，可影响细胞增殖 阻断EGFR可阻断该通路 KRAS基因突变可导致RAS 蛋白持续激活，从而使EGFR 阻断无效 在45%的患者中出现KRAS 突变，称为KRAS突变型； 不存在KRAS突变的KRAS 野生型，约占55%,Adapted from Roberts Der. Oncogene 2007,Ras 突变:CRC
14、 (45%)胰腺癌 (90%)乳头状甲状腺癌 (60%)NSCLC (30%),EGFR 过度表达:CRC (2777%)胰腺癌 (3050%)肺癌 (4080%)NSCLC (1491%),MAPK,MEK,Raf,Ras,TGF-,Grb2,Sos,EGFR,细胞增生,RAS蛋白与EGFR,Van Cutsem, et al. ASCO GI 2010,临床研究证实：对于KRAS突变的mCRC患者，EGFR抑制剂不能获得更好的生存获益,其他生物标记物对西妥昔单抗疗效可能的影响,De Roock W, et, al. Lancet Oncol. 2010;11(8):753-62,EGFR抑
15、制剂的治疗有效率,缓解,未接受基因检测的总人群,KRAS野生型患者,KRAS/BRAF野生型患者,KRAS/BRAF/NRAS野生型患者,四种基因野生型患者,进行KRAS检测*,进行BRAF检测#,进行NRAS检测 +,进行PIKex.20检测 t,RR:36.3%,RR:38.4%,RR:39.9%,未缓解,四种基因野生型在总人群中的比例：50.3%,* 在未接受基因检测的人群中，KRAS突变率：41.2%# 在KRAS野生型患者中，BRAF突变率：7.2%+ 在KRAS/BRAF野生型患者中，NRAS突变率：4.8% T 在KRAS/BRAF/NRAS野生型患者中，PIK ex.2.0突变
16、率：3.1%,RR:41.2%,RR:24.2%,Adapted from Ince et al. JNCI 2005,5.5,7.4,HR=0.44(95% CI: 0.290.67)p=0.0001,HR=0.41(95% CI: 0.240.71)p=0.0008,0510152025,13.5,9.3,KRAS 突变型(n=78, 34/44),KRAS 野生型 (n=152, 67/85),IFL + 安维汀 IFL + 安慰剂,无进展生存比例,Proportion surviving,时间（月）,时间（月）,无进展生存比例,AVF2107g研究不论KRAS野生型和突变型，安维汀治疗
17、均可延长PFS,0510152025,1.0,0.8,0.4,0.2,0,0.6,1.0,0.8,0.4,0.2,0,0.6,Adapted from Ince et al. JNCI 2005,13.6,19.9,HR=0.58(95% CI: 0.340.99),HR=0.69(95% CI: 0.371.3),时间 （月),时间 （月),p=0.25,p=0.04,KRAS 突变型 (n=78, 34/44),KRAS 野生型 (n=152, 67/85),AVF2107g研究不论KRAS野生型和突变型，安维汀治疗均可延长OS,17.6,27.7,1.0,0.8,0.4,0.2,0,0.
18、6,1.0,0.8,0.4,0.2,0,0.6,总生存比例,总生存比例,25,Price, et al. ESMO 2010 (Abstract 610P),希罗达 (n=156) KRAS WT=70; KRAS MT=33BRAF WT=92; BRAF MT=9 ,安维汀 + 希罗达 + 丝裂霉素 (n=158*),* 未对该组进行KRAS 和BRAF 分析,主要研究终点：PFS次要研究终点：OS, RR, 安全性，生活质量等,AGITG MAX研究: KRAS分析,AGITG MAX 研究: 不同KRAS下状态的 PFS,Price, et al. ESMO 2010 (Abstrac
19、t 610P),时间 (月),时间 (月),KRAS 野生型,KRAS 突变型,估计PFS,0 6121824,估计PFS,0 6 12 1824,1.00.80.60.40.20,1.00.80.60.40.20,希罗达+安维汀 (n=78)希罗达 (n=70),希罗达+安维汀 (n=33)希罗达 (n=33),p=0.09,p=0.02,5.9,8.8,6.2,9.4,以下生物标记物无论野生型或突变型安维汀均可使患者获益,Ince et al. JNCI 2005,(0.451.10)(0.150.70),0.700.32,26.3525.07,99 47,17.4516.26,92 28
20、,191 75,P53 过度表达阳性阴性,(0.300.95)(0.321.42),0.540.67,27.7NR,76 35,21.7216.36,63 31,139 66,P53突变状态突变野生型,(0.371.20)(0.340.82),0.670.57,19.91 27.7,51 68,13.621.72,37 57,88125,KRAS/BRAF状态突变野生型,(0.011.06)(0.340.82),0.110.53,15.9326.35,7120,7.9517.45,3 97,10217,BRAF 突变状态突变野生型,(0.371.31)(0.340.99),0.690.58,1
21、9.9127.7,44 85,13.617.64,34 67,78152,KRAS突变状态突变野生型,(0.390.85),0.57,26.35,147,17.45,120,267,所有受试者,HR,(95% CI),HR,中位 (月),n,中位 (月),n,总计n,生物标识,安维汀+ IFL,安慰剂+ IFL,1.0,0.5,0.2,mCRC中靶向药物选择的考量,从是否可以联合各种化疗方案的角度来考虑,从是否受到KRAS以及其他生物标记物状态影响（BRAF，PI3K，PTEN）的角度来考虑,从患者经济承受能力来考虑,从有效药物合理布局策略的角度来考虑,与EGFR抑制剂相比，安维汀是药物性价比
22、更高的选择,* 请参照当地实际价格进行相应修改 按60Kg体重计算,安维汀价格更具优势,mCRC中靶向药物选择的考量,从是否可以联合各种化疗方案的角度来考虑,从是否受到KRAS以及其他生物标记物状态影响（BRAF，PI3K，PTEN）的角度来考虑,从患者经济承受能力来考虑,从有效药物合理布局策略的角度来考虑,Grothey & Sargent, JCO 2005,11个III期临床研究（n=5768）结果分析：晚期结直肠癌整个治疗过程中用过 所有3个有效细胞毒药物（5-FU/LV、伊立替康和奥沙利铂）的患者生存期最长,0 10 20 30 40 50 60 70 80,222120191817
23、1615141312,中位生存 (月),三药治疗患者比例(%),P =.0001,静滴 5-FU/LV + 伊立替康 静滴 5-FU/LV + 奥沙利铂 静注 5-FU/LV + 伊立替康 依立替康 + 奥沙利铂 静注 5-FU/LV LV5FU2,一线治疗方案,晚期结直肠癌治疗中尽量应用所有三个化疗药物的概念,晚期结直肠癌治疗中，如何合理布局两类靶向药物,安维汀,爱必妥,安维汀,爱必妥,安维汀,爱必妥,从是否可以联合多种化疗搭档的角度来考虑 西妥昔单抗与FOLFIRI联合能获得生存获益 安维汀与各种化疗方案联合，均能使患者获得生存获益,从是否受到 KRAS及其他生物标记物状态影响（BRAF，
24、PI3K，PTEN） 的角度来考虑 西妥昔单抗仅适用于KRAS野生型的患者 无论生物标记物(如KRAS)为突变型或野生型，安维汀均能使患者获得生存获益,从患者经济承受能力来考虑 安维汀是药物性价比更高的靶向药物,从有效药物合理布局策略的角度来考虑 考虑KRAS状态、联合化疗方案、安全性及费用，安维汀更适合应用于一、二线 西妥昔单抗更适合于三线应用,mCRC中靶向药物选择总结,一、COIN研究显示，野生型患者中，爱必妥vs.化疗组的疗效数据分别为（OS, PFS, ORR）？提示了什么？,重点回顾,二、 另有哪项研究得出了同样结论？请详述爱必妥vs.化疗组的疗效数据分别为（OS, PFS, ORR）？,三、 请详述AVF2107较Crystal野生型人群的OS差异,四、安维汀与爱必妥在mCRC治疗中应该如何合理布局？为什么？,谢 谢,
