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1、1,T细胞的激活依靠“双信号”细致地调控。一个激活信号是MHC（主要组织相容性复合体）-TCR（T细胞受体）的结合。另一个来自共刺激分子（OX40，4-1BB）和共抑制分子（CTLA-4.PD-L1.PD-1）的信号传递，好比是汽车的“油门”或“刹车”。,图1 免疫检验点共信号机制,2,图2免疫检验点抗体作用机理,肿瘤细胞入侵后，会压制T-细胞激活，从而逃脱免疫系统的围剿。如果我们能用针对OX40、4-1BB的激活剂单抗来“猛踩油门”，或针对CTLA-4、PD-1/PD-L1的拮抗剂单抗来“松开刹车”，T细胞都可以摆脱肿瘤细胞的压制，重新被激活来识别杀伤肿瘤细胞。,3,图3 嵌合抗原受体CAR
2、自体T细胞疗法,嵌合抗原受体（CAR）是一种个性化的治疗方法。病人的T细胞通过基因工程修饰，加上一个嵌合蛋白。经过嵌合蛋白修饰的T细胞仿佛带上了一个“向导”，能像巡航导弹一样，识别攻击带有CD19抗原的肿瘤细胞并引发免疫反应。,4,图4嵌合抗原受体CAR的演化,CAR技术自1989年起，经过三代演进：第一代只有T细胞刺激因子，没有共刺激因子；第二代只有单个共刺激因子；第三代才有两个共刺激因子。这些改进都是基于一系列临床试验，对CAR的有效性有显着提高。,5,T细胞膜表面有100多种特异性抗原，现已制备了多种单克隆抗体，WHO（1986）统称为白细胞分化抗原（cluster differenti
3、ation，CD）。例如CD3代表总T细胞， CD4代表辅助性T细胞（TH），CD8代表细胞毒性T细胞（TC）等。,TCR,CD3,CD8,MHC ,肽,TCR,CD3,CD4,Th细胞,MHC ,肽,细胞毒性T细胞与辅助性T细胞,APC,APC,Tc细胞,6,7, CD4：是 T 细胞 TCR-CD3 识别抗原的辅助受体,受MHC-II类分子限制 CD8：是 T 细胞 TCR-CD3 识别抗原的辅助受体,受 MHC-I类分子限制 CD28/CTLA-4（CD152)：其配体是 B7 家族（ B7-1/CD80、B7-2 /CD86） 是T 细胞活化 / 抑制最重要的协同刺激分子 ICOS:
4、表达活化的T细胞，配体为ICOSL/B7-H2,是T细胞活化的协同刺激 信号，主要在CD28后发挥作用 CD2（LFA-2）：又称 SRBCR，其配体是 CD58（ LFA-3 ），可介导T 细胞旁路激活途径 CD40L：参与B细胞的免疫应答 LFA-1：其配体是 ICAM，介导 T 细胞 与靶细胞间的相互作用，促进细 胞免疫应答效应 丝裂原受体：PHA R、ConA R,T LYMPHOCYTE,8,9,TCR,CD8,B7,CD28,APC,CTL,Tc细胞,TCR,CD8,CD40L,CTLA-4,TLRs,B7：CD28/CTLA-4 T细胞活化/抑制的协同刺激信号ICOS：ICOSL
5、/B7-H2 T细胞活化的协同刺激信号CD2（LFA-2/ SRBCR）：CD58（ LFA-3 ） 介导T细胞旁路激活途径CD40L：CD40 参与B细胞的免疫应答LFA-1：ICAM 介导 T 细胞与靶细胞间的相互作用，促进细胞免疫应答效应,CD3,靶细胞,MHC ,穿孔素/颗粒酶FasL/Fas,10,11,CD8 + 杀伤性T（Tc / CTL）细胞, 杀伤过程： 效靶接触：（TCR-CD3）（抗原肽-MHC） 分泌介质：穿孔素、颗粒酶 靶细胞裂解：渗透性溶解 杀伤机理： 释放穿孔素和颗粒酶 诱导凋亡：通过Fas和FasL结合，激活半胱天冬氨酸蛋白酶 （caspase 8）导致细胞死亡
6、,T LYMPHOCYTE,12,13,T细胞共刺激,一旦TCR参与，T 细胞同样也会接收到共刺激，从 TCR 传出的信号就会被放大很多倍，因此，只需极少量（约 1/100）的 TCR 参与就可激活原初 T 细胞。所以，在激活前，除了原初 T细胞的受体应与 MHC-肽结合外，还必须接收到共刺激信号。共刺激就好像一个“扩增器”，可以用来放大由 TCR发出的“我参战了”的信号，从而降低必须与 MHC-肽复合物交联的 TCR阈值。,TCR,CD4,CD4+Nave Th细胞,B7,CD28,B7,B7-1：CD80,B7-2：CD86,CD28 T细胞激活,CTLA-4: CD152 T细胞去活化,
7、受体,TCR,CD4,激活 CD4+T,CD40L,CTLA-4,CD40,TLRs,Th1,Th2,Th17,Treg,APC,B细胞,CD40,Th3,14,15,T LYMPHOCYTE,与T细胞活化相关分子,16,CD4+辅助性T（CD4+Th）细胞 Th-1细胞：分泌 IL-2、IFN-、TNF 等，促进吞噬细胞、Tc 细胞 和NK细胞的吞噬杀伤功能及炎症反应的发生，促进T细胞的增殖 和分化，介导细胞免疫效应和迟发型超敏反应的发生 Th-2细胞：分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10，促进 B 细胞的分化和 成熟，增强B细胞介导的体液免疫效应 Th-3细胞：分泌TGF-，抑制细
8、胞免疫应答和体液免疫应答 Th17细胞: 分泌IL-17参与固有免疫应答和炎症反应 Tr细胞：分泌IL-10抑制巨噬细胞和Th1细胞活性，参与调节作用,T LYMPHOCYTE,17, Tr直接与靶细胞接触产生抑制效应下调靶细胞的IL-2R的表达，抑制靶细胞增殖 抑制APC对抗原的呈递，减低活化信号的刺激,CD4+CD25+调节性T（Tr）细胞,T LYMPHOCYTE,18,T LYMPHOCYTE,19,原初辅助 T 细胞首先被激活后，它们分泌的主要细胞因子是 IL-2。一旦 Th细胞增殖，形成由同样的细胞聚集成的克隆，它们必须被 APC 重新激活，分泌其他细胞因子如 IFN-、IL-4、
9、IL-5、IL-10 和 TNF。一般来说，单个 Th 细胞不能分泌所有的这些细胞因子。实际上，Th 细胞更趋向于分泌可能的细胞因子亚型，这些细胞因子亚型可以归为两类：Th1亚型，包括 IL-2、IFN-和 TNF；Th2亚型，包括 IL-4、IL-5和IL-10。,20,Although functional CD4 T cell development has been dominated by the Th1-Th2 paradigm for nearly two decades, the number of defined lineages has now increased. The
10、 cytokines associated with arrows indicate dominant cytokines involved in specification of each of the indicated lineages. The cytokines listed below each cell type indicate key effector or regulatory cytokines produced by differentiated cells of that lineage or, in the case of nTreg, a contact-depe
11、ndent mechanism of suppression. Tn: naive, postthymic CD4 T cell precursors; Tp: thymic precursors. Dotted lines represent less well-defined lineage relationships.,Diversification of CD4 T Cell Lineages,21,其中目前研究最仔细的是Tol l样受体（Toll-like receptor, TLR）。例如 TLR4 对 LPS 的提呈敏感，而之前我们已经提到过的，LPS 是革兰氏阴性菌的胞壁组分。
12、除此以外，TLR4 还可以识别一些病毒蛋白。TLR2 同样也可识别某些特定的LPS，但该受体更擅长于识别那些作为革兰氏阴性菌“标记”的蛋白。TLR3识别在大多数病毒感染过程中产生的双链RNA。而TLR9则识别细菌DNA所特有的非甲基化DNA二核苷酸CpG。,APC,TLR,B7,CD40,MHC ,树突状细胞作为免疫系统球队的“教练”,22,MHC/抗原肽,补体,运铁蛋白,TCR,CD35,CD28,B7-2,CD4,CD8,MHC-II/I,IL-2,CD71,CD58（LAF-3）,CD2,or,FcmR,FcgR,抗体,T 细 胞 表 面 受 体,组织胺,23,按T细胞的CD4和CD8分
13、子表型分类 CD4+ T细胞 表型：CD2+ 、 CD3+、CD4+、CD8、TCR+ 分型：Th（helper T cell，Th）, 包括Th1、Th2、Th3 功能：识别外源性抗原肽，辅助或介导免疫应答 CD8+ T细胞 表型：CD2+ 、 CD3+、CD4、CD8+、TCR+ 分型：Tc（cytotoxic T cell）/ CTL（cytotoxic T lymphocyte） 包括Tc1和Tc2 功能：识别内源性抗原肽，特异性杀伤靶细胞,T LYMPHOCYTE,24,按T细胞的功能分类 Th（help T cell）：根据分泌细胞因子的不同，分为 Th1：分泌IL-2、IFN-，
14、发挥细胞免疫的效应 Th2：分泌IL-4、IL-10，促进B细胞成熟发挥体液免疫效应 Th3：分泌TGF-，参与负免疫调节 Th17: 分泌IL-17参与固有免疫应答和炎症反应 Tc/CTL（cytotoxic T cell）：根据分泌细胞因子的不同分为Tc1 和Tc2细胞，其诱导因素、产生细胞因子的种类、参与免疫应 答的类型、分化机制同 Th 细胞 Tr（regulatory T cell）：表达CD4和CD25分子，参与负免疫调 节和免疫耐受,T LYMPHOCYTE,25, 表型：CD3+ 、CD4、CD8、TCR+ 、NKR+ 功能： 可识别 APC 或胃肠道黏膜细胞 CD1 分子呈递的抗原 分泌穿孔素，溶解靶细胞 介导Fas / Fas L途径诱导 CD4+ CD8+ DP细胞凋亡 分泌 IL-4，诱导Ig E型类别转换，参与抗寄生虫感染 产生IFN-，促进 Th0 Th1, 增强细胞免疫应答,NK 1.1+ T (NK T)细胞,T LYMPHOCYTE,
