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1、2,染色体和染色体病产前筛查和产前诊断,目录ONTENTS,1,2,3,C,染色体,染色体病,染色体病产前筛查 和产前诊断,类染体,3,男性染体 46, XY,4,女性染体 46，XX,7,示光学显微镜下所见的人细胞核照片示电子显微镜下所见的人体淋巴细胞的细胞核照片,示核小体的电子显微镜照片,染色体是组成细胞核的主要成分,示21号中期染色体的光学和电子显微照片,示从DNA到中期染色体 的多极螺旋化 过程的模式 图,一条染色体是一个DNA分子,6,染色体的形态特征和命名,7,染体组：真核物的个正常殖细胞（配）中所含的全套染体单倍体和倍体单倍体（haploid）：含有个染体组的细胞/个体，以n表。
2、倍体（diploid）：含有两个染体组的细胞/个体，以2n表。核型(Karyotype)：指个体细胞中的全部染体，按其、形态特征顺序排列所成 的图像。染体显带：染体标本经过定程序处理后，特定染料染，使染体显现明暗 或深浅相见的横带纹不同染体显现出不同带纹，从构成染体的带型。,染体结构模式图在某些染体的长、短臂上还可见缩窄区或浅染区，称为次缢痕。类近端着丝粒染体的短臂末端有球状结构为随体，随体柄部为缩窄 的次缢痕。,8,染体命名,9,类细胞遗传学国际命名体制(ISCN)(An International System for Human Cytogenetic Nomenclature)1、染色
3、体序号2、臂的符号3、区的序号4、带的序号及亚带的序号染体号臂号区号带号(.亚带）,短臂 del缺失 i等臂,10,q长臂 dup重复 inv倒位,rob罗氏易位,t易位 ter末端mos嵌合体pat源的,der衍染体 mar标记染体 mat母源的,46,XX,t(1;2)(p21;q23),染体总数，性染体组成，染体变化,染体核型分析中常符号和术语,染体表达式举例：,11,47, XY, +2147条染体，男性，多条21号染体。45, X45条染体，女性，少条X染体。先天性卵巢发育不全综合证。46, XX, del(6)(p24)46条染体，女性，6号染体短臂2区4带至短臂末端缺失。45,
4、XY, -14, -21, +rob(14;21)(q11;p11)45条染体，男性，少条14号和条21 号染体，多条罗氏易位染体，该染体为14号长臂1区1带与21号短臂1区 1带连接。46, XX, t(5;8)(q23;q24.1)46条染体，女性，5号与8号染体相互易位，染 体断裂点分别为5号长臂2区3带和8号长臂2带1亚带。,目录ONTENTS,1,2,3,C,染色体,染色体病,染色体病产前筛查 和产前诊断,一、染色体数目异常整倍体：染色体的数目变化是单倍体（n）的整数倍，即以n为基数 成倍地增加或减少，如69,XXX。整倍体畸变的机制主要包括双雄受 精、双雌受精、核内复制和核内有丝分
5、裂等。非整倍体：体细胞中染色体数目增加或减少了一条或数条，如 47,XXY、47,XY,+21等。非整倍体产生机制包括染色体不分离、染色 体丢失等。,13,14,二、染色体结构异常,1、 缺失（deletion）：染色体片段发 生丢失，是的位于这个片段内的基因 也随之发生丢失2、重复（duplication）：染色体上部 分片段增加了一份以上，使得这些片 段内的基因随之增加了一份或几份,15,3、倒位（inversion）：同一染色体发生两次 断裂，两断点之间的片段旋转180后重接，造成染色体上基因的顺序发生重排。根据 两断裂点间区域染色体是否涉及着丝粒，分 为臂间倒位和臂内倒位。,16,目录
6、ONTENTS,1,C,染色体,2,3,染色体病,染色体病产前筛查 和产前诊断,胎儿染色体异常的产前筛查和诊断,18,筛查方法年龄筛查 血清学筛查 超声筛查胎儿游离DNA筛查,介入诊断方法绒毛取材培养 羊膜腔穿刺培养 脐血穿刺培养,实验室诊断方法细胞培养+染色体核型分析 荧光原位杂交分析实时定量荧光PCR MLPAarrayCGH,传统的血清生化筛查方案,19,1、孕早期筛查（9周136周）,PAPP-A(9-136W) (0.42-2.5MOM),Free-HCG (9-136W)(0.25-2.5MOM),2、孕中期筛查（15周206周）,AFP(15-206W),Free-HCG (15
7、-206W),E3 (15-206W)(0.5-2.0MOM),(0.5-2.5MOM)(0.25-2.5MOM)3、高风险值,DS:1:270；18-三体:1：350ONTDS:AFPMOM2.54、临界风险：DS:1/271-1/1000；18-三体:1/351-1/1000,孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查（NIPT）,依托高通量测序平台对母亲外周血游离胎儿DNA进行深度测 序，发现胎儿21号、18号、13号染色体是否存在非整倍体异 常。即无创DNA检测（NIPT),胎儿游离DNA：cell-free fetal DNA（cffDNA）Lancet.1997,20,母体外周血含有的cff
8、DNA，几乎全 部来源于胎盘滋养层细胞；怀孕4周可检出，8周后含量上升并 稳定存在；母体外周血中的cffDNA含量在5%- 30%之间；孕周越大cffDNA含量越高，与母亲 体重有关半衰期短16.3min，产后2h后检测 不到,胎儿系统超声筛查,21,超声技术+医学遗传学的进步1、已显著提高胎儿畸形产前诊断水平2、提示胎儿染色体异常和遗传综合症的微小标志物3、超声遗传学产前诊断体系：超声发现胎儿结构畸形及软指标并确立其与染色 体异常及病毒感染的关系，进而行介入性产前诊断。4、建议超声筛查+产前诊断应用时机：孕11-14周（CRL45-84mm）、孕20-24周、孕28-32周,胎儿遗传综合症超
9、声异常（1）,22,脑部异常：脑室增宽 ；全前脑；胼胝体缺失；额叶短；小头畸 形；额叶短；脉络丛囊肿：孤立性脉络丛囊肿不是羊水穿刺指针 颅后窝异常：孤立性颅后窝增宽不是羊水穿刺指针胎头形状异常草莓头；短头畸形,胎儿遗传综合症超声异常（2）,23,颜面部异常：面裂； 小下颌；眼和鼻异常：眼距缩短；眼距增宽，独眼畸形鼻发育不良或发育不全、单鼻孔或长蝝巨舌或伸舌：69项DS研究中10%在28周前诊断出来，20%在28周后诊断出来小耳：染色体异常胎儿耳朵长度缩短,胎儿遗传综合症超声异常（3）,24,颈部水囊瘤、颈部水肿：46%-90%合并染色体异常胸部异常：膈疝、心脏异常：孤立性中染色体异常达2-16
10、%；合并其他畸形 染色体异常高达39%-65%胃肠道异常：食道闭锁：3-4%染色体异常且都合并其他异常十二指肠闭锁：孤立性染色体异常发生率达38% 肠管扩张、腹腔囊肿：染色体异常概率低,胎儿遗传综合症超声异常（4）,25,前腹壁缺陷：脐膨出：孤立性染色体异常概率8%，合并其他畸形染色体异常高达46%。 腹壁裂：胎儿发生染色体异常概率极低。骨骼异常：股骨短小：根据BPD来计算期望的FL，如果测量值与期望值的比值0.91，在15-21周检出21三体灵敏度达68%，特异性98%。肢体畸形：同时搜寻其他异常指标。并指常合并三倍体；手指弯曲和草鞋 足合并21三体；多指合并13三体手指过度重叠、摇椅足、畸
11、形足合并18 三体。,中孕期软指标与遗传综合症,26,枕后皮层增厚（NF）鼻骨长（NB）长骨短肠回声增强肾盂扩张侧脑室增宽 心内灶性回声 脉络丛囊肿多种指标同时出现，且越多胎儿发生染色体异常或基因组异常的 风险越高。超声发现胎儿一项或多项结构异常合并生长发育迟缓，羊水染色体 微芯片（CMA）检测，是较好的产前诊断方法选择。,30,四种产前筛查方案应用的比较,NIPT,12-26,1%；90%以上,21三体、18三 体、13三体,产筛中心产前诊断机构,超声筛查,11-1318-24,28-32,21三体软指标 胎儿结构异常,产筛中心产前诊断机构,（助产机构）,NIPT临床应用技术规范对未接受中孕
12、期血清学筛查而直接进行高通量基 因测序产前筛查与诊断的孕妇，应当在孕15周至 206周期间进行胎儿神经管缺陷风险评估。,28,35岁以上高龄孕妇检测NIPT筛查21、18、13三体,同时应针对ONTDS孕中期免费产前筛查,NIPT能否取代常规血清筛查？,双胎或多胎妊娠的筛查,29,针对DS双胎妊娠不推荐单次孕中期筛查检出率低(比单胎三联法约低15%，检出率仅为50%),假阳性 率高(5%-15%）有学者认为：在双胎妊娠中，孕早期NT指标筛查较孕中期的 血清筛查更有意义。不具备NT超声检查能力，双胎妊娠可进行孕早、中期整合血 清筛查。针对DS，双胎妊娠，若孕妇年龄大于35岁，不筛查，直接羊 水产
13、前诊断。（SOGCandCCMG推荐，2009）针对ONTDS，双胎妊娠科用单次孕中期筛查,湖南省妇幼双胎血清筛查的流程,双胎孕妇,绒毛膜性确定（孕11-13期,）,血清学PAPP-A+f-HCG+NT+孕妇年龄（孕早期筛查）,孕中期血清学筛查,孕中期系统B超检查,孕 早 中 期 整 合 筛 查,SOGC,SOGC,SOGC,30,异常,31,双胎临床NIPT样本实践概况（2493例）,35,Diagnosis. Prenat Diagn 35(8): 725-734.(Benn, Borrell et al. 2015),2015年，ACOG及ISPD指南： NIPT可拓展至双胎检测；双胎早
14、孕血清筛查：敏感度80%，假阳性率7-10%NIPT双胎筛查:敏感度91.7%，假阳性率0.00-0.92%NIPT双胎筛查，（单卵或双卵）DZ限制：单卵双胎（MZ）基因一致，可视为“单胎”处理（理论上两个胎盘的胎儿游离DNA比值更高）双卵双胎（DZ）基因不一致，正常胎儿释放DNA会稀释异常胎儿胎 盘DNA假阴性。Committee Opinion Summary No. 640: Cell-Free Dna Screening For Fetal Aneuploidy. Obstet Gynecol 126(3): 691-692. (2015)Position statement from
15、 the Chromosome Abnormality Screening Committee on behalf of the Board of the International Society for Prenatal,NIPT双胎筛查优于血清早孕+NT联合筛查,IVF孕妇的孕中期产前筛查,33,体外受精群体与自然受孕者相比：1、母血清AFP明显下降、f-HCG升高。孕早期f-HCG升高，PAPPA 降低。因此，IVF孕妇针对DS血清产前筛查有待探讨。2、NT无明显变化，因此，孕早期NT指标筛查较血清产前筛查更有意 义。3、体外受精群体孕中期免费产前筛查主要针对ONTDS,色体异常,34
16、,NIPT在IVF助孕人群应用(9873例）,IVF助孕NIPT应用,35,NIPT是IVF孕妇人群迫切需求；充分告知，异常胎儿消失其胎盘仍释放DNA， 导致正常胎儿产生假阳性（40例假阳性）；了解胚胎移植、着床情况下可以实施；如上140例均为IVF，NIPT提示21、18三体阳 性后，孕妇接受进一步诊断证实异常，避免 患儿出生，对妊娠有指导作用。,二孩政策开放：NIPT筛查应用于高龄妊娠尤显重要 2015年，ACOG及ISPD权威指南新进展：任何风险人群都可以接受NIPT转变单纯以年龄为介入性产前诊断指征的观点,建立适合国情的高龄孕妇NIPT联合筛查模式,高龄孕妇胎儿染色体异常的类型和发生率
17、评价不同年龄段高龄孕妇NIPT筛查的效率寻找最适合的年龄风险切割值,NIPT检测应用于高龄妊娠,36,孕中期血清生化筛查、NIPT的结果的解读与处理,37,孕妇,孕妇,签署知情同 意书,确认孕龄11+0- 13+6周,签署知情同 意书,确认孕龄15+0- 20+6周,早孕筛查生化指标：PAPP-A;I-hcg影像指标：NT,NB,保留筛查编号,中孕筛查生化指标：AFP;I-hcg;UE3,低风险常规产 前检查,风险评估,高风险,羊水诊断,无明显异常常规产前检查,诊断结果,临床建议,NIPT,临界风险,低风险常规产前检查,高风险,孕妇,签署知情同 意书,确认孕龄12- 26周,唐氏1/270-1
18、/1000, 18三体1/350-1/1000,高风险,38,直接做产前诊断的高危孕妇：（母婴保健法）孕妇年龄35周岁的；超声发现胎儿发育异常或有可疑异常者；曾经分娩过染色体病或部分单基因病儿。夫妇一方为染色体异常携带者,39,所有的血清筛查风险计算列入了孕妇年龄参数预产期时年龄35岁以上孕妇经孕早、中期血清产前整合筛 查，结果是低风险，可以不进行羊水产前诊断（SOGC and CCMG推荐，2009）。必须作为出生缺陷高危监测、管理（孕18-24周、28-32周 的胎儿系统超声检查）35岁以上高龄孕妇可以免费孕中期产前筛查项目，筛查21、 18三体、ONTDS。高龄孕妇筛查低风险，不用在报表中异常“其它”栏目填 写“高龄风险”,40,谢谢,41,
