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1、第九章 疾病与人类健康,现代科学认为，疾病的发生直接或间接与基因有关,人类疾病都是：“基因病”,经典单基因病,多基因病,获得性基因病,经典单基因病：主要病因是某个基因位点上产生了缺陷等位基因，如：地中海贫血、白化病多基因病：涉及多个基因及调控这些基因表达的环境因子之间的相互作用，如：高血压、糖尿病获得性基因病：主要是由病源微生物感染引起的传染病，如肝炎、艾滋病,肿瘤与癌症人免疫缺损病毒HIV *乙型肝炎病毒HBV *人禽流感病毒HAI*严重急性呼吸系统综合症SARS *,基 本 内 容,第一节 肿瘤与癌症,内容提要：癌基因(oncogene) 反转录病毒致癌基因 细胞转化基因抑癌基因(tumo
2、r suppressor gene ),一、癌基因,癌基因的分类,病毒癌基因 ： (virus oncogene, v-onc) DNA病毒、 RNA病毒（反转录病毒） 细胞转化基因：(cellular-oncogene, c-onc),(一) 反转录病毒致癌基因（P294）,Rous于1911年首先发现鸡肉瘤病毒（后称劳斯肉瘤病毒RSV），研究证明它是一种反转录病毒，在接种给鸡后诱发肉瘤,1966年，85岁的劳斯获得诺贝尔奖。,1、反转录病毒颗粒结构,2、反转录病毒基因组结构,产生p60src蛋白质，磷酸化蛋白。靶蛋白磷酸化（P295）,3、反转录病毒的复制,4、反转录病毒癌基因（v-onc
3、)的起源（P296）,目 录,断裂基因,完整的没有断裂的可读框,(二) 细胞转化基因,细胞转化基因实质上就是由一类原癌基因突变而来 。当原癌基因在某些外界因素（如放射线、化学致癌物等）的作用下，发生数量和结构上的微细变化，形成了致癌性的细胞转化基因，从而使正常细胞转化为肿瘤细胞。,原癌基因是细胞内与细胞增殖相关的正常基因，是维持机体正常生命活动所必须的，在进化上高等保守。 当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。,1、原癌基因,原癌基因的特点:广泛存在于生物界中；基因序列高度保守；作用通过其产物蛋白质来体现； 正常情况下表达水平很低; 被激活后
4、，形成致癌性的细胞转化基因。,原癌基因的分类：,根据原癌基因产物在细胞中的位置，可分为：与膜结合的蛋白，如src基因产物；可溶性蛋白，如mos基因产物；核蛋白，如myc基因产物。,根据原癌基因表达产物的功能，可分为：蛋白激酶类，如Src家族（酪氨酸蛋白激酶类）生长因子类生长因子受体类 GTP结合蛋白类，如Ras家族核蛋白类（DNA结合蛋白），如Myc家族未知功能类,原癌基因：单拷贝、正常情况下低水平表达或根本不表达癌基因？ 当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。,碱基缺失或单碱基突变,基因扩增,染色体重排,蛋白质活性大大提高,蛋白质未变化，但
5、总量大大提高,增强子功能使癌基因高效表达,与强启动子基因相融合，提高癌基因表达效率,原癌基因,2、原癌基因的激活机制（P302）,（1）点突变,（2）LTR（long terminal repeat)插入,强启动子,（3）基因重排（rearrange),（4）缺失（Deletion）,一些原癌基因5上游存在负调控序列，该序列的缺失或突变，则丧失抑制癌基因表达的能力。Brukitt淋巴瘤中 c-myc因负调控序列缺失或LTR插入而增强表达。,（5）基因扩增,蛋白质结构未变化，但总量大大提高,使每个细胞中基因拷贝数增加，从而直接增加可用的转录模板数以增加基因表达。,3、基因互作与癌基因表达,（1）
6、染色体构象对原癌基因表达的影响,基因表达不仅取决于基因本身及其相邻区域的一级结构，也取决于其空间构象，即基因在染色体上的空间排列和染色质的结构。当两个基因相距太近时，往往不易形成有利于高效转录的空间结构。,基因领域：基因与基因之间的间隔距离基因领域效应：同一DNA链上两个具有相同转录方向的基因间隔小于一定长度时，影响有效转录所必需的染色质结构的形成，从而使这两个基因中的一个或两个均不能转录或转录活性显著降低。,0.3kb - 5kb，最佳间隔距离与两个基因的总长度成正相关。,（2）原癌基因终产物对基因表达的调控,某种原癌基因产物对另一种原癌基因表达的调控作用；某种原癌基因产物对自身表达的反馈调
7、控作用,癌基因产物通过介质传递生长刺激信号的部位有3处：癌基因产物本身模拟了生长因子，因而与相应的受体作用，以自分泌的方式刺激细胞生长；癌基因产物模拟了已结合配体的生长因子受体，从而在无外源生长因子时提供了促进细胞分裂的信号；癌基因产物作用于细胞内生长控制途径，解除此途径对外源刺激信号的需求。,（3）抑癌基因产物对原癌基因的调控,（4）外源信号对原癌基因表达的影响,二、抑癌基因,抑癌基因(tumor suppressor gene ) /隐性癌基因：是一种抑制细胞生长和肿瘤形成的基因。如：Rb抑癌基因、抑癌基因p53,抑癌基因与原癌基因在生物学上有以下几点差异：在功能上，抑癌基因起负调控作用，
8、而原癌基因起正调控作用；在遗传方式上，原癌基因是显性的，而抑癌基因在细胞水平上是隐性的，在突变发生的细胞类型上，抑癌基因突变可以发生在体细胞中，也可能发生在生殖细胞中并通过生殖细胞得到遗传。原癌基因突变只发生在体细胞中。,癌症的多阶段发生学说 (multi-stage),第二节 人类免疫缺陷病毒HIV,人类免疫缺陷病毒（HIV）： 俗称艾滋病（AIDS）病毒，诱发人类获得性免疫缺陷综合症。 属反转录病毒科慢病毒属中的灵长类免疫缺陷病毒亚属。 分为：HIV-I和HIV-。,一、 HIV病毒粒子的形态结构及传播,1、HIV病毒粒子结构模型图,血液 血液制品 人体分泌液：乳汁和精液,2、HIV传播途
9、径：,二、HIV基因组及其编码的蛋白,1、HIV基因组结构,HIV基因组由两条单链正链RNA组成，每个RNA基因组约为9.7kb。,5端LTR结构蛋白编码区（gag）蛋白酶编码区（pro）蛋白编码区（pol）外膜蛋白（env）3端LTR,主要基因结构,2、HIV编码的蛋白质及其主要功能,gag基因：核心蛋白,前体蛋白（p55）,外壳蛋白CA,内膜蛋白MA,6 和p7核衣壳蛋白,P15蛋白,P24蛋白,P17蛋白,GAG gene-p55,P17MA,P24CA,P15,ol基因,反转录酶p66,整合酶p32,PR基因,蛋白酶p10,env基因,包膜糖蛋白gp160前体,gp120外膜蛋白,gp
10、41跨膜蛋白,gp120,gp41,ENV Gene coding,编码病毒的核心蛋白,编码反转录酶、整合酶和蛋白酶,编码外膜蛋白,TAT and REV are essential for HIV replication,3、HIV膜蛋白质的主要功能区,主要抗原决定簇细胞决定簇CD4受体结合区,三、HIV的复制,原病毒整合到宿主染色体上，无症状；原病毒利用宿主细胞的转录和合成系统；宿主细胞瓦解死亡。,图9-15 HIVI在人体细胞内的复制和侵染过程示意图,合成前病毒第一条DNA链的过程没有宿主细胞DNA酶的参与,先短mRNAHIV调控蛋白 后长mRNAHIV结构蛋白,HIV前病毒整合是随机的
11、。,四、HIV基因表达调控,1、LTR序列,位于HIV基因组两端，高度保守,核心调控元件,核心转录单位,反式激活因子应答元件,The Life Cycle of HIV,1. Virus destroys the cell as a result of budding,第三节 乙型肝炎病毒HBV,一、HBV基因组结构,双链部分环状结构：两链长短不一短链和长链的5端通过240bp配对维持环状结构长链(L)完整、恒定，3.2Kb ，负链短链(S)为正链，长度可变，约为长链长度的5080%两条链互补区两恻各有一个11个碱基的直接重复序列，称DR1和DR2,二、 HBV的复制,dsDNA,不是通过半保
12、留复制方式复制,电镜下：“它中间是圆形，四周有灰色的阴影，最外围是一个个紧挨着的突起部分。” ，病毒的样子有点像自由女神头顶的帽子，称作日冕病毒或者冠状病毒。是一种单正链RNA病毒。,后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用,主要经营：网络软件设计、图文设计制作、发布广告等公司秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！,致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求,感谢您的观看和下载,The user can demonstrate on a projector or computer, or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field,
