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1、CTD 文件格式简介,CTD：Common Technical Document人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)为同一ICH地区注册申报资料的格式而制定的同一要求的技术文件，以减少不必要的浪费。2000年11月起草，2002年9月修订发布。(ICH M4)2003年7月，欧盟和日本把CTD格式最为提交新药注册申请资料的强制格式FDA强烈推荐采用CTD格式提NDAs资料非ICH成员国，例如加拿大、澳大利亚以及世界卫生组织等均接受CTD格式的申报资料,CTD三角 (CTD Triangle),模块 1 是根据不同国家和地区的监管要求提供相关管理的信息，所包含的资料可能有所不同模块2, 3,
2、 4, 5是所有的ICH地区所共用的,我国CTD格式出台的意义和背景 (1),一、医药企业面临的机遇和挑战公众、国家、资本对药品的高度关注重要有临床价值的药品的专利到期企业已具有了先进的生产设备和工艺成熟后的规模生产能力化学仿制药的研发趋于理性、务实，但系统性欠缺。研发投入大幅度增加，前期论证更加谨慎，需要更加明晰的政策和技术要求中国药品进军国际市场的压力加大。,我国CTD格式出台的意义和背景 (2),（续上）如何提高我国药品兴业的国际竞争力？生产质量管理体系-实施新版GMP研发的技术要求-推行CTD要求提高研发与申报质量解决立题考虑不周、质控理念不全面、研发与生产相互脱节、技术要求较低、低水
3、平重复等问题,我国CTD格式出台的意义和背景 (3),二、审评理念的转变药品质量控制理念的变化,药品审评理念的变化,药品质量是通过检验来控制的,药品质量是通过生产过程的控制来实现的,药品质量是通过良好的设计而生产出来的,强调对质量标准的审评,重视质量标准，同时也重视工艺,对产品和生产工艺有更全面的了解，拓展监管的灵活程度,CTD格式资料的总体框架 (1),目前国内仅推出CTD的药学部分我们药品的研发主要以仿制药为主药学研究相对成熟和系统化在不断积累总结经验的基础上会适时推出药理毒理、临床研究的CTD格式要求,CTD格式资料的总体框架 (2),原料药部分,CTD格式资料的总体框架 (3),制剂部
4、分,CTD格式资料的总体框架 (4),国内的CTD格式药学资料共可分为4个部分综述资料模块2主要研究信息汇总表 (原料药)主要研究信息汇总表 (制剂)申报资料模块3申报资料撰写要求(原料药)申报资料撰写要求(制剂),CTD格式资料的总体框架 (5),信息汇总表与ICH CTD module 2 的要求一致各项内容和数据应与申报资料保持一致，是申报资料的高度概括。需提交电子版申报资料模块3原料药部分制剂部分,CTD申报经验分享,原料药DMF部分,国内外原料药注册的主要区别,国外：API不存在上市批准初次被制剂用户引用DMF会被官方审阅有新的制剂上市申请或变更申请，DMF则可能被再次审阅所有变更原
5、料药供应商的申请均属于最高级别的变更之一 先批准后实施要求持续更新必须保证DMF的质量符合当前官方的要求中国：有上市批准只在API生产厂家申请药证时审阅一次，发原料药的批件变更原料药供应商非常简单-省局报备即可,3.2.S.1 基本信息,3.2.S.1.1 药品名称需包括的信息英文通用名：中文通用名：化学名化学文摘 (CAS)号 国外官方药典 (USP, EP, BP, JP 等)可加公司内部别名，简称3.2.S.1.2. 结构化学结构式 (如有立体结构和多晶现象要特别说明) 分子式分子量,3.2.S.1 基本信息,3.2.S.1.3 理化性质一般包含的内容有性状、溶解度比旋度、异构体密度、粒
6、度、多晶型 溶液pH、分配系数、解离常数国外：关注颗粒度以及颗粒度的方法验证来源：质量研究的结果和文献报告,3.2.S.2 生产信息,3.2.S.2.1 生产商中国生产场所与生产许可证上的地址要一致，而且与生产现场检查的一致地址系生产活动的实施场所，而非公司总部地址 美国：有US代理的详细信息欧洲CEPGPS地址/DUNS号码,3.2.S.2 生产信息,3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制工艺流程图各个关键步骤各起始原料、中间体、终产品的化学名称或代号、化学结构式、分子式和分子量，如有立体化学结构，应标明立体构型。各步骤所用溶剂、催化剂、试剂等各步骤的操作参数（如温度、时间、压力、pH值等）
7、各关键工序的控制手段，标出过程控制点,3.2.S.2 生产信息,步骤1：ZnBr2, CH2Cl2/5060C,2-3h步骤2：Pd/CH2, 甲苯/室温，1.5MPa，10-12h步骤3：甲苯，NMP/加热回流4-6h步骤4：CDI，甲醇/.步骤5：浓硫酸，浓硝酸/.精制：异丙醇，乙酸乙酯/.,3.2.S.2 生产信息,工艺描述按工艺流程来描述工艺操作包括工艺控制的详细资料各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的控制指标和方法。以注册批为代表，列明各反应物料的投料量、工艺参数及收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。关注：工艺描述中给
8、出的工艺应与生产现场检查的工艺一致，并与生产工艺规程和批生产记录的样稿一致详细描述加入物料的量、工艺控制点（范围）、设备的容量、收率的范围工艺描述应准确，详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整的重复生产过程，并制得复合标准的产品关键步骤的界定、过程控制的设置是否有工艺研发数据（3.2.S.2.6生产工艺的开发）的支持,3.2.S.2 生产信息,某药物生产需经过5步反应，工艺描述如下：步骤1：*的烃基化反应（或*的制备）成分用量500 L 的反应釜（重要的设备需说明材质和型号）中加入200 L 二氯甲烷，搅拌条件下加入75 Kg 的SM1和60 L的溴乙酸叔丁酯，再加入1 Kg
9、的ZnCl3，5060C条件下搅拌反应23h，锚式搅拌桨，转速200rpm；HPLC法检测反应终点，当起始原料SM1的剩余量小于1%时视为反应完全。反应完毕，反应液在90C条件下浓缩，冷却析晶，得到约90 Kg 中间体I，收率范围为*%*%。经检验，中间体I质量复合其内控标准后，用于下步反应。,3.2.S.2 生产信息,生产设备列表给出主要和特殊设备的型号及技术参数(主要反应 釜、干燥、粉碎设备)。关注：需与生产现场检查所用工艺信息表中的信息一致批量范围说明大生产的拟定批量范围例：注册批量50 kg，商业化生产批量：30150 kg,3.2.S.2 生产信息,返工、重加工、回收(溶剂、母液)返
10、工步骤要作说明如大部分批次均需返工，则应将其列入标准生产工艺如果在研发过程中有出现重加工，则可以将重加工步骤加入申明：大生产批次要等验证批准后方可上市溶剂的回收只能用在同一工序或之前的工序回收溶剂最大的使用比例母液回收回收的母液要经检测要经验证母液投料的最大比例,3.2.S.2 生产信息,3.2.S.2.3 物料控制起始原料的选择选择依据商业化可供 (药用与非药用)起始原料到API有2-3步的合成合理的质量标准结构复杂性,3.2.S.2 生产信息,质量研究提供生产工艺详细流程提供杂质状况 (有机杂质，无机杂质，残留溶剂，残留催化剂等)关注杂质的去向提供质量标准以及制定依据起始原料中的杂质可能被
11、带入终产品，如芳香化合物的位置异构体，需设置位置异构体杂质控制项目手性起始原料，需设置光学纯度控制项目对于必须在干燥条件下反应，需对水分进行严格控制 质量标准制定依据三批SM的含量实测结果皆在98%以上，标准限度定位90%，依据不充分；某SM中含有10%的杂质A，研究结果显示其存在对后续反应无影响，终产品中无杂质A及其他0.1%的杂质存在，则SM标准中杂质A的限度可定为10% 提供关键项目的方法学验证资料,3.2.S.2 生产信息,3.2.S.2.3 物料控制起始原料的选择高级中间体作为起始原料美国DMF和欧洲ASMF程序：接受高级中间体另交DMF作为API DMF的补充欧洲CEP程序：EDQ
12、M认为API生产厂家要掌握自注册起始原料到API合成的工艺详细信息，包括合成方法中间控制TSE、BSE声明：国外申报要求,3.2.S.2 生产信息,3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制 工艺参数的关键性是一种对概率的评估在工艺中能够持续和重复将参数控制在可接受的参数范围的概率概率取决于工艺参数的稳定性 (参数控制范围的宽度)取决于工艺参数可接受范围的宽度。参数范围越宽，稳定性越好参数控制的能力 (技术限制)受工艺自身和设备的共同影响参数测定的不确定性 (测量仪器的精确度)测量仪器的校准，仪器本身的精度和信号传输的精度,3.2.S.2 生产信息,国外特别注重关键操作参数的制定。要提供制定的依
13、据，阐明超出范围造成的结果。强调工艺的过程监控如何确定关键工艺参数依据经验尖顶型反应：对环境、条件要求苛刻，可能为关键步骤傅克反应、格式反应: 对水分有要求依据惯例越靠近终产品的步骤，对原料药的质量影响越大终产品的精制、纯化步骤，直接影响原料药的有关物质、残留溶剂、晶形等粉碎步骤：对颗粒度的影响,3.2.S.2 生产信息,如何确定关键工艺参数 (续上)根据前期小试/中试的研究结果- 小试/中试的研究工作中控方法定量检测方法反应参数破坏性试验加长反应时间不均相反应:降低或停止搅拌增加干燥时间和温度改变试剂的用量反应混合液的稳定性混合液的保存时间两个操作单元之间的间隔放大效应传热效率搅拌效率关键参
14、数的变更要进行验证，按补充申请申报和审批，获得批准后方可进行变更。,3.2.S.2 生产信息,中间体控制列出已分离的中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度各中间体的杂质溯源和杂质去向中间体杂质最高承受量至少最后几步要考虑要跟踪杂质转化情况建立合理的中间体质量标准不稳定中间体暂存时间包装要求,3.2.S.2 生产信息,3.2.S.2.5 工艺验证和评价 欧洲：工艺验证的综述(表格形式)美国：只需提供工艺验证的声明。所有与工艺验证相关资料可在GMP现场检查时提供中国无菌原料药：提供工艺验证方案和验证报告其他原料药提供工艺验证方案和验证报告提供工艺验证方案和批生产记录样稿，同时提交上市后对前3批
15、商业化生产批验证的承诺书提示：验证方案、验证报告、批生产记录等应有编号及版本号，且由合适人员（如QA、QC质量及生产负责人等）签署。,3.2.S.2 生产信息,工艺验证方案的内容：工艺设备关键工艺参数过运行参数的范围产品特征取样计划应收集的试验数据验证试验的次数验证结果认可标准关注验证方案是否包括了对所有关键工艺的控制要求；验证中是否对所有关键工艺参数进行了控制和监测验证方案/验证报告中的工艺参数与申报资料中其他部分描述的工艺参数是否一致验证报告中是否对背离方案和异常现象进行了分析评估，分析是否合理验证结果是否证明了原料药质量符合质量标准的要求，杂质谱是否与历史数据具有可比性或更优,3.2.S
16、.2 生产信息,3.2.S.2.6 生产工艺的开发 国外申报：自合成最初的稳定性样品开始到申报时的工艺变更，工艺小试研发的信息不必收入至资料。中国提供工艺路线的选择依据（文献依据、自行设计）提供详细的研究资料（研究方法、结果、结论），以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化（批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）及相关的支持性验证研究资料,3.2.S.2 生产信息,关注点应为工艺优化、工艺验证和工艺控制要求提供依据，尤其是关键工艺参数的确定从小试-中试-大生产的规模，以及规模发生变更所带来的各种参数的变化情况。参数发生变更一定要详细说
17、明，并说明变更的原因每个关键参数都要进行规模相关的研究，最终确定参数应有充分的依据,3.2.S.2 生产信息,3.2.S.2的审评典型缺陷起始原料选择不当工艺描述过于简略关键工艺与参数未作深入研究和确认过程控制缺乏或不足：缺乏对反应进程与中间体的控制,3.2.S.3 特性鉴定,3.2.S.3.1 结构和理化性质结构确认结构解析：IR、NMR、Mass、元素分析立体结构: 如何控制理化性质重点关注与制剂性能及生产相关的关键理化性质，提供研究方法和结果，如：溶解性（不同溶剂、不同pH）、晶型、粒度、吸湿性等。晶型：目标晶形的确认XRPD、IR、DSC、TGA、拉曼光谱等稳定性生产工艺的重复性，能否
18、稳定地生产出目标晶型目标晶型的稳定性，在稳定性过程中是否有转晶现象发生不同的晶型溶解度是否有差异,3.2.S.3 特性鉴定,3.2.S.3.2 杂质列出产品中可能含有的杂质（有机杂质，无机杂质，残留溶剂和催化剂），分析杂质的来源，提供控制限度。对于已知杂质需提供结构确证资料（要求同原料药） 杂质谱分析-分析杂质的来源：对原料药在合成、精制和储存过程中可能产生的 工艺杂质：起始原料中引入、合成中未反应完全的反应物、中间体、副产物（工艺研究中需密切关注从哪一步引入）、副产物的相关产物（进一步反应产物）降解产物：产品本身可能产生的降解产物无机杂质残留溶剂残留试剂遗传毒性物质-国外热点,3.2.S.3
19、 特性鉴定,杂质谱分析对原料药在合成、精制和贮存过程中可能产生的(包括实际存在和潜在的)杂质进行分析起始原料起始原料的杂质中间体合成中未反应的反应物副产物副产物的降解产物成品的降解产物,3.2.S.3 特性鉴定,杂质谱分析(续上)杂质谱分析的意义是建立可靠的杂质检查方法的重要基础从理论上推测杂质的结构为杂质对照品的合成/外购提供信息杂质谱分析的方法结合起始原料的合成工艺分析其中的杂质根据工艺路线推测可能的副反应产物根据副反应产物的结构推测副反应的后续产物由产品的影响因素试验结果推断降解产物,3.2.S.3 特性鉴定,基因毒性杂质Class1 Impurities known to be bot
20、h genotoxic (mutagenic) and carcinogenic已证明既有基因毒性(致突变)又有致癌性的物质Class2Impurities known to be genotoxic (mutagenic), but with unknown carcinogenic potential 已证明有基因毒性(致突变) ，但致癌性未经证明的物质Class3Alerting structure, unrelated to the structure of the API and of unknown genotoxic (mutagenic) potential有化学警惕结构，但与
21、API结构无关，未证明其有基因毒性(致突变)的物质Class4Alerting structure, related to the API有化学警惕结构，但与API结构有关，未证明其有基因毒性(致突变)的物质Class5No alerting structure or sucient evidence for absence of genotoxicity没有化学警惕结构，或者有足够的证据证明物质不具有基因毒性的物质,3.2.S.3 特性鉴定,基因毒性杂质 (续)化学警惕结构第一类：芳香族,3.2.S.3 特性鉴定,基因毒性杂质 (续)化学警惕结构第二类：烷基和芳基组,3.2.S.3 特性鉴定
22、,基因毒性杂质 (续)化学警惕结构第三类：杂原子组,3.2.S.3 特性鉴定,金属催化剂,3.2.S.3 特性鉴定,3.2.S.3 审评的典型缺陷未对所有的结构特征（如立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型）进行完整的确证缺乏对杂质谱及其来源的分析未对超过鉴定限度的杂质进行结构确证未对终产品质量标准中是否控制上述杂质及其限度制定提供依据,3.2.S.4 原料药的质量控制,3.2.S.4.1质量标准要有放行标准与货架期标准在已有标准的基础上增修订了哪些项目及其依据未定入质量标准的考察（内控）项目CTD表格式的质量标准，有别于以往的药典格式原料厂与制剂厂标准同一原料药可根据各制剂的不同特点，设置不同
23、的针对性质控项目 注射剂：细菌内毒素固体制剂：晶型、粒度,3.2.S.4 原料药的质量控制,3.2.S.4.2 分析方法分析方法选择的相关考虑：常规通用检测项目，采用药典附录收载的通用方法分析方法应尽量简便、快捷、先进检测方法首选测定原理为业内人员熟知的药典方法注意质量标准中各方法的互补性针对检测项目的不同特点，选择适宜的检测方法,3.2.S.4 原料药的质量控制,3.2.S 4.3 分析方法验证方法验证原则上每个检测项目所采用的分析方法均需要进行方法验证现行版CP凡例和附录收载的常规项目，如：硫化物、硫酸盐、炽灼残渣、重金属、pH等可不验证确定方法的类别定量检测vs限度检测制定验证项目和可接
24、受限度限度检测：方法的专属性、LOD定量检测：方法的专属性、线性、重现性、准确度、LOD&LOQ、方法的耐受性等验证内容与结果：根据检测项目的要求、结合检测方法的特点，全面、针对性的验证方法的可行性,3.2.S.4 原料药的质量控制,3.2.S.4.4 批检验报告国外：除批检验报告外，还需提供各个批次检测结果的数据汇总3.2.S.4.5关注点方法的来源、选择、优化测定条件的确立：波长自身对照法是否需要校正因子的依据、校正因子确定的依据 (怎样的方法能被接受),3.2.S.4 原料药的质量控制,质控项目选择的相关考虑参考标准要素，设置常规研究项目充分考虑品种具体特点，结合CMC研究结果，确定针对
25、性的质控项目注意与药品安全、有效以及制剂生产等有关的重要项目关注检测项目的互补性、原料药与制剂标准的关联性跟踪同品种或同类品种国际前沿质量控制的发展动态，不断提升质控水平根据上市后的变更情况，进行相应的对比性研究，验证变更的可行性和合理性，必要时调整质量控制的相关内容,3.2.S.4 原料药的质量控制,标准限度确定的相关考虑基于对药品安全性和有效性的考虑药典标准相关研究资料，与原研产品的质量对比用于毒理和临床研究用样品的实验数据加速试验和长期试验的稳定性研究结果生产工艺、分析方法可能波动的合理范围,3.2.S.5 对照品,研发中标准物质选用的一般考虑 中检所已有发放、提供使用方法与说明书相同使
26、用中检所提供的现行批号标准物质，并提供其标签、使用说明书，不应使用其他来源使用方法与说明书不同定性对照品用作定量、效价测定用作理化测定法定量、UV法或容量法对照品用作色谱法定量等，建议采用适当方法重新标定，并提供标定方法和数据色谱法含量测定用作UV法或容量法，定量用对照品用作定性等，可直接应用，不必重新标定,3.2.S.5 对照品,中检所尙无对照品供应时使用可靠来源的对照品（标准品）-国外官方对照品（标签、说明书）制备标定对照品（标准品）-提供相应研究资料，制定对照品质量标准及时与中检所接洽上市后标准物质标定事宜,3.2.S.5 对照品,自制标准物质的相关信息主成分对照品通用名、结构式、分子式
27、、分子量化学名、含量、来源、用途、储藏制备方法定量：各种杂志含量（水分、残留溶剂、无机盐等）、主成分含量测定（各种技术）杂质对照品名称、结构式、分子式、分子量化学名、含量、来源、用途、储藏定性：UV, IR, NMR, MS, X-射线衍射（解析或提供对照图谱）定量：各种杂质含量、主成分含量测定（各种技术）混合对照品（定位）各组分名称、结构式、分子式、分子量、含量（如必要）来源、用途、储藏定性具体方法与限度要求,3.2.S.6 包装材料和容器,包材的组成，选择依据这些信息是国内外相同的引湿性、光敏性影响因素试验结果稳定性试验结果国外内包装的鉴别供应商的报告单供应商提供的符合EP/USP的声明包
28、材内控标准国内：包材类型、来源及相关证明文件,包材类型应明确结构材料、规格等。例如，符合膜袋包装组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋提供包材的生产商、注册证、质量标准、检验报告等证明性文件，包材注册证是否在有效期内选用依据是否充分。避免不合理的包材的使用：PVC (输液)、天然胶囊、非易折安瓿等包材强制淘汰的材料内包材是否对药品起到足够的保护作用：避光，仿制微生物污染，避免氧气/水蒸气的渗透。,3.2.S.7 稳定性试验,3.2.S.7.1稳定性总结试验样品 影响因素试验，一批。加速和长期试验，三批，应具有充分的代表性至少为中试规模：其合成路线、生产工艺应与商业化生产一
29、致，应能代表规模生产条件下的产品质量试验内容一般包括影响因素试验、加速试验和长期试验，在必要情况下进行中间条件试验试验条件、测定频率可参照相关指导原则进行,3.2.S.7 稳定性试验,考察项目：选择在药品储藏期间易于变化，并可能影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，以便灵敏、客观、全面的反应药品稳定性各项目的检测方法和限度与货架期标准一致质量标准中未包括的项目，要提供了方法学研究资料,3.2.S.7 稳定性试验,3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察每年至少有一批后续生产的样品加入到稳定性研究中如有异常，及时报告管理当局后续资料提交无异常情
30、况-再注册时出现异常情况，如需要变更相关条件（包材、储藏条件、有效期）-补充申请,3.2.S.7 稳定性试验,3.2.S.7.3稳定性数据汇总稳定性研究结果(表格形式)国内：提供稳定性研究中的相关图谱国外：其他的支持性数据研发放大批次的稳定性数据不同工艺的稳定性数据,缺陷信-API,起始原料的选择工艺的长短杂质研究，特别是起始原料的杂质在工艺中的演化以及控制晶型产品晶型的确定方法学验证资料晶型的稳定性工艺的稳定性贮存期内的稳定性杂质遗传毒性杂质杂质在工艺中的演化和控制,国际注册中CTD申报经验分享,制剂部分,3.2.P.1 剂型及产品组成,产品的外观描述说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂
31、量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准如有过量加入的情况需给予说明GRAS (generally recognized as safe (GRAS) Inactive Ingredient Guide (IIG)对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出水也是一个溶剂仿制药申报建议加入与原研药的处方中辅料的对比,3.2.P.1 剂型及产品组成,3.2.P.1 剂型及产品组成,3.2.P.1 剂型及产品组成,3.2.P.2 产品开发,为整个ANDA中最重要的章节之一与剂型选择、处方筛选、工艺优化、包装系统选择等有关的研发信息讨论对产品的重复性、质量、稳定性的有影响的关键工艺参数。支
32、持性数据,3.2.P.2 产品开发 3.2.P.2.1 处方组成,3.2.P.2.1.1 原料药 溶解性选择非水的清洗溶剂 晶型对溶出的影响稳定性 API的稳定性对工艺和处方的影响PSD对溶出的影响,3.2.P.2 产品开发 3.2.P.2.1 处方组成,3.2.P.2.1.2 辅料API和辅料的相容性测定方法物理不相容性：显微镜、热分析、光谱法化学不相容性有关物质：pH、HPLC、GC,3.2.P.2 产品开发 3.2.P.2.2 制剂研究,3.2.P.2.2.1 处方开发过程提供制剂处方研究开发过程和确定的依据文献信息 （对照药品的处方信息）研究信息（处方设计、处方筛选和优化、处方确定等研
33、究内容）与对照品的质量特性对比研究结果重点：小试-中试-放大阶段处方的主要变更、原因以及支持变化的验证研究,3.2.P.2 产品开发 3.2.P.2.2 制剂研究,3.2.P.2.2.2 制剂相关特性与制剂性能相关的理化性质例：对于速释片需达到的质量特性有片剂中活性物质的含量含量的均匀性 崩解时限 脆碎度 硬度 降解物质限度 包装系统的有效性,3.2.P.2 产品开发 3.2.P.2.2 制剂研究,3.2.P.2.2.2 制剂相关特性为达到既定的片剂特性，对原研片进行研究原研片的说明书原研片的溶出曲线-f2的相似因子不同的方法 (桨法、篮法)不同的转速不同的溶出介质水，0.1N盐酸，pH4.5
34、醋酸缓冲液，pH 6.8磷酸缓冲液原研药片的降解物质原研药片的稳定性,3.2.P.2 产品开发 3.2.P.2.2 制剂研究,对处方进行筛选合适的辅料组成合适的API颗粒度合适的工艺,3.2.P.2 产品开发 3.2.P.2.2 制剂研究,3.2.P.2.2.2 过量投料应说明并分析过量投料的必要性和合理性,3.2.P.2 产品开发 3.2.P.2.3 生产工艺的开发,简述生产工艺的选择和优化过程 列出生产的单元操作例：湿法制粒产品典型的单元操作备料、预混、湿法制粒和烘干、过筛、总混、压片、包装时间段：自小试、中试、申报批次以来的变更,工艺优化需考虑的因素湿法制粒的用水量-片剂含水量 湿法制刮
35、刀的转速 总混的时间 压片的压力,工艺优化对片剂特性的影响硬度 脆碎度 混合的均匀性 溶出,3.2.P.2 产品开发 3.2.P.2.3 生产工艺的开发,工艺研究的主要变更包括批量、设备、工艺参数等的变化以及相关的支持性研究数据研发过程中代表性批次的结果临床研究批中试放大批：中试模拟工业化生产批量，至少为工业化生产的十分之一，可用于稳定性研究和临床研究生产现场检查批：考察工艺大生产重现性和可行性，在生产线上进行的工艺研究批次，可用于稳定性研究工艺验证批信息包括：批号、生产地点、生产时间、规模、用途、分析结果,3.2.P.2 产品开发 3.2.P.2.3 生产工艺的开发,确定生产工艺混合速度：6
36、rpm (固定)混合时间：15-25min (目标：20min),3.2.P.2 产品开发 3.2.P.2.4包装材料/容器,包材的类型、来源以及相关证明性文件，提供包材的检验报告包装类型符合膜包装：组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜配件：所有使用的接触药品的包材配件塑料输液容器用组合盖、借口等,3.2.P.2 产品开发 3.2.P.2.4包装材料/容器,考虑保护作用L : 避光性S: 防止溶剂渗漏M: 防止微生物污染W: 防止水蒸气透过G: 防止反应性气体相容性Case 1C 液体制剂：与其包装系统的组成部分发生相互作用Case 2C 至再溶解前为固体制剂，很大可能在溶解后于包装材料发生相互作用
37、Case 3C 固体制剂，与包装系统发生作用的可能性较低安全性符合21 CFR 174.186 “与食品直接接触”的包装的要求功能性瓶子的密封性防止儿童打开,3.2.P.2 产品开发 3.2.P.2.4包装材料/容器,包装材料的迁移试验可提取物多种提取介质、提取条件从塑料或者系统中提取的物质。材料特性/估计对产品的影响可浸出物在预期应用过程中与塑料材料或者系统的相互作用而存在于最终的药物制剂中的物质产品特性/实际对产品的影响,3.2.P.2 产品开发 3.2.P.2.5 微生物属性 ,符合USP要求非无菌类片剂TAMCNMT 1000 CFU/gramTYMC NMT 100 CFU/gram
38、大肠杆菌 不得检出是否需将微生物限度要求收入至常规检测中放行产品中的微生物限度状况在稳定性过程中，微生物是否有滋生现象,3.2.P.2 产品开发 3.2.P.2.5 相容性,冻干类制剂: 稀释剂对产品的影响滴眼液：在使用过程中，是否有活性物质沉淀析出，活性物质的稳定性等,3.2.P.3 生产3.2.P.3.1生产商,各个场地的地址以及功能原材料、辅料、包装材料的检测和放行场地包括合同实验室片剂的生产场地片剂的检测和放行场地包装和贴标场地稳定性试验场地各个场地的GMP声明,3.2.P.3 生产3.2.P.3.2批处方,申报批次vs商业化批次,3.2.P.3 生产3.2.P.3.3 生产工艺和工艺
39、控制,分操作单元作工艺描述操作，所用的设备，工艺参数工艺流程图包括在何处引入辅料关键工艺步骤，过程控制及其可接受限度 (颗粒度, LOD, 重量差异, 片厚, 脆碎度)常规的工艺描述，详略程度能使本专业的技术人员根据申报生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品主要的生产设备。片剂：混合机、制粒机、压片机拟定的大生产规模口服制剂：大生产不得过注册批生产规模的10倍,3.2.P.3 生产3.2.P.3.4关键步骤和中间体的控制,列出所有关键步骤及其工艺控制的范围提供数据支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性放大批次以及申报批次关键步骤控制的结果汇总用以证明工艺的可控性过程
40、控制包括取样计划中间产品的控制标准，方法，必要的验证汇总物料平衡,3.2.P.3 生产3.2.P.3.5 工艺验证和评价,无菌制剂以及特殊工艺的制剂提供工艺验证方案以及报告，工艺应在预订参数范围内进行其他制剂可提交工艺验证方案和验证报告也可提供工艺验证方案和批记录样稿，承诺上市后对前3批商业生产批进行验证非标准制备工艺特殊剂型：肺定量吸入气雾剂、缓释制剂、低规格制剂含特殊步骤：如特殊混合/包衣工序非标准灭菌或无菌生产工艺,3.2.P.4 辅料的控制,辅料的一览表药典收载辅料一览表生产商，级别/型号，ANDA所用的批号，符合的药典标准非药典收载辅料一览表 生产商，级别/型号，ANDA所用的批号,
41、3.2.P.4 辅料的控制,3.2.P.4.1 辅料的质量标准供应商的标准申请者的标准申报标准全检的标准以及测试频率 (前3批，至少每年1批)申报的减量测试标准(Reduced Testing)3.2.P.4.2 辅料的检测方法非药典收载辅料的测试方法要具体描述硬脂酸镁：PSD、比表面积药典收载的方法不必描述,3.2.P.4 辅料的控制,3.2.P.4.3 辅料的分析方法验证提供非药典收载方法的分析方法验证3.2.P.4.4 辅料的质量标准的修订对辅料的指标和可接受限度的修订依据进行讨论特别是非药典收载的标准一般情况下，可以参考辅料DMF中的信息3.2.P.4.5 来源于人或者动物的辅料 要有
42、辅料生产商提供的TSE/BSE声明尽可能使用合成的或者植物来源的辅料,3.2.P.4 辅料的控制,3.2.P.4.6 新型辅料初次在制剂中使用的辅料或者在新的剂型中使用的辅料辅料的生产、特性、指标、可接受限度、安全性数据等要在此章节中作详细描述推荐使用已经在被批准的药品中使用过的辅料“Handbook of Pharmaceutical Excipients”,3.2.P.5 制剂的质量控制3.2.P.5.1质量标准,典型的片剂质量标准,3.2.P.5 制剂的质量控制3.2.P.5.1质量标准,FDA审查官不接受申报者质量标准的理由可接受标准定的太宽支持的数据不够测试项目缺失验证不充分未提供质
43、量标准制定的合理性FDA提出反对意见的依据ICH/FDA 的指导原则 审查官个人的科学判断审查官以往的审查经验,3.2.P.5 制剂的质量控制3.2.P.5.2 检测方法,列明质量标准中各项目的检查方法，包括项目检查方法具体的试验操作供试品、对照品、流动相、系统适应性溶液的配置方法色谱条件色谱柱型号、柱子长度、内径、填料粒径柱温、流速、检测器、检测波长、运行时间、进样体积系统适应性要求计算公式,3.2.P.5 制剂的质量控制3.2.P.5.3 分析方法的验证,通常需要验证的分析方法含量有关物质含量均匀性溶出度残留溶剂微生物限度,3.2.P.5 制剂的质量控制3.2.P.5.3 分析方法的验证,
44、强制降解试验测试条件:样品暴露在强制降解条件下. 暴露至至少有10%的样品被降解 (回收率为90%) 或者达到最长的放置时间。最长的暴露时间由回收率测定。如果样品在特定条件下暴露48小时后的回收率仍然90%，则可判定该强制降解条件不是主要的降解途径。 如果样品在暴露48小时前便已经降解至回收率 90%，则可判定降解的终点已经达到，需终止降解。降解物质要根据ICH的要求定出标准并作鉴别,3.2.P.5 制剂的质量控制3.2.P.5.4 批检验结果,提供各批次的检验结果BE批次申报批次 (如果与BE批次不同)稳定性试验批次,3.2.P.5 制剂的质量控制3.2.P.5.5 杂质分析,以列表的方式列
45、明产品中可能含有的杂质，分析杂质的产生来源列表的形式列出申报批次杂质测定的结果如果杂质超出Q3A和Q3B上规定的水平，则需要对杂质的结构进行鉴别,3.2.P.5 制剂的质量控制3.2.P.5.5 杂质分析,原料药中杂质的限度,3.2.P.5 制剂的质量控制3.2.P.5.5 杂质分析,制剂杂质的限度,3.2.P.5 制剂的质量控制3.2.P.5.6 质量标准制定依据,是否有药典标准可接受标准的制定依据放行标准货架期末标准跳检项目的制定依据微生物限度测定不定入常规测定标准中的理由,3.2.P.6 对照品,对照品一览表名称来源用于的测试项目 (鉴别，含量，降解物质，系统适应性等等)对照品的报告单一
46、般供应商可以提供 (官方标准品：提供证书瓶签标签)内部标定的二级标准品要提供标定的报告单,3.2.P.7 包装系统 ,与产品直接接触的包装以及不与产品直接接触的包装的描述包装的组成包装的材质检测项目以及可接受限度包装材料的供应商，DMF号码,3.2.P.7 包装系统,包装系统描述 药瓶HDPE瓶身人造丝填充剂硅胶干燥管聚丙烯瓶盖(30,90 和100片包装使用防儿童开启的瓶盖),3.2.P.7 包装系统- 典型的片剂包装构成,3.2.P.7 包装系统,包装材料的测试简述检测的项目 所有进厂的包装材料都按照统计学原理抽样并经目视检查其外观是否存在缺陷最初的3批瓶子按照厂家提供的图纸和USP 中有
47、关聚乙烯容器的要求检测合格。除非已经确认的供应商改变了生产工艺需要重新确认，以后批次的瓶子可根据供应商的报告单接收。检测方法药典的方法不必描述非药典的测试项目要有详细的方法描述检测的结果列出申报批次产品包装材料的测定结果,3.2.P.7 稳定性 (国外：3.2.P.8)3.2.P.7.1稳定性总结,总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，并提出贮存条件和有效期对稳定性试验的结果进行分析，提出产品的贮存条件未包装片子的贮存期限要有数据支持,3.2.P. 7 稳定性 3.2.P.7.2上市后的稳定性承诺和稳定性方案,应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。提供后续稳定性研究方案承诺在年度报告中递交稳定性数据承诺在工艺发生影响产品质量的变更以及变更包装系统时重新进行稳定性试验。,3.2.P.7 稳定性 3.2.P.7.3 稳定性数据,以表格形式提供稳定性研究的具体结果 不需要提供图谱,缺陷信-制剂,常规检测溶出度需采用能区分出处方差异的介质作为评价BE批次规模不能支持商业化规模杂质限度收紧在API接收标准中增加颗粒度，晶型标准,
