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1、生物药剂学与药物动力学,杨 俊 毅四川大学华西药学院临床药学教研室,重点内容,1、生物药剂学的概念2、生物膜结构和药物透膜机理3、药物吸收及影响吸收的因素4、药物的分布、代谢和排泄5、生物药动学的概念6、单室模型药动学7、生物利用度的概念和有关内容,次重点内容,1、药物的非胃肠道吸收2、多剂量给药3、生物利用度的实验研究方法4、非线性动力学和统计矩,生 物 药 剂 学,1 概念生物药剂学（Biopharmaceutics） 生物药剂学是研究药物及其制剂在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体的生物因素与药效间关系的学科。研究目的 评价药物制剂质量，为剂型设计、制剂处方工艺以
2、及临床合理用药提供科学依据，保证用药的有效性与安全性。,1 概念,药效：药物效应，包括治疗作用与毒副作用剂型因素： 药物性质 药物剂型 药物处方 制剂工艺 贮存条件生理（物）因素：种族、年龄、性别、 个体差异、疾病状态,1 概念,吸收：药物从用药部位进入体循环的过程分布：药物在血液与组织间的可逆转运过程。代谢：药物在体内发生的化学结构变化的过程。排泄：药物及其代谢物排出体外的过程。消除：代谢与排泄配置 (处置)：分布与消除,2 吸收,主要吸收部位： 胃、肠、口腔、皮肤、肌肉等吸收的重要性： 血管外给药时，吸收是药物发挥全身作用的首要条件生物膜 生物膜液晶镶嵌模型 组成：磷脂、蛋白、糖 特点：结
3、构不对称性 流动性,生物膜结构示意图,2 吸收,2.1 吸收机理（p265） 定义被动扩散 大多数药物的转运方式溶解扩散 限制扩散影响吸收的因素：浓度差 扩散分子大小 电荷性质 亲脂性主动转运特点：需载体饱和现象；耗能；逆浓度梯度转运；结构和部位特异性竞争转运；受代谢抑制剂影响促进扩散胞饮(和吞噬) 蛋白 部位特异性,2 吸收,2.2 消化道生理 被动扩散为主胃 胃壁 胃液小肠 十二指肠、空肠、回肠环状褶壁绒毛柱状上皮细胞微绒毛大肠 盲肠、结肠、直肠,2.3 影响药物吸收的生理因素消化道pH与药物吸收 胃 小肠 大肠 pH 13 57 78 药物促进、抑制胃液分泌，中和胃酸酶的影响：首过效应
4、红霉素 多肽胃排空胃肠运动 紧张性收缩、蠕动、分节运动循环系统 流速 首过效应 药物性质食物 胃排空 脂肪促进胆汁分泌,2 吸收,胃排空,概念2 胃排空快慢对药物吸收的影响：弱酸性药物小肠上部以主动转运吸收的药物在胃液中不稳定的药物的影响3 胃排空的动力学过程一级速率过程：lgVt = lgV0 - Kemt/2.303,4 影响胃排空的因素：,抗胆碱药、抗组胺药、 麻醉药减慢排空碳水化合物蛋白质脂肪体位 左侧卧右侧卧低粘度、低渗透、稀软食物压排空快,2 吸收,2.4 影响药物吸收的剂型因素药物解离度与脂溶性 弱酸 pKapH = lg(Cu/Ci) 油水分配系数固体制剂中药物溶出速率 dC/
5、dt=kSCs 药物粒度 微粉化 固体分散体 控制结晶 !药物晶型 晶型选择 晶型转变因素（p270）溶剂化物 溶出速度：有机溶剂化物无水物水合物成盐 增加溶解度，增加溶出,固体制剂药物的吸收过程：,不适于减小粒径的情况水溶性药物 弱碱性药物 稳定性差的药物 刺激性强的药物,2 吸收,2.4 影响药物吸收的剂型因素剂型制剂处方（辅料）与药物吸收制剂工艺,溶液型制剂 影响溶液型制剂药物吸收的因素：1 络合2 粘度 高分子材料 糖浆剂3 渗透压 低渗较高渗吸收快4 表面活性剂 增溶作用5 溶剂 非水溶媒溶液 限速因素是药物从油相水相的分配速度（析出和溶解）, 乳剂 口服乳剂，生物利用度较高 分散度
6、好，有效吸收面积大；油相中含有油酸、亚油酸等物质，能抑制胃肠蠕动，延长吸收时间；乳剂中的乳化剂可以改善胃肠粘膜的通透性；油脂促进胆汁分泌，有利于药物的溶解、吸收；油脂性物质可以增加淋巴系统的转运和吸收例：解热抗炎药吲哚克索儿 制成混悬剂或胶囊剂吸收不完全，制成O/W乳剂，口服吸收的量，三倍于混悬剂，四倍于胶囊,(三)混悬剂、散剂和胶囊剂,溶出速度可能成为吸收的限速因素 影响溶出的因素： 药物颗粒大小 晶型 分散溶媒（如灰黄霉素的吸收 油大于水） 辅料 疏水性 （阻碍润湿 吸附药物 ） 润湿性 促进药物和体液接触、溶解、释放 囊壳的破裂, 片剂,辅 料 崩解剂、粘合剂、润滑剂压片力 通常随着压力
7、增大，溶出速度降低，但在变更压力的时候，可能使结晶破裂，导致表面积增大，溶出增多制粒 包 衣贮存 ,三 非口服给药的吸收 注射给药 1 注射给药 优点： 药效迅速作用可靠, 无首过效应，易于控制；适于不宜口服、口服不吸收或在胃肠道不稳定的药物适于不宜口服给药的病人局部作用、全身作用、长效作用、诊断疾病缺点：使用不便，注射疼痛,2给药部位及吸收途径静脉注射肌内注射皮下注射 皮内注射其他部位注射,3影响注射给药吸收的因素 生理因素 注射部位血流状态的影响： 三角肌大腿外侧肌臀大肌淋巴液的流速 水溶性大分子药物 油溶媒注射液药物促进吸收因素：按摩，热敷，运动, 剂型因素分子量难溶性药物的溶解度 如混
8、悬剂非水溶媒注射 溶媒被吸收和药物的溶解度药物与体液蛋白相结合结合物的解离速率油溶液水包油乳剂油包水乳剂油混悬液, 肺部给药 适于吸入给药的剂型：气雾剂 吸入剂 喷雾剂 吸收迅速，没有肝首过效应药物从肺部吸收是被动扩散影响吸收的因素脂溶性 分子量 粒子大小、形状, 鼻粘膜给药 p275应用制剂 : 有溶液剂,混悬剂,凝胶剂,气雾剂,喷雾剂,吸入剂优点: 1）鼻粘膜内血管丰富,渗透性强 2）无首过作用 3）生物利用度高 4）给药方便 特点： 1）纤毛运动 2）吸收途径 3）鼻粘膜, 口腔粘膜给药给药特点：患者用药的依从性好治疗过程和治疗效果易于控制；粘膜不易损伤，易于修复；无首过效应可发挥局部或
9、全身作用剂型 局部用药：溶液剂,混悬剂,漱口剂,气雾剂,膜剂,口腔片 全身用药：舌下片，粘附片，贴剂,口腔粘膜的结构和生理咀嚼粘膜25: 硬腭和牙龈表面 角质化上皮内衬粘膜60: 舌背以外的口腔组织表面 未角质化 特性粘膜15: 舌背部 角质化和未角质化角质化上皮 口腔的保护屏障颊粘膜,舌下粘膜上皮 未被角质化 舌下粘膜颊粘膜牙龈,腭粘膜无首过效应吸收途径 被动扩散, 其它给药途径 1 皮肤给药 2 眼部给药 3 阴道给药 4 直肠 栓剂用药部位距肛门口6厘米处 有首过效应距肛门口2 厘米处 无首过效应,四 分布（p276）,分布过程 游离药物通过毛细血管壁（内皮细胞层）进入组织外液，再通过组
10、织细胞膜进入组织细胞内与组织细胞内成分结合，直至达动态平衡即完成药物的体内分布。分布意义： 药物在作用部位的分布，是药物治疗效果产生的基本条件；药物在体内的蓄积和某些部位的分布，是药物毒性产生的重要原因。,四 分布,表观分布容积 定义：V = X0 / C0 单位 体内药量按血液中浓度进行分布所需体积。意义：测定任一时刻血药浓度可以计算体内药物量；评价体内药物分布的特性药物主要与血浆蛋白结合时，表观分布容积真实分布容积药物在各组织中分布均匀时，表观分布容积真实分布容积V无生理学意义，限度（0.04120 L/kg）,四 分布,人体体液组成血浆占体重4%普通成人，水分是体重的58%。体重60kg
11、的成人约有总体液36L，其中，血浆约2.5L、组织间液约8L、细胞内液约25L。,四 分布, 影响药物体内分布的因素1 组织血流量 影响药物分布的速度和量血流快速平衡器官 脑 肝 肾 心血流中等速度平衡器官 肌肉 皮肤血流慢速平衡器官 脂肪组织 结缔组织2 血管透过性 肝窦 脑、脊髓3 血浆蛋白结合主要与药物结合的蛋白：白蛋白、1-酸性糖蛋白 、脂蛋白特点：可逆性、饱和性、竞争性结合, 影响药物体内分布的因素4 药物性质透膜性能组织亲和力 淋巴系统转运（p278） 血脑屏障与胎盘屏障,四 分布,五 代谢,1 代谢的部位：肝脏、血浆、胃肠道、肺、皮肤、鼻粘膜2 代谢的意义：活性物质 非活性物质；
12、无毒或低毒物质 毒性代谢物决定药理作用的持续（或开始）药物的代谢使药物极性增大、水溶性增强易于肾脏排泄 这主要靠结合反应,五 代谢,3 药酶与酶系统药酶：参与药物代谢的酶称药物代谢酶或药酶。酶系统肝微粒体酶系统（混合功能氧化酶系统）非微粒体酶系统：细胞浆可溶部分酶系；线粒体酶系；血浆中酶系肠道和肠道菌丛酶系,4 代谢途径第相反应 引入极性官能团的反应 氧化、还原、水解反应第相反应 结合反应5 影响药物代谢的因素 （P280）,五 代谢,五 代谢,药物代谢的诱导作用和酶诱导剂 药物具有引起药酶活性或浓度增加，促进药物本身或其它药物代谢的作用 如：苯巴比妥、苯妥英、利福平等。药物代谢的抑制作用和酶
13、抑制剂 如：西米替丁、酮康唑、口服避孕药等,五 代谢,肝提取率（extraction ratio，ER）：药物通过肝脏从门脉血清除的分数。 取值0-1,六 排泄,1 排泄途径：肾、胆汁、肺、唾液、乳汁、唾液、呼气、泪腺2 药物排泄与药物效应： 体内药物量（血药浓度）取决于进入体内速度与体内消除速度。当排泄速度快时，浓度过低，将有无药效或疗效低的问题；排泄速度慢时，浓度过高，有药物中毒的危险。,六 排泄,3 肾排泄过程肾小球滤过 肾小球滤过率GFR肾小管分泌肾小管重吸收肾清除率（Clr） 单位时间内由肾完全清除所含药物的血浆体积（ml/min）,六 排泄,4 肾排泄影响因素药物理化特性 极性代谢
14、物利于肾脏排泄尿pH与重吸收 4.58 分子型利于重吸收尿量与尿液流速 尿量大，尿药浓度降低，重吸收减少；尿流速大，来不及重吸收，清除率升高 药物的蛋白结合合并用药 丙磺舒 氨苄青霉素,六 排泄,5 药物的胆汁排泄胆汁排泄的过程药物-肝细胞-毛细胆管-胆总管十二指肠药物-肝细胞-毛细胆管-胆 囊十二指肠 胆汁排泄的机制 被动扩散 主动转运肠肝循环 在胆汁中排泄的药物或其代谢物在经过小肠时重新被吸收返回肝门静脉的现象。,药物动力学（ Pharmacokinetics ）： 应用动力学原理和数学的处理方法定量地描述药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄规律的科学。两个观点：药物的药理作用与浓度的关系比
15、与剂量的关系更密切不同个体要达到相同的浓度所需剂量相差很大,药物动力学,一 基本概念,药物动力学模型 用数学方法模拟药物在体内吸收、分布、代谢、排泄的速度过程而建立起来的数学模型。隔室模型、非线性动力学、生理药动学模型、药理药动学模型、统计矩模型单隔室模型与二隔室模型（p283）速度常数 K（h1） dx /dt=kxn ka k= ke + kb + kbi + klu +k12 k21 k10 k0 ,一 基本概念,生物半衰期 t1/2 = 0.693/k清除率 机体单位时间清除含药血浆体积数。 ClKV Cl Clh + Clr峰浓度Cmax达峰时间tmax药时曲线下面积AUC AUC
16、0、AUC 0t,二 单室静脉注射给药,血药浓度与时间的关系 X = X0 C = C0 lgC = t + lgC0尿药法求药动学参数速度法 log(Xu/t)=(-k/2.303)t中logKeX0 t中= (ti+1+ti)/2亏量法,三 单室静脉滴注给药,血药浓度与时间的关系 C=k0(1e-kt)/kV 稳态血药浓度（ CSS ，坪浓度） CSS=k0/kV达坪分数（ fss ）静脉滴注给药时，达坪前血药浓度与CSS 之比。 fss = 1e-kt = 1e-0.693n 停滴后的药动学参数计算（P290）滴注和静注联合给药（P291）,C与t的关系药动学参数的求算（p292）残数法
17、 kaTmax Cmax AUCCl滞后时间t0,四 单室血管外给药,五 二室模型,静脉注射给药： C = Ae-t Be-t 血管外给药： C = A1e-tA2e-tA3e-kat,六 多剂量给药,稳态平均血药浓度（ ）多剂量静脉给药 AUC/=X0/Vk多剂量口服给药 FX0/Vk,七 非线性动力学与统计矩,1 非线性动力学非线性动力学特点药物消除不符合一级动力学过程，而遵从米氏方程药物的消除半衰期随剂量的增加而延长AUC与剂量不成正比，当剂量增加，AUC显著增加米氏方程 dC/dt=VmC/(km+C) Vm ： 非线性药物在体内理论最大消除速度 km ：非线性药物在体内消除速度为Vm
18、一半时的血药浓度,七 非线性动力学与统计矩,2 统计矩概念零阶矩 AUC一阶矩 MRT,平均滞留时间二阶矩 VRT，平均滞留时间的方差 药动学参数的估算（p305）,八 药物制剂的生物利用度评价,1 概念生物利用度 制剂中药物被吸收进入体循环的速度与程度。绝对生物利用度相对生物利用度生物等效性 指药物临床效应的一致性。一种药物的不同制剂在相同的实验条件下，给予相同剂量，其吸收的速度和程度没有明显差异。,2 生物利用度及生物等效性原则,生物样品分析方法特异性 代谢物及内源性物质不得干扰样品标准曲线 至少5个浓度建立标准曲线，不包括零点线性范围 标准曲线高低浓度范围，线性范围要能覆盖全部待测浓，不
19、能外推求未知样品的浓度精密度与准确度 高、中、低3个浓度各5个样品最低定量限 35个半衰期或Cmax的1/101/20稳定性 室温、冰冻和冰融提取回收率,2 生物利用度及生物等效性试验,研究对象男性，1840岁，同一批试验年龄不宜相差10岁；体重 与标准体重相差10;健康状况 无心、肝、肾。消化道、代谢异常、神经系统疾病，无过敏史及体位性低血压史试验制剂和参比制剂试验设计双周期交叉随机试验 二重33拉丁方试验取样点 洗净期药动学分析 Cmax、Tmax AUC统计分析 方差分析 双单侧t检验 90可信区间,缓控释制剂应在单次给药与多次给药两种条件下进行药动学参数 Cmax、Cmin AUC0 F(生物利用度) DF（波动度）,2 生物利用度及生物等效性试验,3 室模型判别,作图法 logC-t残差平方和（SUM） 小好拟合度（r2）法 大好 AIC法 小好 F检验方法,
