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1、晚发型遗传代谢性神经病的诊治进展,山东大学齐鲁医院,1,IEMs 概 念,遗传代谢病（Inborn errors of metabolism，IEMs）代谢：细胞内物质的合成与分解（酶促反应）,血、尿中浓度增加,A,B,C,D,a,b,E,F,细胞、体液中浓度下降、不足,2,MADD: multiple acyl-CoA dehydrogenation deficiency),脂肪代谢障碍,MADD,GA Type II,Lipid storage myopathy,ETF:QO,3,遗传代谢病分类,蛋白代谢病 Aminoacidopathies, Organic acidopathies,
2、Urea cycle defects).碳水化合物代谢病 Carbohydrate intolerance disorders, Glycogen Storage Disorders, Disorders of Gluconeogenesis and Glycogenolysis脂肪代谢病 Fatty acid Oxidation Defects (MCADD,MADD)线粒体病 (MELAS, KSS,CPEO)溶酶体病 Gauchers disease,Niemann-Pick disease过氧化体病 (Zellweger syndrome, Adrenoleucodystrophy).
3、微量金属病 ( Menkes Kinky Hair syndrome,Wilsons disease).,4,遗传代谢病的发病率,氨基酸病 7.6 18.7 (除外苯丙酮尿）苯丙酮尿症 7.5 8.1有机酸尿症 3.7 12.6尿素循环病 1.9 4.5糖原累积病 2.3 6.8溶酶体累积病 7.6 19.3过氧化体病 3.5 7.4线粒体病 3.2 20.3,英国：每10万人口发病率,Columbia (1969-1996，Caucasian),West Midlands（1999-2003，Black，11%）,Sanderson S, The incidence of inherited
4、 metabolic disorders in the west midlands UK. Arch Dis Child 2006,5,Clinical types of MADD,Neonatal Infancy Childhood Adolesence AdulthoodVomiting + + + Hepatic dysfunction + + + Coma + + + Ataxia +/- 0dor of sweaty feet + +/- Ketone body Hypoglycemia + + + Acidosis + + + Ammonia + + + +/- +/- Hypot
5、onia + + + + +Exercise intolerance +/- + +Lipid storage + + +,6,已经明确病因的遗传代谢病 230种 我国每年约2000万出生人口中，推测有 4050万患者 晚发型的比例尚不清楚,7,枫糖尿症（MSUD）四氢生物蝶呤缺陷症原发性肉碱缺乏症生物素缺陷症脑肌酸缺乏症原发性辅酶Q10缺陷AD遗传的DRD,脑叶酸缺乏症吡哆醇缺乏症GLUT1缺陷症戊二酸尿症2型(MADD)CblC缺陷病维生素E缺乏症Wilson病,可治疗的 IEMs,在导致智障的遗传代谢病中，可治疗的有80种之多,8,神经遗传代谢病的诊断方法,基因突变,酶活性缺陷,代谢产物
6、聚集,临床表现,基因检测,尿筛查质谱检测,临床诊断,酶活性检测,9,遗传代谢病常见的临床表现,神经系统异常： 急性反复发作性脑病，昏迷 进行性痴呆、智力低下、 脑瘫、锥体外系病变 慢性起病的脊髓病、周围神经病、肌病表现 代谢性酸中毒：严重呕吐、高氨血症、低血糖 肝脏损害：肝肿大或功能不全 特殊气味,10,伴有异常汗味或尿味的遗传性疾病,11,遗传代谢病常见的临床表现,神经系统异常： 急性反复发作性脑病，昏迷 进行性痴呆、智力低下、 脑瘫、锥体外系病变 慢性起病的脊髓病、周围神经病、肌病表现 代谢性酸中毒：严重呕吐、高氨血症、低血糖 肝脏损害：肝肿大或功能不全 特殊气味 全身多系统损害：畸形、特
7、殊面容等,12,多系统受累表现,KSS,CPEO,戈谢病,Wilson病,Menkes 病,MPS ,脑腱黄瘤病,类脂蛋白沉积症,MPS ,生物素缺陷,13,14,14,遗传代谢病的实验室检查线索,血糖、血电解质、肝肾功能、胆红素 血氨、血气分析等 高氨血症 遗传代谢病急性脑病最重要的实验室表现 正常的血氨浓度为1357umol/L 阴离子间隙增加的代谢性酸中毒 阴离子间隙=血清钠+- Cl-+HCO3- 正常为816mEq/L,15,F,MELAS患者的典型影像学表现,影像学线索,16,男，8岁，因运动发育迟滞、多动1年，头痛呕吐1MILS/MELAS overlap，mtDNA的 ND3
8、C10191T突变,MRS乳酸峰,17,Pompe病： GAA酶活性0.4nmol/h/mgPr，正常均值（6.7nmol/h/mgPr）,18,PANK2突变导致的HSS患者，典型的虎眼征,19,遗传代谢病的筛查和初步诊断,20,气相、液相和质谱等分析,氨基酸分析 血、尿液氨基酸定量分析 有机酸分析 尿液、血浆、脑脊液等有机酸分析 尿液最为常用 血酰基肉碱和游离肉碱分析 长链脂肪酸分析 嘌呤、嘧啶分析 寡糖和黏多糖分析,21,酶活性分析,淋巴细胞 滤纸片干血斑 培养的皮肤成纤维细胞 新鲜组织,22,IEMs的治疗策略,减少有毒旁路代谢产物,补充辅酶及辅因子,纠正代谢紊乱营养支持,避免应激某些
9、药物如丙戊酸钠,促进有毒代谢产物的排出,IEMs,ERT,减少底物摄入,对症治疗,23,IEMs的急性期处理,采取恰当的诊断措施，及时留取治疗前标本停止摄入蛋白质和某些碳水化合物 (果糖/半乳糖)静脉维持应用葡萄糖和脂肪乳提供足够的热量和液体，防止进一步的分解代谢纠正急性代谢紊乱，必要时透析针对所怀疑的疾病开始治疗,24,原则：限制前驱物质 饮食调整、保证热量供应 补充辅酶类营养素 部分疾病补充特殊奶粉或氨基酸粉如：丙酸尿症，单独型甲基丙二酸尿症,IEMs的饮食治疗,早发型MMA：去除异亮氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、缬氨酸的特殊氨基酸粉或配方奶粉,25,采用饮食治疗的某些遗传性代谢病,26,维生素及
10、辅助因子治疗有效的遗传性代谢病,27,2013.3.,2013.7,2013.8.,2013.9,Cases report,精神异常、自言自语、傻笑、疯跑、曾有走失,喹硫平等药物后缓解，但出现反应迟钝及行动迟,舒必利后5天出现行走不稳、肢体僵硬及频繁呕吐，停药,肢体及面部肌肉僵硬，行走、进食及言语不能，大小便失禁,Case 1 患者，女，19岁，农民，既往体健,28,29,GC-MS尿有机酸分析结果,甲基丙二酸,患者入院第2天常规化验提示高同型半胱氨酸血症，69.5umol/L，留取血尿标本送检代谢病筛查后即给予维生素B12诊断性治疗,30,患者妹妹亦为患者，弟弟正常,31,MMACHC基因测
11、序：c.445_446del，c.482GA复合杂合突变,患者父亲携带c.445_446delTG.p.(Cys149Hisfs)杂合突变。患者母亲携带c.482GA.p.(Arg161Gln)杂合突变。,32,治疗后影像学明显改善,氰钴胺 1mg im qd*15天后，给予羟钴胺 1mg im biw，甜菜碱 1g tid，维生素B6 10mg tid，叶酸 5mg bid，1月后复查血同型半胱氨酸降至25 umol/L,MMA,33,维生素B12（氰钴胺、羟钴胺）,cblF（LMBRD1）,钴胺素X,cblC（MMACHC）,钴胺素X,cblD（MMADHC）,钴胺素X,cblA（MMAA
12、）,腺苷钴胺素（AdoCbl）,cblB（MMAB）,变位酶（MUT）,L-甲基丙二酰辅酶A,琥珀酰辅酶A,甲基钴胺素（MeCbl）,同型半胱氨酸,蛋氨酸,蛋氨酸合成酶,线粒体,cblA：线粒体钴胺素还原酶(mitochondrial cobamide reductase)cblB：线粒体钴胺素腺苷转移酶(mitochondrial cobalamin adenosyltransferase),溶酶体,cblE（MTRR）,cblG（MTR）,原发性及继发性MMA 维生素B12有效型和无效型单纯MMA和MMA伴高同型半胱氨酸血症早发型和晚发型,D-甲基丙二酰辅酶A,消旋酶,琥珀酸,三羧酸循环,
13、琥珀酰辅酶A连接酶,MMA发病机制-VB12代谢缺陷,34,Case 2,59岁，男，“双手麻木伴双下肢无力进行性加重3月余”，近半年来严格素食，继发性MMA伴高同型半胱氨酸血症,35,女，14岁, “行走不稳、蹲起困难2月”来诊。有时尿失禁及尿床。患者平素素食，自幼运动耐力较同龄儿差，发病前曾随父母长时间外出旅游，饮食生活不规律。 诊断:MMA伴高Hcy 其3岁妹妹亦为患者MMACHC基因测序示姐妹二人均携带354GC（来源于母）和570insT（来源于父）复合杂合突变 诊为cblC缺陷病。仅对羟钴胺有反应,Case 3,36,肢近端为主的肌肉无力，肌力3-4项背肌群和脊柱旁肌萎缩四肢腱反射
14、等叩，无锥体束征无感觉障碍和肌肉无压痛,16岁，男。全身无力4年，加重10天,37,辅助检查,EKG示心动过速 血CK 2267 IU/L，AST 172 IU/L，LDH 995 IU/L 空腹血糖3.2mmol/L, 尿酮体（3+）,尿蛋白（2+） 急查血气分析诊断为代谢性酸中毒,38,诊疗经过,入院当天夜间患者自感胸闷憋气，呼吸急促，口渴烦躁心率加快（HR 130-140次/分）行无创辅助机械呼吸通气,39,40,Chi11053: 2005. 02. 05,戊二酸挥发性短链有机酸(异戊酸、异丁酸)乙基丙二酸3-羟基异戊酸,尿液代谢产物分析,枫糖尿病 酮硫解酶缺乏症 戊二酸血症II 型,41,最终诊断:多酰基辅酶A脱氢缺陷(MADD)突变分析: ETFDH基因突变,42,Chi11053: 2005. 02. 05,Chi11406: 2005. 03. 16,Chi11053 (ID 9439) 治疗前,Chi11406 (ID 8303) 治疗后,43,2005年9月（半年后）随访患者已正常上学能满负荷完成军训任务,44,总 结,晚发神经肌肉遗传代谢病并不罕见，部分可以治疗在临床实践中病因未明的各种中枢和周围神经以及肌肉病变的病因诊断时应注意遗传代谢病从常规实验室检查中可发现某些遗传代谢病的线索目前国内可运用生化和分子生物学的手段对神经遗传代谢病进行确诊,45,
