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1、急性肺血栓栓塞症的溶栓治疗,急性肺栓塞的治疗方法,一般处理：对症呼吸循环支持治疗抗凝治疗溶栓治疗介入治疗手术治疗,肺栓塞的溶栓治疗,适应症禁忌症溶栓药物及治疗方案溶栓时间窗的选择溶栓治疗过程中的注意事项溶栓效果评价特殊情况下的溶栓治疗出血并发症的处理,溶栓治疗的优势与不足,溶栓的优势可以使造成血管栓塞的血凝块减少或清除血栓的开通率明显优于单纯肝素抗凝治疗溶栓的不足出血荟萃分析显示：溶栓治疗大出血的发生率为9.1%，而肝素抗凝治疗为6.1%，二者没有显著差异，但有增加趋势；而小出血的发生率明显高于肝素抗凝治疗（22.7% vs 10%）。溶栓治疗价格昂贵,溶栓治疗适应症（1）,溶栓治疗开始于20
2、世纪70年代，但直到80年代中期，溶栓治疗都被认为是不切实际的，大多数医生具有抵制情绪，多未采用。1977年链激酶、1978年尿激酶被FDA 批准用于APE溶栓治疗采用24小时，超过1/4病人大出血80年代中后期，AMI溶栓治疗大效果导致大家重新审视急性PE的溶栓的潜在好处。开展了一系列的临床试验。新的溶栓药物给药方法的改变，短时间给药出血风险小于24小时给药,大面积PTE患者死亡率高多中心调查资料显示（1001例大块PTE）：住院期间总病死率达22%，其中血流动力学稳定的患者病死率仅8.1%，血流动力学不稳定患者的病死率为15.2%，血流动力学不稳定伴有心源性休克者病死率24.5%，循环衰竭
3、需进行心肺复苏者病死率64.8%。并发休克时若不进行溶栓治疗，住院期间病死率可达50%，明显高于接受溶栓治疗的病例（20%）。研究显示：并发休克的8例PTE患者中，溶栓治疗组的4例无一死亡，而肝素抗凝治疗组的4例全部死于PTE。荟萃分析提示：溶栓治疗有助于快速开通血管，减少严重PTE患者的病死率和PTE复发率。 急性大面积PTE是溶栓治疗的适应证,溶栓治疗适应症（2）,赞成溶栓溶栓治疗可以迅速溶解或部分溶解血栓，恢复肺组织的灌注，减小肺动脉阻力而降低肺动脉压力，改善右心室功能，可能提高患者的生存率减少肺栓塞的复发，可防止肺动脉高压的形成、PTS和提高生活质量,溶栓治疗的适应症（3）,赞成抗凝溶
4、栓出血风险高，各种化验检查的花费增加肺栓塞时，支气管动脉可以进行肺脏灌注，使得不必要进行溶栓治疗溶栓治疗没有降低肺栓塞患者的住院病死率和长期病死率溶栓剂导致的血流动力学改善持续时间很有限大多数的患者经过数天单纯抗凝治疗后即可出现等同于溶栓治疗的效果。,次大面积肺栓塞患者的治疗：溶栓还是抗凝？,溶栓治疗的适应症（3）,目前对于次大面积肺栓塞治疗指南建议抗凝治疗后病情恶化的患者考虑溶栓治疗 急性肺血栓栓塞症溶栓治疗适应症大面积肺栓塞次大面积肺栓塞抗凝治疗后病情恶化股青肿、股白肿,禁忌症,绝对禁忌证有活动性内出血近期自发性颅内出血。 相对禁忌证： 2周内的大手术、 分娩、 器官活检或不能以压迫止血部
5、位的血管穿刺； 1个月内的缺血性中风；10天内的胃肠道出血； 15天内的严重创伤； 1个月内的神经外科或眼科手术； 难于控制的重度高血压 近期曾行心肺复苏； 血小板计数低于 10万妊娠； 细菌性心内膜炎； 严重肝肾功能不全；糖尿病出血性视网膜病变； 出血性疾病等。 对于大面积PE， 上述绝对禁忌证亦应被视为相对禁忌证。,肺栓塞的溶栓治疗,适应症禁忌症溶栓药物及治疗方案溶栓时间窗的选择溶栓治疗过程中的注意事项溶栓效果评价特殊情况下的溶栓治疗出血并发症的处理,肺动脉血栓的性质：混合血栓,肉眼观: 灰白色和红褐色相间的层状结构、干燥、表面粗糙。,镜下观：由血小板小梁和纤维蛋白网络大量红细胞和白细胞相
6、间排列成。,各种原因 血小板粘附于裸露的胶原表面 血小板被胶原激活 释放ADP、血栓素A2 血小板局部粘集形成血小板堆以血小板凝集为主的血栓叫白色血栓。 白色血栓进一步增大 在其下游形成漩涡 形成新的血小板小丘和不规则的梁状或珊瑚状 血管严重堵塞 血流淤积，凝血因子聚集 启动了内外源凝血途径凝血酶原转为凝血酶 凝血酶将纤维蛋白原转为纤维蛋白 血小板梁和小丘之间 由纤维蛋白网络大量红细胞 形成红白相间排列的混合血栓。,混合血栓的形成,纤溶系统的作用过程,使已形成的血栓发生溶解的药物称为溶血栓药 应用溶血栓药溶解已形成的血栓称为溶血栓治疗 理想的溶栓药 高度的溶纤能力 能迅速、彻底的溶解血栓，降低
7、血管再栓塞。 对纤维蛋白的专一性 能选择性的作用于血凝块中的纤维蛋白，否则药物溶解血液中的纤维蛋白易引起全身性纤溶造成出血等症状。半衰期长 不易被清除或降解，其活性不被抑制剂减弱，半衰期较长的药物有助于静脉注射抢救危急病人。 副作用小药物不应引起低血压、影响机体凝血能力等副作用。,溶血栓药和溶栓治疗,- Van de Werf FJ.The ideal fibrinolytic: can drug design improve clinical results? Eur Heart J. 1999 Oct;20(20):1452-8.,理想的溶栓药,溶血栓药物- 3代溶栓药物,第1代溶栓药：链
8、激酶和尿激酶溶栓作用较强缺乏纤维蛋白特异性由于它们无选择的降解纤维蛋白，易造成严重出血链激酶还可以引起过敏反应。第2代溶栓药物：组织型纤溶酶原激活物（t-PA和rt-PA ）等对纤维蛋白的选择性较高，具有纤维蛋白特异性，又称为纤维蛋白特异性溶栓药物，出血不良反应较少。第3代溶栓药物：各型t-PA的突变体（作用时间延长或亲和力加强），导向性（抗体型、基因重组型、磁型）溶栓药物等。 瑞替普酶、替奈普酶,第1代溶栓药-链激酶,外源性激活剂，本身无酶活性，对纤溶酶原无直接激活作用纤溶酶能溶解血栓中的纤维蛋白，并能溶解纤维蛋白原和因子、，故应用链激酶以后，创伤皮肤部位和伤口出血机会增加。 生物半衰期约2
9、3分钟。SK用后会引起血中纤维蛋白原长时间降低，还有激活血小板的作用。用法：负荷量25万IU/30min，继10万IU/h，持续24小时滴注因体内普遍存在链球菌抗体，尤其是近期患上呼吸道感染者含量更多，它可中和链激酶，一般情况下，抗体被中和后才能发挥作用不良反应常见的不良反应是出血、发热、血压下降、心动过慢，发生率可高达10。 有些病人用后会产生过敏反应，曾受过链球菌感染的人也可产生抗SK抗体，并维持46个月，在这一期间不宜应用SK。,第1代溶栓药-尿激酶,尿激酶（urokinase，UK）是从人尿液分离或从人胚肾细胞培养液制取的类胰蛋白酶。半衰期约15分钟，无抗原性，能直接激活纤溶酶原，使之
10、成为纤溶酶而溶解纤维蛋白。对纤维蛋白的作用并无特异性降解血浆中的蛋白，如纤维蛋白原、因子和等给药方法：负荷量4400 IU/kg，静注10分钟，随后以2200 IU/kg/h持续静滴12小时；2小时溶栓方案：2万 IU/kg持续静滴2h。2时给药方案血栓溶解更加快速。不良反应与链激酶相似，但不引起过敏反应。,第2代溶栓药-阿替普酶（ rt-PA ）,组织型纤溶酶原激活剂（tPA）：内皮细胞合成和分泌的，存在于血液的丝氨酸蛋白酶。可生理性地催化纤溶酶原变成纤溶酶。近年来已以生物学工程技术DNA重新组合成功，这种重组组织型纤溶酶原激活剂名阿替普酶（alteplase，rt-PA）。血栓溶解比链激酶
11、快得多。对血栓中的纤维蛋白具有高度亲和力和选择性对血循环中的纤溶系统几无影响，因此血液中纤维蛋白原浓度改变较小，出血倾向较小。可经静脉给药，血浆半衰期5-10分钟，需连续给药以维持药rt-PA 50-100mg/2h，持续外周静脉滴注。,第3代溶栓药,替耐普酶（TNK-tPA）通过豚鼠卵巢细胞重组DNA技术产生的，改变了组织型纤维蛋白溶酶原激活剂的多个分子结构位点，导致半衰期延长，纤维蛋白的特异性增加14倍,对抗PAI-1的作用增强。单次静脉注射后血浆清除呈双相，分布相半衰期为20 24分钟；消除相半衰期为90130分钟。主要经过肝脏代谢。体重和年龄影响其血浆清除和分布。体重每增加10kg，血
12、浆清除率增加9.6ml/min，因此，临床中使用的剂量需要根据体重调整。用法：单次静脉推注（5秒钟），如体重在60-90kg范围内，体重每增加10kg,剂量增加5mg，剂量范围为30mg-50mg。瑞替普酶瑞替普酶是非糖基化组织型纤溶酶原激活剂的变异体，在体外与纤维蛋白的亲和力较低，可能是因为缺少纤维蛋白连接指状区。瑞替普酶经肝脏的清除明显减慢，血浆半衰期较tpa 明显延长，为11-19分钟。静脉注射，两次10MU静脉注射，每次缓慢推注2分钟以上，间隔30分钟。无需根据患者体重调节剂量。,不同溶栓药物的比较,副作用,主要副作用是出血发生率约为5%7%，致死性出血约为1%原因纤维蛋白原减少凝血因
13、子减少.FDP的作用，UK、SK对全身纤溶系统的影响较明显，因此出血问题较多见。外伤、穿刺点高血压栓子脱落再发栓塞患者未制动骑跨血栓其他还可能有发热、过敏反应、低血压、恶心、呕吐、肌痛、头痛等。过敏反应多见于用链激酶患者。,溶栓的时间窗,48小时内最好，一般定为14天以内， 确诊的前提下慎重进行。尽早开始溶栓治疗。70年代，溶栓时间窗为5天内，研究显示：0-2天与3-5天效果一致后期开展临床研究发现：0-5天和6-14天溶栓效果一致- Samuel Z. Goidhaber, Evolving Concepts in Thrombolytic Therapy for Pulmonary Emb
14、olism. CHEST, 1992,101(4) Supplement 183s-185s,溶栓治疗过程中的注意事项,高度怀疑PE即可开始低分子量肝素抗凝治疗，然后完善检查以助诊（明确是否肺栓塞）。溶栓前一定要确诊PE，除非紧急情况无条件确诊，但又高度怀疑，为挽救生命并征得家属同意后可谨慎溶栓。完善常规化验：血常规、血型、凝血功能（APTT、Fbg）、心肌酶、TnT、肝肾功能、电解质、动脉血气、BNP。严密观察生命体征：血压、呼吸、心率、心律等心电监测，注意心率的变化和心律失常平稳控制血压对症处理：止咳、止痛、便秘的处理,评估是否存在溶栓禁忌症病史、实验室检查家属谈话、签字溶栓药物选择对穿刺
15、、破损部位包扎，尤其存头部外伤史者留置外周静脉套管针，避免溶栓中反复穿刺血管取血检查严格要求患者制动，直至溶栓后24小时，观察是否有头痛溶栓结束后46小时测定APTT，如APTT在基础值1.52倍以内，即给予低分子量肝素若溶栓前应用低分子肝素，在下一次给低分子肝素时使用判断溶栓效果,溶栓治疗过程中的注意事项,溶栓治疗的效果评价,症状体征血压恢复、脉压增大呼吸困难、胸闷、胸痛是否改善呼吸频率、心率、P2变化、下肢腿围的变化肝功能血气分析BNP和心肌酶、肌钙蛋白、D-二聚体心电图心脏超声、下肢血管超声CTPA核素-肺通气灌注检查,疗效评价标准,治愈：指呼吸困难等症状消失，放射性核素肺通气灌注扫描或
16、肺动脉造影显示缺损肺段数完全消失。显效：指呼吸困难等症状明显减轻，放射性核素肺通气灌注扫描或肺动脉造影显示缺损肺段数减少79个或缺损肺面积缩小75%。好转：指呼吸困难等症状较前减轻，放射性核素肺通气灌注扫描或肺动脉造影显示缺损肺段数减少16个或缺损肺面积缩小50%。无效：指呼吸困难等症状无明显变化，放射性核素肺通气灌注扫描或肺动脉造影显示缺损肺段数无明显变化。恶化：呼吸困难等症状加重，放射性核素肺通气灌注扫描或肺动脉造影显示缺损肺段数较前增加。死亡。,特殊情况溶栓治疗,妊娠合并肺栓塞弊：导致胎盘破裂、早产、出血、死亡利：迅速开通血管，改善血流动力学，挽救生命妊娠是急性肺栓塞溶栓治疗的相对禁忌证
17、，但当发生危及生命的大块肺栓塞时，仍应考虑溶栓治疗。国外已报道过妊娠合并急性肺栓塞溶栓治疗成功并能继续妊娠的病例。 分娩时不主张溶栓，除非患者频临死亡且外科取栓手术无法马上进行时可谨慎溶栓。尿激酶能通过胎盘，可考虑应用rt-PA溶栓,特殊情况溶栓治疗,月经期合并肺栓塞月经期不是是急性肺栓塞溶栓治疗的禁忌证。溶栓可导致月经量明显增加，注意备血。 监测凝血功能。,特殊情况溶栓治疗,肺栓塞与心肺复苏术心肺复苏是溶栓相对禁忌证。心肺复苏过程中溶栓治疗可提高心肺复苏成功率。肺栓塞危及生命时，在征得患者家属同意后谨慎进行溶栓治疗。首选rt-PA( 或瑞替普酶)的血栓开通率快于尿激酶，先静推，后维持静点。,
18、特殊情况溶栓治疗,肺栓塞二次溶栓肺栓塞二次溶栓适应证尚不清楚病情重、发病时间短、溶栓效果不满意（溶栓次日经增强CT或肺灌注证实）、首次溶栓无明显并发症、无介入治疗条件者。可考虑更换溶栓药物，尤其是链激酶。二次溶栓可减量。,特殊情况溶栓治疗,肺栓塞合并咯血或尿潜血阳性仔细权衡获益与风险既往无出血性疾病家属谈话慎重溶栓溶栓时密切观察出血情况,右心血栓,肺栓塞患者合并右心血栓的发生率为7-18%。合并单纯右心血栓的患者需要警惕白塞病肺栓塞合并右心血栓时，血栓很可能从右心进入肺动脉，早期死亡率可高达80-100%。首选溶栓治疗，但14天的死亡率超过20%。单独应用抗凝治疗疗效较差。 外科或者经导管血栓
19、清除术可以选择的治疗方法，但是相关资料较少。适用于那些通过卵圆孔横跨于房间隔的右心血栓。制动很关键。,出血并发症处理,危及生命部位的出血颅内出血（患者头痛）停止溶栓及抗凝治疗立即行CT检查请神经内、外科会诊如排除颅内出血，可继续溶栓及抗凝治疗。重在预防，平稳控制血压，注意纤维蛋白原的水平。,出血并发症处理,大出血定义：指大量咯血（1次咯血量100ml或24小时累计400ml)、消化道大出血、腹膜后出血、引起低血压状态、需要输血者。处理停用溶栓及抗凝治疗输新鲜干冻血浆纤维蛋白原的使用给予6氨基乙酸输血小板或红细胞请相关科室会诊,出血并发症处理,小（轻度）出血定义指皮肤、粘膜、肉眼及镜下血尿、血痰、或小量咯血、呕血等。处理体表局部出血，实施局部压迫。牙龈、鼻腔出血可用纱布填塞，必要时请专科会诊。,出血风险评估,评分 大出血发生率（1/1000年) 0 1.9 1 2.5 2 5.3 3 8.4 4 10.45 12.3,评分 大出血发生率（1/1000年) 0 0.3 1-3 2.6 4 7.3,谢谢 !,
