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1、肺结核合并其他感染的处理原则,何礼贤复旦大学附属中山医院,肺结核合并其他感染的临床类型,1 肺结核致肺结构破坏继发感染 空洞或支扩张继发细菌、曲霉感染2 肺结核患者医院获得性肺炎3 免疫抑制宿主并发结核和其他病原体混合感染4 肺结核合并COPD急性加重,肺结核合并其他感染的处理原则,确立诊断 临床表现 影像学 病原学：最难，有时需要侵袭性技术抗结核与抗其他微生物治疗联合： 取决于结核病的活动性经验性治疗与靶向性治疗的结合与统一参考指南和当地的耐药监测资料应用PK/PD理论指导临床治疗方案的制定与实施,抗感染经验性治疗与靶向治疗的结合与统一,什么是经验性治疗（empiric therapy）,某
2、类（种）感染病原谱及其流行病学分布规律临床病情严重程度免疫状态用药限制因素（肝、肾功能）抗生素知识当地耐药情况循征医学证据,经验性治疗虽属无奈，但绝对是必须的,临床微生物诊断技术发展滞后某些部位的感染非创伤性手段难以获得无污染诊断标本临床感染本身的复杂性和某些不确定性为改善预后，任何感染特别中重症感染都必须及早抗菌治疗,经验性抗菌治疗的不足,抗生素选择盲目性较大，增加选择性压力，也造成资源浪费临床判断与决策难度大，受个人因素影响给不规范行为留下空隙,当前病原学诊断中存在的问题,不重视，送检率低标本采集不规范实验室设备和技术落后，观念陈旧临床与实验室缺少沟通临床医师不会分析细菌培养和药敏报告,强
3、调几点,抗生素使用前留取基本的和必要的标本细菌培养要求定量或半定量，不要仅作定性肺部感染患者侵袭性诊断技术的应用药敏试验标准化,经验性治疗要求广谱覆盖不等于“大万能”,根据不同类型感染病原谱的流行病学分布： 晚发 VAPMDR-GNB、MRS、Lp BSI葡萄球菌、念珠菌、GNB结合当地耐药资料参考先期用药情况宿主状况和药物不良反应,经验性治疗向靶向治疗转换的意义,及时经验性治疗以改善预后与靶向治疗避免选择性耐药之间找到的结合点和平衡点一个目标两步走！同一治疗两步实施！是对传统处方原则与习惯的重大修正有助于澄清目前抗菌治疗的诸多混乱,临床治疗反应的评价指标问题,SIRS的诊断指标器官感染的相应
4、表现肺炎的评价还包括：意识水平、痰的性状、氧合状况、气道阻力、肺顺应性等，影像学改善常常较迟，不能作为主要参考指标发热是重要指标，但不要看成唯一指标参考病原学检查,改用窄谱抗菌治疗出现病情反复怎么办?,原因1.病原学诊断结果的特异性和敏感性存在问题2.存在或新出现其他部位感染3.其他：药物反应处理根据可能的原因给予相应处理,肺部感染的重要国际指南,IDSA/ATS2007 关于CAP经验抗菌治疗的推荐方案,3、大环内酯高水平耐药(MIC16g/ml)Sp菌株高感染率(25)地区， 无合并症CAP考虑采用(2)所列药物,注意喹诺酮类的合理应用,在CAP未排除肺结核时尽量不应用喹诺酮类抗菌药物。国
5、际上已有不少报道，由于不确当使用喹诺酮类导致肺结核诊断延误。喹诺酮类治疗结核病必须严格掌握适应症，仅适用于复治（特别是耐药）结核病和敏感非结核分枝杆菌病的治疗，不应用于所谓“重症”或“疗效不佳”的初治结核病。,CA-MRSA,ATS/IDSA2005 推荐HAP、VAP的最初经验型治疗：无MDR已知危险因素、早发性、任何严重度,ATS/IDSA2005 推荐HAP/VAP的最初经验性治疗：晚发、MDR危险因素和所有重症肺炎,AJRCCM 2005；171：388,2005 ATS 指南MDR引起HAP、HCAP和VAP的危险因素,先前90d内接受过抗菌药物住院5d在社区或特殊医院病房中存在高频
6、率耐药HCAP存在危险因素 最近90d内住院2次 居住在护理之家或扩大护理机构 家庭静脉治疗（包括抗菌素药物） 30d内慢性透析治疗 家庭伤口护理 家庭成员携带MDR病原体免疫抑制性疾病和/或治疗,晚发或MDRHAP,VAP,HCAP最初经验性抗生素静脉给药剂量,23,IDSA2008关于（肺）曲霉病的推荐治疗（1）,24,IDSA2008 推荐(肺)曲霉病的推荐治疗（2）,25,动物模型研究AmpB治疗曲霉病呈现剂量-效应关系，但临床研究未能证明，而高剂量组毒副反应发生率增加卡泊芬净在常规治疗不能耐受或抵抗的病例有效率可达40%；在侵袭性肺曲菌病较播散性曲菌病疗效高（50%对23%），药物相
7、关肾、肝毒性发生率5%,26,侵袭性肺曲菌病的疗程未确定，至少612周；在免疫抑制患者应在免疫抑制期间持续始终，直至病灶消失；抗真菌治疗成功者其后仍需免疫抑制剂治疗时，持续或恢复抗真菌治疗可预防残留病灶（目前影像学技术可以不被显示）的复发局限性侵袭性肺曲菌病外科治疗指征：病灶紧邻大血管或心包；来自单个空洞的咯血；侵及胸壁。外科治疗决策应当个体化,2006年GOLD推荐治疗方案,AECOPD抗菌药物推荐方案,应用PK/PD理论指导抗菌治疗,定 义,药动学（Pharmacokinetics,PK）机体如何处理药物浓度时间药效学（Pharmacodynamics,PD）药物如何作用机体（微生物）效应
8、剂量,定 义,PK/PD指标药物体外活性与体内过程的整合药动学参数（如AUC、峰浓度）和微生物参数（如MIC）之间的定量关系称之为PK/PD指标。,体外抗菌活性(药效学参数之一),抗菌活性 主要参数：最低抑菌浓度（MICs; Minimal Inhibitory concentrations) 最低杀菌浓度（MBCs; Minimal Bactericidal Concentrations),MIC50、 MIC90MBC50、MBC90, 优点：评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性,不能说明杀菌活性的时间长短 MBC：杀菌活性率，不能表示是否提高浓 度杀菌效率 MIC： 不能提供是否有抗生素接触
9、后产生 的持续抑制作用 PAE (抗生素后效应)PAE-SME (抗生素后亚MIC效应)PALE (抗生素后白细胞增强作用),MIC的缺陷,MIC的缺陷,反映体外的活性，没有考虑药动学的因素是细菌耐药的表型，不是基因型敏感性折点大多缺少完善的临床试验证据仅以血清浓度进行评价，不考虑感染部位，会造成混乱各国标准不一致，有的差别很大,Time MIC青霉素头孢菌素单酰胺碳青霉烯类大环内酯类克林霉素氟胞嘧啶,Peak: MIC氨基糖甙喹诺酮酮内酯两性霉素B甲硝唑,AUC: MIC链阳霉素替考拉宁万古霉素四环素阿奇霉素喹诺酮氟康唑恶唑烷酮,PK/PD参数,依据PK/PD抗菌药物分类,浓度依赖性,时间依
10、赖性,与时间有关、但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用取决与峰浓度,抗菌作用与同细菌接触时间密切相关,时间依赖且PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 酮内酯类、两性霉素B、daptomucin、甲硝唑,多数-内酰胺类、林可霉素类、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶,链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药,主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC,主要参数TMIC和AUCMIC,主要参数TMIC、PAE、T1/2AUC/MIC,抗菌药物 据杀菌活性分类,第一大类：时间依赖杀菌作用 （持续后效应-无或轻、中度）-L Abx（P、Cef、氨曲、碳烯类），克
11、林和大环（红、克）、四环、链阳、万古、唑类抗真菌药在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱合杀菌范围主要依赖于接触时间TMIC是与临床疗效相关的主要参数,第二大类 浓度依赖杀菌作用药物,氨基糖苷类和喹诺酮类，甲硝唑，酮内酯，两性 霉素B投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高， 杀菌率及杀菌范围 也越大24小时AUC/MIC、Cmax/MIC 是疗效相关的主要参数,时间依赖性抗生素,-内酰胺类在肺炎链球菌感染的动物模型研究表明：临床满意疗效必须达到青霉素 TMIC 40%头孢菌素 TMIC 50%在人急性中耳炎的研究表明，TMIC达到40%时，细菌学清除率达85%-100%近年研究显示治疗GNB感染，T
12、MIC必须达到60%-100%,喹诺酮类,通常要求 Cmax/MIC10 AUC/MIC（AUIC）：G+球菌 25-30 G-杆菌 100-125近年研究认为，治疗G+球菌感染AUIC 25-30仅是动物模型以达到抑菌作用为评价终点目标而获得的数据，如果以肺炎链球菌杀灭达到3log为终点目标，喹诺酮类药物的AUIC也应该100-125,环丙沙星治疗68个革兰阴性杆菌感染病人,CIP:AUIC versus Resistance,Thomas JK et al. AAC 1998,氨基糖苷类 AUC/MIC、Cmax/MIC,动物模型：AUC/MIC较Cmax/MIC更重要临床： Cmax/M
13、IC 8-10倍，有效率90% Cmax/MIC 8-10倍，耐药突株,浓度依赖抗生素,在意大利的一项临床研究,病原菌分离和MIC测定临床医师按传统方法设计用药方案药动学分析采用PK/PD调整药物剂量和给药间隔时间再次测定血药浓度,调正目标,AMG Cmax/MIC8mg/LFQs Cmax/MIC10mg/L-Lact Cmax/MIC4mg/L，以及TMIC70%,根据PK/PD调正的结果,IJAA 2002;19:349,Beta-Lactams: Optimizing Exposure,The optimum level of exposure varies for different
14、 agents within the -lactam classRequired %TMIC for maximal efficacy: 60%70% for cephalosporins 50% for penicillins 40% for carbapenems,Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50.,Optimizing -lactam Therapy: Maximizing Percent TMIC,Higher doseIncreased dosing frequencyIncreased duration of
15、 infusionContinuous infusion Administer bolus dose, then give total daily dose IV over 24 hr periodProlonged infusion Same dose and dosing interval, however, change duration of infusion (0.5 hr 3hr),药时曲线示意图（某种内酰胺类抗生素）,口服0.5g，TimeMIC=4.4h 给药tid, TimeMIC%=55% 给药bid, TimeMIC%=36.7%口服1.0g, TimeMIC=7.0h
16、给药tid, TimeMIC % =87.5% 给药bid, TimeMIC % =58.3%,Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.,Meropenem 500 mg Administered as a 0.5 h or 3 h Infusion,MIC,0,2,4,6,8,0.1,1.0,10.0,100.0,Concentration(mcg/mL),Time (h),Rapid Infusion (30 min),Treatment of Multidrug-resistantBurkholderia cepaciaWith Prolonged Infusion Meropenem,Meropenem 2 g infused over 3 hours q 8 h,Time (h),Concentration (mcg/mL),0,8,16,24,32,40,0.1,1,10,100,MIC = 16 g/mL,TMIC exposure was 40% of the dosing interval at the MIC of16 g/mL,Kuti JL et al. Pharmacotherapy. 2004;24:1641-1645,谢谢大家,
