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1、第二节 先天性代谢缺陷病,1,先天性代谢病:由于基因突变导致酶蛋白缺陷或酶活性异常所引起的遗传性代谢紊乱疾病。,2,Archibald Garrod先天性代谢差错之父 1909年他出版了先天性代谢差错,3,4,先天性代谢病,氨基酸代谢病,糖类代谢病,脂类代谢病,嘌呤代谢病,卟啉代谢病,5,一、氨基酸代谢病(一)苯丙酮尿症（PKU）,欧美国家PKU的发病率约为7.1/100000中国PKU的群体发病率约8.5/100000上海市新生儿筛查阳性率为1/15,500天津市新生儿筛查阳性率为3/16,690,6,PKU患者智力障碍、皮肤白皙、毛发淡黄、 虹膜黄色、肌张力亢进,1.经典型PKU,7,酪氨
2、酸 对羟苯丙酮酸 多巴 尿黑酸 黑色素 乙酰乙酸 CO2+H2O,Phe羟化酶,苯丙酮酸,苯丙氨酸,8,*PAH基因定位于12q24.1,长约90kb,有13个外显子,编码的PAH具有451个氨基酸残基。*PAH主要在肝细胞中表达。 *遗传方式:AR,9,2.非经典型PKU,发病机制: 二氢生物喋呤(BH2)还原酶缺乏,使苯丙氨酸不能羟化为酪氨酸。,10,恶性PKU,*BH2还原酶缺乏使血 中苯丙氨酸增高;*使多巴、多巴胺、 5-羟色胺及儿茶酚 胺等浓度降低!,BH2还原酶,11,BH2基因定位在4p15.31遗传方式：AR,12,诊 断(1)新生儿筛查 *鲜尿液+FeCl3绿色环 *检测出生
3、36天的新生儿足根部 静脉血中苯丙氨酸浓度。(2)基因诊断 (3)高压液相色谱法测定尿蝶呤谱,13,治 疗(1)低苯丙氨酸饮食治疗(2)四氢生物喋呤、左旋多巴、 5-羟色胺及脱羧抑制剂联 合治疗 (3)基因治疗,14,右1为PKU患者；左1为其妹，经产前诊断后确诊亦为患者，出生后低苯丙氨酸饮食，达到临床痊愈。,15,(二)白化病,16,17,18,眼皮肤白化病 (OCA)眼白化病白化病相关综合征,OCA OCA OCA OCA,白化病,19,蛋白质苯丙氨酸 酪氨酸 多巴 黑色素,Phe羟化酶,Tyr酶,OCA:TYR突变, 定位于11q14-q21,AR,酪氨酸酶阴性型,20,白化病家系,aa
4、,Aa Aa,aa,Aa Aa,21,1952年Trevor-Roper发现了一个特殊的白化病家系,1 2,1 2 3 4,酪氨酸酶阳性型,OCA:P基因突变定位于15q11.2-q12,22,OCA:TYRP1突变, TYRP1定位于9p23 OCA:TMAP基因突变, TMAP定位于5p13.3,AR,23,尿黑酸尿症患者 患者在眼部、牙齿、双手均有不 同程度的灰黑色或褐色色素沉着,(三)尿黑酸尿症,24,发病机制: 由于尿黑酸氧化酶缺乏，尿黑酸不能氧化成乙酰乙酸和延胡索酸,结果大量尿黑酸从尿中排出。,25,蛋白质苯丙氨酸 酪氨酸 对羟苯丙酮酸 多巴 尿黑酸 黑色素 乙酰乙酸 CO2+H2
5、O,Phe羟化酶,甲状腺素肾上腺素,尿黑酸氧化酶,26,尿黑酸氧化酶基因位于3q21-q23遗传方式: AR,27,苯丙氨酸 甲状腺素 酪氨酸 对羟苯丙酮酸 多巴 黑色素,Phe羟化酶,(四)甲状腺肿呆小病,Tyr碘化酶,28,二、糖类代谢病 半乳糖血症,半乳糖血症患儿（示消瘦和腹水）,29,半乳糖,半乳糖酸,半乳糖醇,半乳糖-1-磷酸,葡萄糖-1-磷酸,葡萄糖-6-磷酸,半乳糖激酶,半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶,磷酸葡萄糖变位酶,尿苷二磷酸半乳糖-4-表异构酶,半乳糖代谢途径,葡萄糖,G-6-P酶,型半乳糖血症,型半乳糖血症,型半乳糖血症,30,发病机制型半乳糖血症:半乳糖-1-磷酸 尿苷转移
6、酶缺乏型半乳糖血症:半乳糖激酶缺乏型半乳糖血症:半乳糖尿苷二磷酸 -4-表异构酶缺乏,遗传方式:AR治疗:饮食治疗,31,(二)糖原贮积病,von Gierke病,32,遗传方式:糖原贮积病型的遗传方式为AR,致病基因定位在17q21。,发病机制:患者肝、肾和肠组织完全缺乏G-6-P酶,使G-6-P不能转变成葡萄糖,导致糖原分解代谢受阻。,33,三、嘌呤代谢病,Lesch-Nyhan综合征,自毁容貌综合征,34,Visible in this picture are the restraints on Philips chair that he must use to control his
7、involuntary movement .,35,嘌呤代谢,PRPP:5-磷酸核糖焦磷酸:氮丝氨酸阻断,自毁容貌综合征的发病机制,次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶,36,HGPRT定位在Xq26-q27.2 遗传方式: XR,采用低嘌呤类饮食治疗!,37,四、脂类代谢病脂类代谢病是指脂类分解代谢过程中特异性酶缺乏导致相应底物在内脏、脑部和血管中累积,致使这些系统紊乱而罹患的疾病。,38,Tay-Sachs综合征(黑矇性痴呆),患者四肢呈蛙样体态,39,发病机制:溶酶体内缺乏氨基己糖苷酶A, 使GM2神经节苷脂无法分解为GM3和N-乙酰氨基半乳糖,导致GM2神经节苷脂在皮质和小脑神经细胞及神经轴索内沉积。,氨基己糖苷酶A基因位于15q23-q24遗传方式: AR,40,
