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1、睾丸癌的化疗,概述,睾丸癌占所有肿瘤2% 1534岁男性最常见的实体瘤近年来其发病率增加1倍总体上，90%以上患者可治愈，70%80%晚期患者可治愈,致病危险因素,家族史隐睾睾丸发育不全/发育障碍既往有睾丸肿瘤病史克氏综合症（Klinefelters syndrome）,肿瘤标记物很重要,AFP半衰期5-7天， -HCG半衰期1-3天,分期是指导治疗的基础,T 睾丸和附睾、鞘膜、精索、阴囊；N 最大径2.0 cm、2.05.0 cm、超过5.0 cm；M区域淋巴结*以外的淋巴结转移或肺转移 *主动脉旁、腔静脉旁、同侧腹股沟,睾丸癌危险因素分类,J Clin Oncol, 1997, 15: 5
2、94,播散方式差异,Seminoma：腹膜后淋巴结（左侧主要至主动脉旁，右侧主要至主动脉与腔静脉间） 纵隔淋巴结Nonseminoma：腹膜后淋巴结（左侧：主动脉旁主动脉与腔静脉间，少见对侧播散；右侧：主动脉与腔静脉间主动脉旁和腔静脉旁，常有对侧播散）,IA、IB：观察：马蹄肾、有放疗史和内脏炎性病（IIAI类）T1、T2选择性病例（IIb类）放疗：20-30Gy， 膈下、腹主动脉旁髂血管旁（ IIA I类）化疗：单药Carboplatin1程，AUC =7(IIBI类)IS：放疗25-30GyIIA、IIB：放疗：35-40Gy，膈下、腹主动脉旁 + 髂血管旁化疗：EP4（for IIb）I
3、IC、III：低危：EP4或BEP3化疗（I类）中危：BEP4化疗（I类）IIB、 IIC、III残留：标记物正常：优先考虑PET/CT，阴性随访，阳性考虑切除活检、补救化疗、放疗；无PET/CT，3cm以内者观察，3cm以上者观察、手术或放疗（IIb）。进展或标记物升高：补救化疗(TIP or VIP)。,IA：观察或RPLNDIB：RPLND、2程BEP化疗、观察（T2）（IIb）IS：RPLND后 4程EP或3程BEP（这类患者多存在弥散性病灶）IIA：标记物正常：RPLND、化疗（4程EP或3程BEP）（IIb）标记物持续增高：4程EP或3程BEP RPLND 或观察IIB：引流区淋巴
4、结转移、标记物正常：RPLND、化疗（4程EP或3程BEP）（IIb）非引流区、标记物持续增高：4程EP或3程BEPIBIIB化疗后： RPLND、观察（IIb）。 RPLND后：N0：观察N1-2：观察或2程EP/BEPN3： 4程EP或3程BEP（优先）,IIC、IIIA：4程EP或3程BEPIIIB：4程BEPIIIC：考虑临床试验（优先）、4程BEP或VIP。IIC-IIIC：化疗后CR且血清标记物正常：观察或加RPLND（IIb）PR且血清标记物正常：手术切除，术后为成熟畸胎瘤或坏死可观察；如有残留，推荐加2程化疗（EP、VeIP或TIP）无效：补救化疗脑转移：化疗+放疗手术（如可能
5、）,补救治疗,预后良好型：原发于睾丸、一线化疗取得CR、血清学标记物水平较低和肿瘤负荷小：VeIP或TIP化疗，化疗后CR：随访未达CR或PD：考虑高剂量化疗（优先）、临床试验、手术切除（残留病灶孤立且可切除）、最佳支持治疗预后不良型：考虑临床试验（优先）、高剂量化疗、VeIP或TIP化疗,内 容,I期睾丸癌不同治疗方式的选择II期睾丸癌的治疗策略腹膜后残留病灶的处理转移性睾丸癌的治疗进展,I期 Seminoma,三种选择：观察放疗 2030 Gy化疗 单药CBP三种治疗方式：总生存均达98%以上,I期Seminoma术后复发率1520%,10年复发风险为21%,A pooled analys
6、is：4个中心的638例观察患者；中位随访7年（0.2-17y）；大多数（68.6%）复发在术后2年内复发相关因素：原发瘤4cm及T2以上者,JCO, 2002, 20: 4448,观察的优缺点,优点：避免放疗引起的毒性80%的患者无复发，复发后几乎所有患者可达到治愈缺点：要求患者依从性好及足够的医疗资源患者的心理素质好缺乏最佳的监测标准,I期Seminoma术后加辅助放疗,手术+放疗被看作标准治疗已60余年,放疗的优缺点,优点：技术成熟、复发率低（5%）复发后以铂为基础化疗的治愈率仍可达100%缺点：80%以上患者单独通过手术可治愈，这些患者不需要放疗5%患者即使经过放疗仍复发增加继发性第二
7、癌（RR=2.0）和不育后遗症,单药卡铂与放疗疗效相当,随机III期临床研究（英国），I期Seminoma (n = 1477),RANDOM,卡铂（AUC=7, x2） n= 573,放疗 ，（PA or dog-leg field; n=904 ）,(NS22-2) Leos SWOG slides.ppt slide 2,主要终点指标：RFS（2年差异在3%以上）,中位随访4年化疗组嗜睡较少、住院日较短,Lancet, 2005, 366: 293,Oliver RT, et al. ASCO 2008. Abstract 1.,Carboplatin,Radiotherapy,卡铂 v
8、s 放疗：随访6.5年结果,0,25,50,75,100,Relapse-Free Rate (%),Yrs From Randomization,Relapse-Free Rates: Carboplatin vs Radiotherapy,0,2,4,6,8,10,Relapse-Free Rate at 5 YrsRadiotherapy: 96.0% Carboplatin: 94.7%,1,3,5,7,9,Carboplatin化疗的优缺点,优点：有III期研究的证据比放疗急性毒性小复发率低（ 5%）缺点：80%的患者属于过度治疗最佳化疗周期（1个或2个）不明确化疗后复发主要在腹膜后
9、，这就需要影像学密切随访,I期 Nonseminoma,三种选择：观察RPLND化疗三种治疗方式：总生存均达98%以上,I期NSGCT观察,复发率30%，90以上复发在2年内,I期NSGCT复发危险因素,J Clin Oncol, 2003; 21: 4092,19792002年23个研究，2587例患者，759例（29%）复发。,高危、中危与低危：根据LVI和EC成分,高危：LVI+EC，复发率在50%以上中危：LVI或EC，复发率30%50%低危：无LVI及EC，复发率 20%,Guideline： T2或有高危因素者给予RPLND， 或BEP2程化疗（IIb）,RPLND (I期 NSG
10、CT),有19%30%的I期患者分期不足，II期患者单独手术的治愈率达66%81%。预后良好者的局部复发率2%，预后不良者23% 37%,BEP2（ I期 NSGCT ）,预后不良者，化疗后复发率由RPLND的30%降低至5%以下,注：MRC: 血管侵犯、淋巴管侵犯、缺乏卵黄囊成分、存在胚胎癌成分,小 结（I期生殖细胞瘤）,治愈率均在98%以上。Seminoma的观察、放疗、化疗等3种处理方式均为I类证据，取决于当地医疗资源、病人心理状况、对不同毒性的接受。Nonseminoma采用观察、RPLND、化疗等3种方式，取决于T分期和高危因素多少，T1可观察，T2考虑RPLND，有高危因素者2程B
11、EP疗效良好。,IIA/IIB期Seminoma放疗价值,最重要预后因素是腹膜后淋巴结的大小(Eur Urol, 2004; 45: 754) 5 cm, 5y-RFS 91%5 cm, 5y-RFS 44%IIA与IIB期术后放疗的6y-DFS分别为95%和89% ，复发后治愈率达100% (JCO, 2003; 21: 1101)IIC期术后放疗的复发率39% (JCO, 2005; 23: 9290),Guideline： IIa/b期的标准治疗为放疗，除非有禁忌症者考虑化疗（ IIb），IIc期治疗同III期。,IIa/b期NSGCT：化疗 / RPLND,252例CS IIa/b期N
12、SGCT，136例RPLND，116例化疗+ RPLND化疗比例增加，生存改善1989-1993：化疗22%，RFS 84%1999-2002：化疗68%，RFS 98%,J Clin Oncol，2007; 25:5597,化疗与RPLND,（USA）回顾分析1180例睾丸癌：化疗： 75%患者化疗后达CR而避免了手术,但25%化疗后有残留需RPLND。RPLND：术后复发率IIa 5%，IIb 35%。即65%的IIb患者通过单独手术可治愈。标记物升高者往往为双侧转移，手术治愈率仅50%75%。,Eur J Cancer, 1995; 31: 1599,化疗后标记物升高RPLND情况,JC
13、O, 2005; 23: 6149,小 结（II期生殖细胞瘤）,Seminoma取决于腹膜后LN大小，5cm以下放疗，超过5cm（N3）需化疗。Nonseminoma取决于血清标记物，正常者可考虑RPLND，根据残留情况决定再化疗；血清标记物高，或LN 2cm者可先化疗，后考虑RPLND 。,腹膜后残留病灶的处理 RPLND,化疗后RPLND作用 诊断,19822004年，23个研究，2674例化疗后标记物正常，RPLND结果：坏死/纤维化：50%畸胎瘤：35%GCT残留：15%,Urol Clin N Am, 2007; 34: 199,化疗后RPLND作用 治疗,JCO, 1993; 11
14、: 1294,580例GCT,RPLND有GCT残留,一线417例,二线163例,43例（10%）,90例（55%）,完全切除死亡率：40%不完全切除死亡率：88%,19751991,术后再化疗2程可显著降低复发,化疗后RPLND适应症,原发瘤组织学（适合于NSGCT）标记物正常（升高者40%81%有GCT残留）残留淋巴结大小？肿块在化疗期间的变化,Seminoma与NSGCT残留灶差异,Seminoma残留灶往往因初始肿块较大，化疗后与周围组织粘连，切除困难不存在畸胎瘤成分3cm以上者，30%有GCT残留；3cm以下者，多为坏死/纤维化,根据残瘤大小衡量是否RPLND不可靠,问题：异常残留的
15、影像学标准？化疗后影像学CR是否需RPLND?,影像学Cutoff问题：2cm，假阴性率35%1.5cm，假阴性率21%0-1cm，假阴性率29%,影像学CR问题：30%畸胎瘤，3%残留GCT,肿块在化疗期间的变化,化疗后肿块缩小90%以上 (J Urol,1987,137:1176)：原发瘤无畸胎瘤成分：无残留原发瘤有畸胎瘤成分：78%有残留化疗期间持续缩小提示有GCT残留,化疗后是否行RPLND，主要基于：病灶局限于腹膜后的NSGCT血清标记物正常,转移性GCT的处理,随机试验结果：预后良好型GCT,BEP3毒性较低，BLM省略不安全，CBP疗效不及DDP,Expert Rev Antic
16、ancer Ther, 2008, 8: 771,BEP3是预后良好GCT的标准治疗,Carboplatin可否代替DDP,结论：CBP的疗效不如DDP，单药CBP不能作为常规 治疗用药,新的治疗改善高危患者预后,JCO, 1997, 15: 594; Eur J Cancer, 2006, 42: 820,Good Prognosis,92%,94%,0,20,40,60,100,80,5y OS,80%,48%,71%,83%,Intermediate,Poor Prognosis,1990年前,1990年后,20-30%患者不能通过标准方案治愈,随机试验结果：预后不良型GCT,结论：增加
17、剂量、采用新药、延长疗程、高剂量化疗等方法徒增毒性,ND，refer to OS not difference,补救治疗,20%转移性GCT一线治疗不能取得CR或复发标准VeIP补救化疗的CR率在36%50%改善预后的方法：新药？HDCT？,T-BEP,Vp-16 100mg/ iv d15DDP 20mg/ iv d15BLM 30iu iv d2，8，15TAXOL 175mg/ iv d1 每3周重复13例，CR100%，18个月后全部NED,Int J Cancer. 1999; 83(6): 831,TIP 方案,MSKCC：46例预后良好的复发GCTTIP4，Taxol剂量：3例1
18、75，3例215，其余40例250 mg/m2 70%（32例）达CR 69月时，有29例保持DFS 2y-PFS：65%,JCO, 2005, 23: 6549,TIP 方案,MRC：43例复发GCTTaxol =175 mg/m2，CR 19%，PR 42% 预后良好： CR 27%，PR 73%预后不良： CR 6%，PR 41%结论：对预后良好者，TIP175有效安全,Br J Cancer, 2005, 93: 178,高强度化疗,方案：CBOP/BEP以 Carboplatin、BLM、VCR、DDP诱导化疗，继之用BEP方案化疗54例预后不良者3年存活 91.5%（95%CI 7
19、8.6-96.8）,JCO. 2003; 21(5): 871,高强度化疗,方案：POMB/ACE DDP,VCR,MTX,BLM/Actinomycin,CTX,VP1612例原发纵隔、精原细胞瘤化疗后手术切除，5年存活率73%,Eur J Cancer. 1997; 33(6): 838; Ann Oncol. 1997; 8(5): 477,大剂量化疗/移植,Austria 1996：回顾分析4个癌症中心 310例复发性NSGCT，有以下情况者疗效不佳：1、移植前 PD状态2、纵隔原发非精原性生殖细胞瘤3、常规含铂化疗完全无效4、 HCG1000/L,JCO, 1996, 7: 932,
20、首次复发时大剂量化疗/移植,Bhatia等 65例 （JCO 2001） 中位随访39个月时，有57% 患者保持无病状态Motzer等 37例 DDP耐药者（JCO 1994） 57% CR，30个月的DFS 41 Rick等 80例DDP耐药者（JCO 2001） 3年 OS 30%,35例复发精原细胞瘤，均为三线患者。HDCE（CBP 700mg/m2，etoposide 750mg/m2，均连续3天 ）治疗相关死亡率为11%，74%患者在中位随访4年时继续保持无病状态。结论：HDCE化疗具有较高的治愈率，即使是三线，但三线以上补救时治疗相关死亡率较高，建议早期补救治疗。,2007 ASC
21、O #5054,补救化疗的预后因素,一线化疗取得CRPFS在2年以上原发于生殖腺复发时AFP、HCG和LDH正常,HDCT三线治疗可使15%25%难治性GCT获得长期CRHDCT治疗相关死亡率10%20%早期应用HDCT可提高有效率、降低死亡率HDCT后最终有15%左右为难治性,Paclitaxel单药,Gemcitabine 单药,Oxaliplatin 单药,32例顺铂耐药患者， 25例 (78% ) 接受过干细胞移植HDCT；Oxaliplatin 60 mg/2, d1 d8 d15（或130 mg/2, d1 d8 ） , q4w；2组各16例有效率13%（4例PR，无CR），130
22、 mg/m2组有效率19%。,JCO, 2002, 20: 2031,Irinotecan 单药,15例，13例 (86% ) 接受过干细胞移植HDCT；Irinotecan 350 mg/m2, d1, q3w；无有效病例。,Br J Cancer, 2002, 87: 729,Paclitaxel + Gemcitabine（ECOG 9897 Trial）,30例，11例（36%）接受过HDCT治疗；Pac 110 mg/m2, Gem 1000 mg/m2, d1 d8 d15, q4w;有效率21%， 3例CR，2例CR患者DFS在15月以上。,JCO, 2002, 20: 1859
23、,Gemcitabine + Oxaliplatin,35例，31例(89%)为HDCT后复发者；Gem 1000 mg/m2 d1 d8, Oxaliplatin 130 mg/m2 d1, q3w;总有效率46%（ 3例CR，13例PR）；有效者MST 13个月。,JCO, 2004, 22: 108,GOP方案（gemcitabine + oxaliplatin + paclitaxel ）,41例患者中， 78%患者为一线治疗后复发（39%）或二线大剂量化疗后复发（39%）。GOP方案每3周重复。总有效率在52%（CR 5%、PR 47%），中位持续有效时间8个月，20%患者取得了延长
24、生存的疗效。 15%患者出现3/4级白细胞降低，49%的血小板降低。,2007 ASCO #5084,其 他,NavelbineCapecitabineEtopside（oral）Nedaplatin,靶向治疗 GCT基因突变,80%的NSGCT和50%的Seminoma存在12p异常，但K-ras和Cyclin D2基因突变少见。 Sorafinib？80%的Seminoma表达C-KIT，7%32%的NSGCT表达C-KIT，但C-KIT突变罕见。 Imatinib？EGFR主要在畸胎瘤和绒癌上表达HER2/neu也是畸胎瘤上表达率较高VEGFR在GCT上过表达（正常睾丸细胞不表达）,GC
25、T的靶向治疗,GCT的靶向治疗,90例GCT接受不同的靶点药物治疗，仅1例用Imatinib取得CR酪氨酸激酶抑制剂报道,展 望,标准BEP方案可治愈80%以上转移性GCT目前可取药物及方案尚不能有效地改善预后不良的转移性GCT预后结合GCT生物学特性，进行随机试验，寻找新的治疗药物是治疗难治性GCT的希望,晚期复发的处理,复发发生在2年以后占2-3%最常见于畸胎瘤优先考虑手术,谢 谢,后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用,主要经营：网络软件设计、图文设计制作、发布广告等公司秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！,致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求,感谢您的观看和下载,The user can demonstrate on a projector or computer, or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field,
