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1、1,代谢综合征( Metabolic syndrome),病理生理学,什么是代谢综合征？,代谢综合征是一种以多种代谢异常发生在同一个体为特点的综合征,2,代谢综合征的诊断标准腰围男性：欧洲94 cm，南美和中国90 cm女性：欧洲80 cm，南美和中国80 cm 血压增高：130/85mmHg血糖增加： 100mg/dL低HDL:男性 150 mg/dL,3,代谢综合征的危害代谢综合征人群患心血管疾病、糖尿病、肿瘤的风险以及总死亡风险明显高于正常人群 代谢综合征的发病率2005年国际糖尿病联盟公布的数据估计，每4个人中有1个人有代谢综合征,代谢综合征的病因代谢综合征的机制代谢综合征时机体功能与
2、代谢变化（略）代谢综合征的防治,5,代谢综合征的病因代谢综合征的机制代谢综合征时机体功能与代谢变化代谢综合征的防治,第一节 代谢综合征的病因,6,7,一、年龄因素,二、超重或肥胖,脂肪在非脂肪细胞的异常沉积脂肪组织分泌大量活性信号分子,8,三、生活方式相关的危险因素,饮食习惯高盐、高脂肪、高糖、高热能食物者饮酒:对胰岛素敏感性具有双向调节作用吸烟体力活动少、静坐，少动,9,四、疾病因素,糖尿病史： 2型糖尿病家族史，孕期糖尿病史高血压睡眠呼吸暂停综合征非酒精性脂肪肝多囊卵巢综合征人免疫缺陷病毒（HIV）感染,10,睡眠呼吸暂停综合征,五、遗传因素,家族集聚性：中心性肥胖为25%40%，高血压为
3、50%，甘油三酯为25%40%，总胆固醇为50%60%，HDL-C为30%55%种族差异印度人西方人墨西哥裔美国人美国白人高美国黑人新疆维吾尔族汉族,11,六、其他因素,男性女性文化程度低者文化程度高者经济收入高者经济收入低者劳动强度低者劳动强度高者情绪压抑、性格易怒者患病率显著增加,12,第二节 代谢综合征的机制,一、内脏脂肪积聚二、胰岛素抵抗三、慢性轻度炎症,13,一、内脏脂肪积聚,（一）脂肪组织的生理功能储存能量的器官体内最大的内分泌器官瘦素、脂联素、抵抗素、肿瘤坏死因子、内脏脂肪因子、补体D、白介素6、纤溶酶原激活物抑制物-1、血管紧张素、自由脂肪酸、胰岛素样生长因子、血管内皮生长因子
4、等调节胰岛素敏感性、血压水平、内皮功能、纤溶活动及炎症反应等,14,瘦素-脂肪细胞分泌的饱感信号抑制食欲，增加能量消耗抑制胰岛素分泌，促进内脏脂肪分解，减少非脂肪细胞甘油三酯的堆积具有调节免疫和炎症的作用,15,ob/ob小鼠模型（瘦素缺陷型）db/db小鼠模型（瘦素受体缺陷型 ）,脂联素调脂作用：激活腺苷酸活化酶系统促进骨骼肌细胞的脂肪酸氧化，减少游离脂肪酸进入血液和其他组织器官 降糖作用：可促进糖吸收利用，抑制肝糖异生抗炎作用：抑制TNF-的生成与释放 胰岛素增敏作用抗动脉粥样硬化作用：机制为抑制巨噬细胞向泡沫细胞的转化，修复损伤的内皮,16,（二）内脏脂肪组织与皮下脂肪组织的区别脂代谢的
5、差异更易分解游离脂肪酸升高脂代谢关键酶的表达及活性不同糖代谢的差异对胰岛素不敏感，糖利用率较低更易分解血浆游离脂肪酸的升高降低骨骼肌及肝脏对胰岛素的敏感性，增加肝脏内糖异生和葡萄糖的输出血糖升高内分泌功能的差异脂联素和瘦素基因表达水平明显降低纤溶酶原激活物抑制剂-1却明显增高,17,内脏脂肪组织的堆积更易造成胰岛素抵抗、糖利用障碍、脂肪分解增加,（三）内脏脂肪积聚引起代谢综合征的机制内脏脂肪组织体积异常扩张：表现为脂肪细胞数量增多、体积增大内脏脂肪组织分泌功能异常,18,1、内脏脂肪组织体积异常扩张的发生机制,（1）遗传因素人类肥胖相关易感基因：90多个,19,肥胖相关易感基因,影响能量摄入,
6、影响能量消耗,影响脂肪细胞贮存脂肪,-肾上腺素受体基因家族的ADRB1、ADRB2、ADRB3基因解偶联蛋白家族UCP2、UCP3基因,过氧化物酶体增殖物激活受体-基因（ PPAR ）,携带两个肥胖基因的人患糖尿病的风险增大40%，变成胖子的风险增大60%,遗传学缺陷单基因肥胖：人类的一些单基因的突变可以不依赖环境而导致个体严重肥胖，其特点为早发性极度肥胖综合性肥胖：多基因综合作用导致肥胖，表现为迟发性,20,（2）游离脂肪酸增加,21,（3）病毒感染动物犬瘟热病毒（canine distemper virus，CVD）Rous相关病毒-7（Rous associated virus-7，RA
7、V-7）禽腺病毒SMAM-1动物和人博纳病病毒（borna disease virus，BDV）人腺病毒（human adnovirus）Ad-36,22,2、内脏脂肪组织分泌功能异常的发生机制,调节食欲和体重的脂肪因子作用异常：瘦素拮抗脂毒性的脂肪因子分泌减少：脂联素炎性脂肪因子分泌增加,23,瘦素抵抗指体内存在高瘦素血症，以及机体对瘦素降低体重的反应减弱或无反应，大多数肥胖者存在此现象 机制存在瘦素抗体或瘦素拮抗剂血脑屏障对瘦素的通透性降低瘦素与受体结合障碍：瘦素受体基因（ LEPR ）突变受体后信号转导缺陷：JAK-STAT途径 衰老,24,25,二、胰岛素抵抗（Insulin resi
8、stance，IR）,（一）血糖的正常调控-胰岛素和胰高血糖素,26,胰岛素的作用机制磷酸酰肌醇-3激酶（PI-3K）途径Ras-MAPK途径,27,胰岛素的生理作用调节糖代谢（维持血糖于正常范围）调节脂肪代谢 调节蛋白质代谢 其他,（二）胰岛素抵抗的定义和发生机制,29,定义：是指正常或高于正常浓度的胰岛素只能起到低于正常的生物效应，或需要超常量的胰岛素才能引起正常量反应 发生机制（1）胰岛素基因突变或结构异常（2）血液中存在拮抗胰岛素的物质（3）胰岛素受体缺陷：受体数量减少、活性降低 （4）胰岛素受体后缺陷,30,（三）胰岛素抵抗发生的原因,先天性后天性原发性：由某些遗传基因异常和年龄因素
9、所致继发性：由某些环境因素或某些疾病所致,31,32,原发性胰岛素抵抗发生的原因（1）节俭基因学说：1962年，由Neel提出候选基因：胰岛素受体底物-1基因、解偶联蛋白2基因、胰高血糖素受体基因、葡萄糖转运蛋白基因、糖原合成酶基因、过氧化物酶体增殖体激活受体基因等 （2）共同土壤学说：1995年，Stern提出环境及遗传因素所致的IR以及和IR密切相关的氧化应激和炎症状态是多种代谢异常的共同病理生理基础（3）基因突变或染色体异常（4）脂肪营养不良：先天或后天的脂肪细胞分化障碍，导致没有足够成熟脂肪细胞储存脂肪,（四）胰岛素抵抗发生的后果,33,（1）导致血糖和血脂异常高血糖高甘油三酯血症高的
10、VLDL-C低的HDL-C,34,（2）增加高血压的危险性,35,（3）增加心血管疾病的风险,36,（4） 增加肿瘤的风险,37,三、慢性轻度炎症,炎症因子的种类C反应蛋白（CRP）TNF-IL-6，IL-8纤溶酶原激活物抑制物 1 （PAI-1）细胞间粘附分子（ICAM）等,38,炎性因子的来源肥大的脂肪细胞 ：IL-6单核巨噬细胞：TNF-肝细胞血管内皮细胞,39,炎性因子产生增加的机制游离脂肪酸是导致炎症因子增加的主要物质,40,炎性因子的作用（1）炎性因子可促进胰岛素抵抗,41,（2）炎性因子可促进心血管疾病发生引起血管内皮细胞损伤，降低血管舒张功能血管内膜功能紊乱，进一步引发血管局部炎症反应血管内膜通透性增加，白细胞、血小板、LDL等在血管内膜黏附聚集并分泌大量黏附分子、细胞因子及生长因子等，诱导血管平滑肌细胞、单核细胞、巨噬细胞等迁移增生趋化单核细胞，诱导单核细胞产生组织因子，激活补体，使补体在斑块中聚集及诱导内皮细胞产生黏附分子,42,肥胖、胰岛素抵抗与炎症,43,第四节 代谢综合征的防治,44,合理控制饮食目的：控制血糖、降低血脂和血压，维持标准体重，从而有助于减轻胰岛素抵抗,45,均衡饮食选择低GI食品,适量运动,47,合理的药物治疗包括调脂、降糖及减肥等多个环节其主要目标：防止心血管事件的发生而治疗性生活方式的改变应贯穿于药物治疗的始终,48,
