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1、变应性鼻炎及其对哮喘的影响( a l l e r g i c r h i n i t i s a n d i t s i m p a c t o n a s t h m a ， A R I A),孙敬武安徽省立医院耳鼻咽喉头颈外科,2 0 0 8年版解读,2001年37位学者完成的初版ARIA(全文188页，其中正文124页，文末引用文献2776篇)2008年61位学者完成的新版ARIA(全文153页，其中正文83页，文末引用文献2241篇),Allergic rhinitis and its impact on asthma(ARIA) 2008 update (incollaboratio
2、n with the World Health Organization)Allergy,2008,6 3 (Suppl 8 6 ) :8 -160,Allergic rhinitis and its impact on asthma.J Allergy Clin Immunol. 2001,108 (Suppl 5):147-334 ,前言,变应性鼻炎( A R )目前保守估计全球患者超过 5亿。除花粉外，室内和室外变应原，以及职业性因素是导致 A R及其他变应性疾病的致病危险因素。1 9 9 9年负责编写初版 A R I A的专家组提出了针对AR的新分型系统， 强调 A R与哮喘的联系。新
3、版 A R I A的 主要 目的在于回顾初版问世 7年来学界的研究进展、 提供更 多符合循证医学要求的研究数据、 弥补初版中的缺漏,AR的定义,AR是变应原诱发的、由IgE介导的鼻黏膜炎症引起的症状性疾病，其症状包括：向前或向后的流涕、鼻塞、鼻痒和喷嚏。在至少连续2d内，每天症状持续1h以上。 AR是非感染性鼻炎中最常见的类型。许多非变应性因素也可诱发与AR类似的鼻部症状，包括： 药物( 阿司匹林和部分非激素类抗炎药物)、职业性因素、 食物、物理因素、情绪因素、化学因素和病毒感染等。,儿童AR却常被误诊或漏诊主诉和临床症状往往由家长代述主观感受常不能准确描述含有多种介质的鼻分泌物向后流向咽部，
4、咳嗽可成为儿童AR的主要临床症状而致使患儿首先到儿科就诊。,儿童AR,在未经治疗的病人中,对生活质量无明显影响（睡眠、日常活动、工作、学习）无令人烦恼的症状,对生活质量有显著影响（下列一项或多项）不能正常睡眠、日常活动受影响不能正常工作、学习有令人烦恼的症状,症状发生的天数4天/周or 病程4周,症状发生的天数4天/周and 病程4周,AR分型,间歇性ARIntermittent allergic rhinitis,IAR,持续性ARpersistent allergic rhinitis,PER,轻度,中-重度,致病危险因素,AR是基因和环境因素相互作用而诱发的多因素疾病 导致其发病的主要危
5、险因素包括：遗传和家庭因素：A R和哮喘等变应性疾病与变应性体质密切相关，但最近AR患病率的升高并不是遗传学背景的改变所导致的。HLA系统中多种抗原与季节性AR有关。发育早期危险因素： 目前尚无定论。种族：种族的差异可能影响 A R的发生，但西方发达国家生活方式和环境因素影响可能比种族因素更为重要。变应原暴露：主要是蛋白或糖蛋白，A R主要由室外( 花粉和霉菌) 和室内( 螨虫、 动物皮毛和霉菌) 吸人性变应原引发，食物变应原 很少单独引发鼻部症状。职业性因素：通过变应性和非变应性途径诱发鼻部症状。室内外空气污染因素和社会 经济因素对 A R的重要作用有待进一步阐明。,可能影响免疫系统功能的因
6、素,导致变态反应性疾病增加的可能原因,环境因素,遗传因素,诱发因素病毒感染接触大量过敏原吸烟，空气污染,变应性炎症反应,临床症状,发病机制,抗原致敏个体特异性IgE 肥大细胞脱颗粒释放炎性介质：组胺、类胰蛋白酶、糜蛋白酶、缓激肽、前列腺素、白三烯等炎性介质直接作用于鼻粘膜的腺体和血管；或间接作用于三叉神经末梢的胆碱能受体鼻痒、眼痒、水样涕、喷嚏和不同程度的鼻堵等症状；,变态反应过程两个阶段(2001 ARIA),速发相反应：发生于数分钟内、肥大细胞介导,迟发相反应 发生于数小时后,炎性介质作用于血管内皮细胞 产生血管细胞粘附分子白细胞与血管内皮细胞粘附，在趋化因子的协同作用下嗜酸性粒细胞、中性
7、粒细胞、嗜碱性粒细胞、T细胞和巨噬细胞等浸润鼻粘膜组织和释放细胞因子鼻粘膜炎性反应鼻堵的症状。,发病机制2008,参与AR炎症反应的细胞、介质、细胞因子、趋化因子、神经肽和黏附分子组成复杂的网络，导致特定的鼻部症状和非特异性鼻高反应性。 1 .IgE依赖性机制：变态反应本质是变应原刺激机体产生过量IgE 。 I gE在血清总抗体中所占的比例很少， IgE与受体结合产生强大的生物学效应。在IL- 4、IL-13和IL-18以及一系列细胞表面分子和黏附分子调节的T 细胞和 B细胞作用下，B细胞、T细胞、肥大细胞和嗜碱粒细胞间的复杂反应，生成lgE 。Th2细胞和T h1细胞下调，诱导Ig E的合成
8、，以及嗜酸粒细胞、 嗜碱粒细胞和肥 大细胞等辅助细胞的聚集、 成熟、存活和功能调节。,1 I g E依赖性机制变应原刺激机体合成特异性 I g E 肥大细胞和嗜碱细胞膜表而的FceRl连接 炎症介质生成变应性症状。速发反应症状取决于变应原作用的靶器官，鼻部出现鼻痒、 喷嚏、流涕和鼻堵， 肺部支气管平滑肌收缩和哮呜。2 .非IgE依赖性机制：变应原具备酶蛋白水解活性活化上皮细胞产生Th2免疫反应释放细胞因子和趋化 子非IgE依赖性气道炎症。此外，尘螨改变上皮细胞问的紧密连接增力皮细胞的通透性,发病机制2008,Am I Allergic?,变应性鼻炎的诊断,典型症状包括流涕、喷嚏、鼻塞和鼻痒；眼
9、部症状常见，特别是对室外变应原敏感的患者；吸入性变应原皮肤试验和血清特异性IgE测定-一线免疫诊断方法； 许多没有症状的个体 可出现皮肤试验阳性，血清中出现特异性Ig E ；许多患者的 阳性检测结果不具备临床意义；PER患者和中重度患者应去医院就诊； PER患者和中重度患者应接受详细的变 态反应检查。,A R诊断要点,典型病史联合体内和体外的诊断试验结果,皮肤试验,试验 ：包括划痕法、点刺试验 、皮内试验、斑贴试验等每次皮肤试验均应进行阳性和阴性对照影响皮肤试验的因素包括：变应原提取物的质量、患者年龄、季节变换、药物，特别是H1抗组胺药物的影响。皮肤病患者不宜 进行皮肤试验。评估皮肤试验结果时
10、需考虑假阳性和假阴性的可能性，单独皮肤试验阳性并不能确诊，仍需结合病史和体检结果。,皮肤点刺试验(skin prick test，SPT),SPT灵敏度高，结果与症状间有明显相关性训练有素的检查者完成的SPT有良好的可重复性采用标准化的变应原提取液SPT可取代皮内试验SPT不应该有最小年龄限制，但基于对检查的依从性，SPT适合4岁以上儿童。抗组胺药对速发型超敏反应有抑制效应停用抗组胺药2周后进行皮肤试验，以减少假阴性反应标准化变应原的SPT结果与AR病史相符，可不再进行体外试验。,体外试验,血 清总lgE出生时约为 01k Ul ，青春期升高，2 03 0岁时降至平台值。成人超过 1 0 0
11、50 kU/L则可视为异常。血清总lgE受变态反应、寄生虫感 染等多种因素影响，不能作为筛查或确诊变应性疾病的手段。血清特异性 l g E 性的指标是 0 . 3 5 k U L下列情况需要血清特异性IgE定量测定：采用变应原特异性免疫治疗 SPT难以得到患儿的配合或出于安全性方面的考虑SPT结果与病史不一致,鼻激发试验,临床不常用、多用于研究中， 其适应证包括： 病史 和检查结果相矛盾；确诊职业性 A R；A R患者接受免疫治疗前； 诊断阿司 林不耐受的研究， 以鼻赖氨酸一 阿司匹林试验代替经口激发， 当鼻激发阴性时， 再经口服激发 ； 以组胺、乙酰胆碱、冷空气、激肽和辣椒辣素等：非 特异性
12、刺 激进行鼻激发试验， 诊断非特异性鼻高反应性，,变应性鼻炎诊断流程,变应性鼻炎的治疗,治疗体系：患者教育、药物治疗和变应原特异性免疫治疗三 部分构成。 手术治疗对部分患者可作为辅助治疗手段 环境控制的意义仍存争议。,1 要点：多数针对单一室内变应原的防控手段，未对哮喘和 A R 产生临床疗效 ；针对哮喘和 A R 进行的室内变应原三 级预防基本流程 ， 尚未达到公共健康推荐的水平接触动物皮毛即产生症状的过敏患者应避免接触变应原污染物以及变应原浓度较高的低收入单位，多方面的干预手段可能有效对致敏患者应进行全面的职业防护当无法完成全面职业防护时，控制职业性致病因素能有效。,环境控制,2 预防水平
13、,一级预防：保护个体和全社会免受疾病扰的措施 ，如保持良好的营养条件、健身、情绪调节、针感染性疾病的免疫措施和环境安全 。一预防指当尚未出现针对变应原的致敏反应时，针对有致敏能性的高危人群采取相应措施。二 级预防：指早期发现并时有效干预影响个体和全社会健康的相关因素。 二级预防指针对已出现过敏反应，但尚无临床表现的集体所采取的措施。三级预防：采取的缩短疾病的长期影响、最大程度的减少痛苦的措施。 三级预防=AR或哮喘的治疗预防策略。,药物治疗,一线药物：目前在临床应用时间相对较长、疗效肯定且对药物副反应认识较深刻的药物，包括皮质类固醇和抗组胺药物；二线药物：有不同程度的临床疗效，但或者副反应明显
14、，或者进入临床应用时间不长，缺乏对毒副作用的全面了解，或者疗效不稳定，主要包括抗白三烯药物、抗变态反应药物、细胞因子调节剂、炎性介质拮抗剂、基因治疗等。,药物治疗,药物治疗要点： 口服或鼻用第二 代 H 1 抗组胺药物适用于成人和和结膜炎患者；局部 H 1 抗组胺药物可用于治疗 A R 和结膜炎鼻用糖皮质激素可用于成人和儿童，是治疗 A R最有效药物；不推荐肌肉注射激素和长期口服糖皮质激素治疗成人和儿童 A R 局部色酮可用于治疗 A R 和结膜炎 ，但疗效不显 著；孟鲁斯特可用于治疗 6 岁以上 的季节性 A R 患者；鼻用异丙托溴胺可用于治疗与 A R 相关的流涕；鼻用减充血剂可短控制严重
15、的鼻塞症状,口服 H1 抗组胺药物与鼻用糖皮质激素联合应用的疗效 尚无定 论联合口服 H l 抗组胺药物和白三烯拮抗剂并未超过单独应用 H1 抗组胺药物或 白三烯拈抗剂的疗效， 同时， 疗效 不及鼻用糖皮质激素联合应用鼻用异丙托溴铵和鼻用糖皮质激素治疗流涕的效果优于单独用药,联合用药：,变应原特异性免疫治疗,免疫治疗,变应原特异性免疫治疗可能干预变应性疾病的自然进程； 停止免疫治疗后， 其疗效仍可维持数年； 免疫治疗可减少新发变应原致敏； 免疫治疗可减少 A R发展为哮喘( 哮喘二级预防) 。,促进Th2Th1转化,常规免疫治疗采用皮下注射，已有局部用药途径；需明确诊断IgE介导的变态反应性疾
16、病； 皮下注射免疫治疗可有效治疗成人和儿童花粉症及螨变态反应有效；舌下免疫治疗用于治疗成人花粉症；舌下免疫治疗可能用于治疗螨变态反应有；鼻内免疫治疗可用于花粉症治疗；,主要由接触变应原诱发症状；患者在花粉季节出现持续症状；接触变应原的高峰期有下呼吸道症状的鼻炎；经抗组胺药物和中等剂量的局部糖皮质激素治疗不能有效控制症状；患者不能坚持长期持续药物治疗；患者出现药物治疗引发的副作用。,皮下免疫治疗适应证有：,部分欧洲国家， 以及阿根廷、巴西、 海湾国家和南非等国开展，在美国争议较大 缺乏充分的对比皮下和舌下免疫治疗的研究。适应证包括： 经严格选择的由花粉和螨虫导致的 AR 、 结膜炎和( 或) 哮
17、喘患者； 常规药物治疗疗效不佳的患 者； 皮下免疫治疗出现全身性反应的患者； 患者不愿接受注射方式的免疫治疗。,舌下免疫治疗,适应证：药物治疗无效（抵抗性）的下鼻甲肥大；鼻中隔解剖变异导致功能受损；影响功能和美容的骨性解剖变异；原发或继发的慢性鼻鼻窦炎；单侧鼻息肉样病变或对药物治疗无效的双侧鼻息肉；真菌性鼻窦疾病(真菌球或侵袭性鼻窦炎)，或其他与变态反应无关的疾患(脑脊液鼻漏、内翻性乳头状瘤、良性和恶性肿瘤、韦格纳肉芽肿等)。,手术治疗,手术对AR本身没有意义,AR和哮喘的联系One way one disease,下呼吸道的联系紧密，主要体现在：鼻黏膜和上气管黏膜的组织结构相似性；鼻、肺功能
18、的协调互补性；AR和哮喘的并发性,从而提示“一个气道，一个疾病”的理念,AR与哮喘的流行病学关系,多数的哮喘患者(80以上)患有AR；不少AR患者(1040)患有哮喘；AR患者哮喘患病率呈上升趋势，特别是PER和中重度AR患者；变态反应因素同时与AR和哮喘相关；非变应性鼻炎也与哮喘相关；AR可能与非特异 性支气管高反应性相关；AR与哮喘的共患病特征影响哮 喘的治疗；,AR与哮喘发病的共性和差异性,IgE介导的变态反应鼻粘膜和支气管黏膜炎症由类似的炎症细胞浸润；哮喘和AR炎性细胞释放多功能介质-白三烯产生AR和哮喘症状；鼻和支气管的重塑不同 AR患者经支气管激发后产生支气管反应鼻激发可诱发支气管
19、炎性反应支气管激发可诱发鼻黏膜炎性反应；,AR患者的哮喘诊断,患者不知道自己患哮喘,4个简单问题：是否有过喘息发作或反复发作吗？有麻烦的咳嗽吗？尤其是在夜间活动时咳嗽或喘息吗？感到胸部紧缩吗？,如果对任何一个问题回答“是”你的病人可能是哮喘,患者已诊断为哮喘,1个或多个问题“哮喘影响睡眠吗？白天有以往的哮喘症状吗？哮喘影响日常活动吗？每天吸入缓解药物超过一次吗？,如果对任何一个问题回答“是”你的病人的哮喘没有得到控制,将你的病人推荐给专科医师,通过单一途径治疗AR和哮喘,不推荐口服H1抗组胺药物，不反对在哮喘中使用；在哮喘中鼻用糖皮质激素疗效最多为中等疗效；鼻用糖皮质激素可能有助于减少哮喘发作
20、和住院次 数；吸人糖皮质激素对AR的效果未知；盂鲁司特钠 治疗6岁以上的AR和哮喘患者有效；皮下免疫治疗可治疗成人AR和哮喘患者，但要注意副作用，特别是哮喘 患者；抗IeE单克隆抗体可用于治疗AR和哮喘。,(本图像由意大利 Canonica 教授提供，作者稍作更改),过敏性鼻炎,哮喘,抗-白三烯,吸入性类固醇鼻类固醇,抗组胺,b2 拮抗剂,避免接触过敏原,免疫治疗,鼻类固醇 + 吸入性类固醇,变应性疾病在儿童早期相继发生特应性进程（the atopic march)出生-6月儿童呼吸道变态反应患病6%,AR4%6岁AR可能为40%约50的儿童鼻炎与变态反应因素相关。,儿童变应性鼻炎,儿童变应性
21、鼻炎诊断,儿童除鼻痒、喷嚏、流涕和鼻塞之外，可有呼吸音粗、反复清嗓、打鼾以及嗅觉丧失、长期张口面容、变应性黑眼圈、变应性敬礼或变应性横向鼻皱纹等儿童AR的诊断主要依靠病史和皮肤点刺试验皮肤点刺试验在学龄前儿童使用受限婴儿吸入性变应原过筛试验-开放问世,儿童AR的治疗原则与成人相同药物剂量根据儿童年龄适当调整建议使用低生物利用度鼻用糖皮质激素鼻用糖皮质激素副作用：对儿童发育的影响倍氯米松使用1年有影响布地奈德、丙酸氟替卡松、康酸莫米松1年没有影响2.对丘脑-垂体-肾上腺轴功能未见影响,儿童变应性鼻炎的治疗,多数第二代H1抗组胺药物可安全有效地治疗儿童AR，西替利嗪、左旋西替利嗪和氯雷他定具备长期在儿童应用的疗效和安全性研究。孟鲁司特批准用于AR5岁以下儿童不进行变应原特异性免疫治疗。针对儿童AR同样需要个体化治疗方案，避免多重用药。,谢谢大家敬请指正,
