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1、消化性溃疡的内科治疗,重庆医科大学附属第一医院消化内科高 青,消化性溃疡内科治疗的目的,1、缓解症状2、促进溃疡的愈合3、预防并发症4、预防复发,消化性溃疡内科治疗的内容,1、药物治疗 包括应用根治幽门螺杆菌的药物、降低 胃酸、增强胃粘膜抵抗力。2、消除有害的环境因素3、减少精神应激4、休息,消化性溃疡治疗时，医生主要关心药物的哪些方面？,是否能够高效根除Hp？能否有效愈合溃疡？溃疡愈合后能否维持低的复发？治疗方案操作是否方便？能否有效预防溃疡的发生？,防御系统,攻击系统,2005年诺贝尔生理学或医学奖,瑞典卡罗林斯卡医学院10月3日宣布 ，将2005年诺贝尔生理学或医学奖授予澳大利亚临床微生
2、物学家罗宾沃伦（Robin Warren）和巴里马歇尔（Barry Marshall），以表彰他们发现了导致人类罹患胃炎和消化性溃疡的细菌幽门螺杆菌。,H. pylor感染的诊断,H. pylori感染的诊断标准原则上要求可靠、简单，具有敏感性、特异性高的方法进行检测，特设立如下科研和临床诊断标准。,H. pylori感染的科研诊断标准,1. H. pylori的形态学（涂片、组织学染色或免疫组化染色）2. 尿素酶依赖性试验（13C或14 C呼吸试验）3. 血清学试验（ELISA或免疫印迹试验等）4. 特异性的PCR检测 H. pylori感染的流行病学调查可根据研究目的和条件，在上述试验中选
3、一项或二项。,H. pylori感染的临床诊断标准,在下列二项中任一项阳性者，诊断H. pylori感染1 H. pylori的形态学（涂片、组织学染色） 2 尿素酶依赖性试验（13C或14 C呼吸试验）,药物治疗,随着H. pylori感染是消化性溃疡主要病因的事实日益被接受，DU和GU的处理已从单一酸控制转向H. Pylori根除治疗。H. Pylori的根除首次使与感染有关的消化性溃疡得以彻底痊愈，从而极大地改变了消化性溃疡的预后。,一、幽门螺杆菌相关性消化性溃疡的治疗,H.pylori 感染现状 世界有近半数人口感染.pylori发达国家Hp感染率：成人为30%50% 儿童为5%15%
4、年龄每增长一周岁，感染率平均增加1%2%多项流行病学研究资料表明,Hp感染可使消化性溃疡发生的风险增加68倍 步晓华.中华消化内镜杂志. 1999,16(5):298.沈清燕.中华消化内镜杂志. 1999,16(1):44-45.任宏宇.中华消化内镜杂志. 2001,17(6):362-363.姚永莉,张万岱. 世界华人消化杂志. 2001,9(9):1045-1049.,近期我国一项大规模多中心流行病学研究调查自然人群Hp感染率，涉及全国19个省、10个城市、39个中心。 结果显示：我国Hp感染率为40%-90%，平均为59% Hp感染率最低的地区是广东省，为42% Hp感染率最高的地区是西
5、藏，为90%。胡品津，中华消化杂志 2005，25（11）：698-9,H. pylori 治疗现状,20年来的根除经验总结：单用一种抗生素无效联合二种抗生素治疗效果也不理想 国内外的经验及实践都主张三联疗法: PPI+两种抗生素铋剂+两种抗生素,幽门螺杆菌,消化性溃疡,抗生素耐药和方案选择,溃疡复发,根除率越来越低,初治失败,GI Doctor,PUD及Hp根除治疗存在的问题,H.pylori根除治疗失败的原因及对策,Hp根除失败的可能原因,病人依从性欠佳抗生素耐药胃内酸度过高细菌密度过高其他因素Hp异位寄生（Existence of sanctuaries）Hp休眠状态（Bacteria
6、in dormant forms）宿主免疫功能低下,耐药与基因突变有关,Adapted from: Aliment Pharmacol Ther 2003; 17:1333-43,Hp对抗生素的耐药情况,国外抗生素耐药情况：药物 原发耐药率(%) 研究年份克拉霉素3.0-19.3 19952000甲硝唑15.6-50.0 19952000四环素0-3.1 19952001阿莫西林0-0.9 19952000 张万岱中华消化杂志2003年9月第23卷第9期,中国Hp抗生素耐药发生率（北京市）,成虹, 胡伏莲. 中华医学杂志 2005;85:2754-7,Hp对甲硝唑的耐药机制,机制复杂，目前不完
7、全清楚硝基还原酶基因突变失活是主要原因其他可能的机制： 调节rdxA表达基因的突变 细菌代谢状态及酶系统的变化 DNA修复增强 过氧化氢酶和过氧化物歧化酶活性增加,Hp对克拉霉素的耐药机制,23SrRNA突变多肽转移酶环构象的局限破坏核糖体与大环内酯物结合位点的构象改变影响药物与细菌核糖体结合减少药物结合,Hp对阿莫西林的耐药机制,青霉素结合蛋白(PBP)突变是主要原因,Hp 抗生素耐药率逐年上升甲硝唑耐药率在大多数地方超过50% 克拉霉素耐药也有上升趋势（ 6%-25%）耐药导致根除率下降,中国Hp抗生素耐药发生率小结,幽门螺杆菌根除相关因素荟萃分析,不含替硝唑的方案根除成功率较高含替硝唑的
8、方案根除率低，根除率低与儿童高感染率及甲硝唑耐药有关疗程较长，根除成功率较高疗程短及二联疗法根除率低,中国Hp感染诊治的现实,临床一线医生处理不规范根除的适应症: 滥用组方不合理: 二联剂量不足: PPI, A疗程不足: 铋剂三联 x 7天,Hp根除治疗失败的原因,中国社区人群Hp感染率依然很高(50%)Hp抗生素耐药率逐年上升耐药是根除治疗失败的最重要原因其他社会因素也影响Hp根除的成功率,解决初次根除Hp失败的要点,联合更有效的抑酸剂更换敏感、安全的抗生素规范Hp检测方法和根除方案，降低继发耐药,中国共识意见推荐的治疗策略,一线方案：PPI/RBC + A(1.0g) + C(0.5g):
9、 每天2次 X 7天PPI/RBC + M(0.4g) + C(0.5g): 每天2次 X 7天 PPI/RBC + A(1.0g) + F(0.1g)/M(0.4g): 每天2次 X 7天,RBC: 枸橼酸铋雷尼替丁300或400mg；B:铋剂；F:呋喃唑酮；A:阿莫西林；C:克拉霉素；M:甲硝唑；T:四环素,中华内科杂志.2004; 43 (4):316-7.,PPI对H.pylori的作用,The “ pH ” 破坏细菌生存环境 提高胃内抗生素浓度The “ Urease ” 抑制细菌产生尿素酶 The “ ATPase ” 破坏细菌胞壁 The “ Azole” 抑制细菌,减少酸对药物
10、的降解（特别对克拉霉素）减慢胃内药物排空通过减少胃液量增加药物浓度（特别对阿莫西林）促进药物向粘液层的转移 Pedrazzoli J Jr, et al. Scand J Gastroenterol. 2001;36: 1248-53,PPI对胃内药物的影响,规范化治疗是提高H.pylori根除率 预防抗生素耐药的关键,中国幽门螺杆菌共识推荐的根除指征,中华内科杂志.2004; 43 (4):316-7.,目前尚无一个完全理想的治疗方案，疗效、不良反应、费用是决定选择治疗方案的主要因素。增加药物剂量、增加抗生素种类和延长疗程，可提高Hp根除率，但不良反应和费用也相应增加。国际上按治疗意图（IT
11、T, intention-to-treat），它不同于按试验方案（per protocol, PP）分析，前者计算根除率时分母为所有接受过治疗的人数，而后者分母仅为治疗后复查的人数，ITT80%和PP90%被推荐为可接受的Hp根除率。,H. pylori根除后复查的问题,（一）、H. pylori根除的标准抗H. Pylori治疗停药至少4周后复查1H. pylori的形态学阴性2尿素酶依赖性试验（13C或14 C呼吸试验）阴性应注意：需要活组织检查者，用于临床目的，取胃窦粘膜；用于科研目的，取胃窦和胃体粘膜。）,（二）、H. pylori根除后复查的指征难治性溃疡或有并发症的球部溃疡因胃溃疡
12、有潜在恶变的可能，应确立H. pylori根除对经适当治疗后仍有顽固性消化不良症状的患者，应确立H. pylori根除接受高效抗H. Pylori治疗的球部溃疡，并无必要确立H. pylori根除,抗H. Pylori治疗结束后是否要继续抗溃疡治疗,活动性溃疡经12周抗H. Pylori治疗是否要继续要抗分泌治疗46周的问题，目前尚未统一。由于根除H. Pylori治疗可促进溃疡愈合，而溃疡愈合速度与溃疡面积大小有关。故应用疗效高的H. Pylori根除方案进行治疗而溃疡面积又不很大时，单一H. Pylori根除治疗12周可使溃疡有效的愈合。,若H. Pylori根除治疗疗效稍低、溃疡面积较大
13、、抗H. Pylori治疗结束后患者症状未缓解或近期有并发症，应在抗H. Pylori治疗结束后继续抗分泌治疗46周,二、NSAIDs相关的溃疡,1977年西米替丁的引进药物治疗的新革命。80年代幽门螺杆菌的发现使消化性溃疡特别是十二指肠溃疡的治疗上升到一个新的水平。然而，并非所有的溃疡都是消化性溃疡，NSAIDs是导致消化性溃疡的主要原因之一（特别是在西方国家）。,NSAID相关性胃肠道粘膜损伤流行病学,NSAIDs可能诱发严重、甚至致命的胃肠伤，如穿孔、狭窄、出血美国FDA估计每年有2%4%长期服用NSAIDs的病人出现严重胃肠损伤，其中约10%会因而死亡美国因NSAIDs诱发胃肠损伤而死
14、亡人数达16,500,长期服用NSAIDs病人胃、十二指肠损伤发生率,溃疡形成,临床明显损害,病人数（n）,NSAIDs相关的溃疡日益受到重视,随着Hp根除治疗的逐渐增加，NSAIDs成为消化性溃疡的重要致病因素NSAIDs可以使消化性溃疡的发病率升高34倍，其中胃溃疡比十二指肠溃疡高23倍据统计：使用NSAIDs的患者的溃疡的发病率约为10-30%,NSAID应用相关并发症高危因素,（1）有消化性溃疡病史者（2）高龄患者（65岁）（3）NSAIDs与皮质类固醇或抗凝剂同服（4）NSAIDs与阿司匹林同用（5）有严重伴随病虽然并不一定增加发生NSAID溃疡的危险性，但对溃疡并发症的耐受显著下降
15、，亦归为高危因素之一,NSAID胃肠道损伤美国胃肠病学会共识意见,曾有胃肠道不良事件史(溃疡、出血)4-5倍年龄超过60岁 5-6倍大剂量(超过常规剂量2倍)10倍同时使用糖皮质激素 4-5倍同时使用抗凝剂 10-15倍同时存在以上两种因素,GI毒性明显增加,幽门螺杆菌与NSAIDs在溃疡发病中作用,独立的致溃疡因素共同存在是否有协同致病作用?NSAID使用者HP阳性是否需要根除?,Hp与NSAID是引起溃疡的两个独立因素 计划长期使用NSAID者，应根除Hp 有溃疡病史者，必须根除Hp，然后给予抑酸剂预防用药 Hp阳性的NSAID溃疡，必须根除Hp,NSAID相关并发症防治原则,1 Hp和N
16、SAIDs是引起胃肠粘膜损害的两个独立因素，但两 者作用相加长期服用NSAIDs者或并发溃疡患者均应检测 Hp并予以根除治疗 2 NSAIDs溃疡高危患者应常规给予抗溃疡药预防治疗,发 现NSAIDs溃疡，可以停药者同时予常规剂量PPI 3 需继续服用NSAIDs时，需用常规剂量或加倍剂量PPI,NSAID新动态,NSAIDs抑制COX-1引起胃肠道黏膜损害, 目前推出COX-2抑制剂最近发现其有心脏 不良反应，应慎用. 低剂量阿司匹林也能损伤胃肠道，应引起 足够重视,在目前无溃疡发生的病人中预防NSAIDs溃疡的对策,(1).选择损害较小NSAIDs并使用其最小有效剂量，可降低NSAIDs溃
17、疡的危险性。(2). H2受体阻断剂可作为能降低NSAIDs溃疡的危险性而使用，H2受体阻断剂能防止十二指肠球部溃疡而非胃溃疡，在服用NSAIDs病人中，胃溃疡是很常见。因而PPI为首选药物。,PPI与H2RA对NSAID相关溃疡的疗效比较,PPI的优势,有效愈合消化性溃疡，长期保持低复发有效降低NSAIDs相关的溃疡发生有效愈合NSAIDs相关的溃疡具有良好的安全性和耐受性,小结,NSAID胃肠道损伤的概况及机理低剂量阿斯匹林的胃肠道黏膜损伤选择性COX-2抑制剂可减轻胃肠道黏膜损伤HP与NSAID在胃肠道损伤的相互影响NSAID胃肠道损伤的治疗与预防PPI应用HP与NSAID溃疡的关系,三
18、、非幽门螺杆菌非NSAIDs溃疡的治疗,一、降低胃内酸度的药物（包括抗酸药 和抗分泌药）（1）抗酸药：碳酸氢钠、氢氧化铝等（2）组胺H2受体阻断药,西米替丁cimetidine：是第一个大规模应用的H2受体阻断药，其结构与组胺相似，含有一个咪唑环。标准的治疗方案0.2tid、0.4qn，4周可使80%的DU愈合。,长期服用可产生副作用（1）对雄激素受体有亲合力，可使男性乳房发育 和阳萎，精子数量减小。（2）抑制肝脏微粒体氧化酶（细胞色素P-450） 的活性，延缓一些药物的清除。（3）一过性GPT升高，但很难导致药物性肝炎。（4）有血小板减少性紫癫、粒细胞减少、致命性 骨髓增生低下的报道。,雷尼
19、替丁rantidine: 第二代H2受体阻断药，其结构与西米替丁主要区别是不再含咪唑环，而含呋喃环。抑酸效果是西米替丁510倍，标准的治疗方案150mg bid。副作用少，不具有抗雄激素的能力，通过血脑屏障少，不导致精神错乱。对肝脏微粒体氧化酶影响少。治疗效果与西米替丁相似。,法莫替丁famotidine: 是第三应用的H2受体阻断药，其结构上含噻唑环而有别于西米替丁和雷尼替丁，抑酸效果是雷尼替丁的7倍多，是西米替丁30倍。用量小，标准的治疗方案20mg bid，副作用少，不抑制P-450系统。尼扎替丁、罗沙替丁,（3）质子泵抑制剂：抑制壁细胞上的H+K+ATP酶。奥美拉唑雷贝拉唑（波利特）兰
20、索拉唑潘托拉唑埃索美拉唑（耐信）,胃壁细胞的质子泵（即H-KATP酶）上，10001300个半胱氨酸残基构成了10个酸分泌的通道。通过对不同的PPI进行放射性核素标记，发现PPI类药物只能作用于其中的4条通道（813、822、321和892），而对其余6条通道则不起作用，这6条通道起着维持基础胃酸分泌，尤其是夜间分泌的作用,二、增强胃粘膜抵抗力的药物（1）铋剂；在酸性环境下与蛋白质螯合，重而构成一层防止酸和胃蛋白侵袭的保护膜。（2）硫糖铝,溃疡的维持治疗,维持治疗是减少和预防复发的有效措施1、维持治疗的必要性：2、用于维持治疗的药物3、用于维持治疗的药物剂量：治疗剂量的一半4、维持治疗的适应症,（1）每日吸烟大于10支（2）男性（3）有频繁复发史（4）既往发生溃疡并发症（5）疾病迁延持久（6）老年人（7）有严重伴随疾病（8）发生溃疡并发症时死亡率高,维持治疗的注意事项 安全性,
