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1、,乌司他丁的药理特性及临床应用,2,炎症反应威胁人类健康,致病因素,大量炎症介质和细胞毒素,炎症细胞,瀑布效应,恶性循环,机体代谢及器官功能障碍,死亡,3,目录,4,目录,5,乌司他丁是产生于人体的天然抗炎物质,超过98%的血浆中的乌司他丁是以前体形式(间-抑制剂（II）和前-抑制剂(PI)存在，肝脏是前体主要的合成场所,简介,98%以上的健康成人和儿童的尿里游离的乌司他丁（Bikunin）浓度7.8mg/L，血浆里游离Bikunin的浓度2.5mg/L免疫化学检测发现，在很多器官和组织中检测到Bikunin，比如肝、肾、皮肤、胆囊、支气管粘膜、大脑、小脑、睾丸、脑、肥大细胞和胃粘膜固有层粘膜
2、、大肠和阑尾等炎症时，尿中的达到200mg/L，血浆里的游离Bik浓度达到20mg/L，并与炎性生物标记正相关,6,乌司他丁是产生于人体的天然抗炎物质,抑制,激活,乌司他丁（UTI）,炎症反应期间释放的丝氨酸蛋白酶,机体产生炎症时，会激发前体转化成乌司他丁，产生的乌司他丁抑制炎症反应，属于人体先天免疫活性能力的一部分 免疫抑制的病人，比如AIDS、化疗后WBC抑制，机体产生炎症时一般Bikunin不增加,简介,7,乌司他丁抗炎及快速的清除特性保证了机体维持自身的修复和痊愈机制,5分钟后测定血浆放射性，测得体内残留量：给药3小时后分别为：10.6%、9.5%、12.2%给药7小时后分别为：6.3
3、%、4.6%、4.9%给药后24小时为13%PD-10凝胶过滤法测定血浆半衰期：第一相（3小时内）半衰期为33分钟第二相（3-7小时内）半衰期为2小时7小时后，血浆中存1%残留回收实验表明，静脉注射后：5小时，尿中放射活性为30-55%48小时，尿中放射活性达82-96%,3小时内血药浓度呈直线下降，清除半衰期约为40分钟,瑞典Lund Mairo大学对3名健康男性志愿者（35-43岁）静脉注射碘125标记（I125）UTI,日本厚生省公布的原研企业日本持田制药株式会社审批资料文献，30104UTI溶解于10ml生理盐水，3分钟内对3名健康成年男性静脉给药：,单位：分钟,代谢,8,乌司他丁狭长
4、的分子结构和低分子量确保在肾中的快速滤过,狭长的分子结构：Bikunin是一个长链分子，通过肾脏主要经肾小球滤过，可在肾中快速的清除，滤过速度是白蛋白的80倍,低分子量：由于片段大小和糖基化程度不同，Bik的大小可从3kDa-70kDa不等，由弹性蛋白酶释放出的Bik平均分子量主要是30kDa ，不同的测定方法，所获得的表观分子量不同,不会被重吸收：Bikunin穿过肾小球基底膜后，在近端肾小管上皮细胞的溶酶体中积聚，不会被重吸收,排泄,9,乌司他丁的结构及功能,糖蛋白，2个糖基化位点143个氨基酸组成2个kunitz结构域2条糖链对热稳定，对酸稳定,结构功能,10,乌司他丁抑制炎症介质及溶酶
5、体酶释放,作用机制,11,乌司他丁明显抑制TNF-a/IL-1的释放,大鼠骨髓或人体血液分离的中性粒细胞用对照液或不同浓度乌司他丁培养小时，再用或不用LPS（内毒素）培养90分钟，用ELISA法检测TNF-a/IL-1水平。LPS刺激下，中性粒细胞释放TNF-a/IL-1显著升高，乌司他丁对TNF-a/IL-1释放有明显抑制作用，并呈剂量相关性,作用机制,12,乌司他丁体外对各种酶活性的抑酶浓度,乌司他丁抑制胰蛋白酶、-糜蛋白酶、透明质酸酶、弹性蛋白酶和纤溶酶等多种酶的活性乌司他丁对粒细胞弹性蛋白酶的抑制活性最强,作用机制,13,乌司他丁（UTI）对丝氨酸蛋白酶的作用,kidney,liver
6、,lung,UTI缺陷 鼠注射LPS；自然野生鼠注射LPS；(C) UTI缺陷鼠注射对照剂; (D) 自然野生鼠注射对照剂,Ken-Ichiro Inoue, et al, Exp Biol Med 230:281287, 2005Ken-Ichiro Inoue, et al, Mol Pharmacol 67:673680, 2005,乌司他丁缺陷动物，各器官组织损伤明显加重,15,乌司他丁作用特点,16,目录,17,乌司他丁的发现及药品的研制,1909年发现尿液中存在蛋白酶抑制剂1955年分离，称为urinary trypsin inhibitor（UTI）1985年首先在日本上市（ul
7、inastatin)1993年广东天普公司成功研制乌司他丁原料药出口1999年8月“天普洛安”（乌司他丁制剂）中国上市,乌司他丁从粗品到制剂,乌司他丁粗品,乙醇沉淀,纯化,乌司他丁原料药,包装,配液,乌司他丁制剂,灌装/封盖,19,乌司他丁说明书,临床疗效,20,急性循环衰竭的病理生理,PAMPs或DAMPs*,各种原因（如严重感染、脓毒症、创伤、急性心梗等）,*PAMPs：病原体相关分子模式 DAMPs：损伤相关分子模式,器官功能衰竭患者死亡,临床疗效,21,各种原因导致的急性循环系统功能障碍，氧输送不能保证机体代谢需要，引起细胞水平缺氧1,2休克是ACF的临床表现3,4,急性循环衰竭（AC
8、F）与休克、分类及病因,临床疗效,22,临床推荐指南/共识,日本急性胰腺炎早期治疗专家共识（2006）中国急性胰腺炎诊治指南-消化（2013）中国急性胰腺炎临床实践指南-急诊（2013）中国急性胰腺炎MDT（多学科）指南（2015）急性循环衰竭中国急诊临床实践专家共识（2016）中国严重脓毒症脓毒性休克治疗指南（2014）急性百草枯中毒诊治专家共识（2013）海南急性中毒诊断与治疗共识（2011）热射病规范化诊断与治疗专家共识（2015）肝切除术围手术期过度炎症反应调控的多学科专家共识(2014),临床疗效,23,目录,24,乌司他丁具有可靠的安全性,临床前研究,乌司他丁使用日单次剂量高达8,
9、000,000单位以及一日多次给药每天4,800,000单位的耐受性研究，两个耐受性研究报告均显示乌司他丁具有良好的安全性和耐受性，未出现严重的不良事件,人体耐受性,安全性,25,乌司他丁上市后不良反应报告,日本乌司他丁上市后研究数据显示：总病例8710例中，74例（0.8%）出现副作用。主要为AST/ALT上升（0.4%），白细胞减少（0.2%），红疹瘙痒等过敏症状（0.1%），腹泻等消化道症状（0.1%），血管痛等注射部位异常（0.1%）,日本,自1999年注射用乌司他丁上市以来至2015年5月31日，共收集的注射用乌司他丁个例药物不良事件自发报告243例次、文献中的个例报道6例次以及研究
10、中的报告2例次，总计251例次，不良事件的发生率非常低（0.0059%）,中国,安全性,26,指南共识中对乌司他丁大剂量的推荐,抑制已分泌胰酶活性、抑制炎症反应MSAP及SAP ：宜首选乌司他丁20万IU ivgtt tid，伴有严重的炎症反应时可以适当增加剂量，早期足量应用，持续静脉输注。,抑制已分泌胰酶活性、抑制炎症反应MSAP及SAP：发生SIRS时推荐早期应用大剂量乌司他丁（60-90万IU/d）静脉滴注。,抗炎及免疫调节乌司他丁 显著的抗炎及免疫调节作用，能够减轻全身炎症反应，保护器官功能。推荐剂量为4080万U，2次/d，疗程710d。,27,总结,乌司他丁具有可靠的安全性，作用效果有明显的量效依赖关系,
