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1、抗凝与促凝药物,二组,受损血管收缩,01,血液凝固,03,血小板聚集形成止血栓,02,生理性止血,正常人体具有生理性止血的能力。,血液凝固,凝血过程,1、凝血酶原激活物的形成：(1)内源性凝血过程： 当血管发生破损后，血管内皮细胞损伤后，暴露体内皮下胶原纤维，使血管内膜变粗糙，XII因子（接触因子）接触到粗糙的血管内皮或者胶原纤维后被激活为XIIa因子，而活化的XII再激活前激肽释放酶，使之成为激肽释放酶，后者又能反过来激活XII因子，通过这一正反馈过程形成了大量XIIa。XIIa再催化XI（血浆凝血激酶前质）转变成XIa，XIa继而在（Ca2+）参与下将（血浆凝血激酶）激活为a。而a、（抗血
2、友病因子）以及Ca2+三者结合在血小板磷脂（PF3）表面形成复合物，共同催化因子（斯图亚特-帕劳因子）激活为a，被激活Xa与V（前加速素）、Ca2+共同结合在PF3表面形成凝血酶原复合物。,(2)外源性凝血： 当组织损伤、血管破损时，受损组织释放出组织因子（）进入血液，组织因子是一种脂蛋白，入血后它与血浆中的Ca2+和因子（前转变素）形成复合物，共同催化X因子激活为Xa，被激活的Xa因子与V、Ca2+三者结合在血小板磷脂（PF3）表面形成一个复合物，即凝血酶原复合物。,2、凝血酶的形成： 催化凝血酶原激活物a（凝血酶）,3、纤维蛋白的形成： （纤维蛋白原） 催化I aIa（纤维蛋白） Ca2+
3、 （纤维蛋白原稳定因子） 激活XIIIaXIIIa XIIIaIaIaIaIaIa（纤维蛋白多聚体）,2、凝血酶的形成： 凝血酶原复合物II（凝血酶原）IIa（凝血酶）,一、抗凝药,3,1,4,2,凝血酶间接抑制药：肝素类,凝血酶直接抑制药：香豆素类、水蛭素。,纤维蛋白溶解药：链激酶、尿激酶、阿尼普酶。,抗血小板药：阿司匹林、双密达莫、依前列醇、噻氯吡啶。,肝素来源肝素存于肥大细胞，血浆及血管内细胞中，具有强酸性。体内过程肝素是带大量阴电荷的大分子，不易通过细胞膜，口服不被吸收，常静脉注射给药，60%集中于血管内皮，大部分经肝脏单核-巨噬细胞系统的肝素酶分解代谢，肝素降解产物或原形经肾排出。药
4、理作用大大增强抗凝血酶的抗凝作用，使抗凝血酶与凝血酶的亲和力增强1001000倍，可使凝血酶迅速失活。肝素使抗凝血酶对IXa、Xa、XIa、XIIa的抑制作用大大增强。肝素还能阻止血小板的粘附、聚集、释放反应，从而抑制凝血过程。可用于体内和体外抗凝。抗炎作用。调节血脂。,凝血酶间接抑制药,临床应用,不良反应与注意事项1、出血：是肝素的主要不良反应，表现为各种黏膜出血，关节腔积血和伤口出血等。常致老年妇女和肾衰竭患者出血，如严重出血可缓慢静脉注射硫酸鱼精蛋白解救。2、血小板减少症：发生率可达5%，一般是肝素引起的一过性血小板聚集作用所致，多数发生在用药710天，与免疫反应有关，停药后4天可恢复。
5、3、其他：偶有过敏反应，如哮喘，荨麻疹，结膜炎和发热等，长期应用可致骨质疏松和骨折，孕妇应用可致早产及死胎。4、禁用于对肝素过敏，有出血倾向，血友病，血小板功能不全和血小板减少症，紫癫，严重高血压，细菌性心内膜炎，肝肾功能不全，溃疡病，颅内出血，活动性肺结核，孕妇先兆流产，产后，内脏肿瘤，外伤及术后等禁用。,药物相互作用,肝素为酸性药物，不能与碱性药物合用；与阿司匹林等非甾体类抗炎药、左旋糖酐、双密达莫等合用可增加出血危险；与糖皮质激素类、依他尼酸合用可致胃肠道出血；与胰岛素或磺酰脲类药物合用能导致低血糖；静脉同时给予肝素和硝酸甘油，可降低肝素活性；与血管紧张素转化酶抑制剂合用，可引起高血压。
6、,低分子量肝素,来源低分子量肝素（LMWH）是指分子量低于6.5KDa（千道尔顿）的肝素，可由普通肝素直接分离而得或由普通肝素降解后再分离而得。体内过程LMWH抗凝血Xa活性的t1/2长，静脉注射可维持12h，皮下注射每日一次即可。药理作用选择性抗凝血因子Xa的活性，对其他凝血因子影响较小。与肝素相比：抗凝血因子Xa活性抗凝血活性比值为1.54.0，而普通肝素为1左右；分子量低，抗凝血因子Xa活性强，使抗凝血作用和致出血作用分离，保持了肝素的抗血栓作用而降低了出血的危险。,凝血酶间接抑制药,临床应用的特点：抗凝剂量以掌握个体差异小。一般不需要实验室监测抗凝活性。毒性小，安全范围大。作用时间长，
7、皮下注射，每日只需12次。可用于门诊患者。不良反应及注意事项1、可引起出血、血小板减少症、低醛固酮血症伴高钾血症、皮肤坏死、过敏反应和暂时性转氨酶升高等。2、LMWH引起的出血，也可用硫酸鱼精蛋白来治疗。3、禁忌症和注意事项与肝素相似，但不易引起血小板释放PF4（血小板释放因子4）故较少发生血小板减少症。,依诺肝素,来源从猪小肠黏膜制得的肝素苯甲基脂再经碱性解聚制备而成，分子量为3.55.0KDa。药理作用对抗因子Xa因子II活性比值为4以上，具有强大而持久的抗血栓形成作用。临床应用1、用于深部静脉血栓、外科手术和整形外科后（如膝、髋人工关节更换手术）静脉血栓形成的防治。2、血液透析时，防止体
8、外循环发生凝血。不良反应与禁忌症1、较少出现出血，如发生意外静脉注射或大剂量皮下注射时可引起出血加重，可用硫酸鱼精蛋白1mg对抗依诺肝素1mg的抗因子a及抗因子Xa的活性。2、偶见血小板减少、严重出血。3、禁用于对本品过敏、严重肝肾功能障碍患者。,凝血酶间接抑制药,合成肝素衍生物,磺达肝素是一种以抗凝血酶肝素结合位点结构为基础合成的戊多糖，它经抗凝血酶介导对因子Xa的抑制作用，但由于聚合体长度短而不抑制凝血酶。与肝素和低分子肝素相比，该药发生肝素引起的血小板减少症的风险要小得多。,凝血酶间接抑制药,凝血酶直接抑制药,2,香豆素类,香豆素类是一类含有“4-羟基香豆素 ”基本结构的物质，口服吸收后
9、参与体内代谢发挥抗凝作用，故称口服抗凝药。常用双香豆素、华法林（苄丙酮香豆素）和醋硝香豆素（新抗凝）体内过程肝脏代谢，肾脏排泄；华法林口服后吸收快而完全，其钠盐的生物利用度几乎为100%，吸收后99%以上与血浆蛋白结合，Tpeak 28小时，可通过胎盘屏障；双香豆素口服吸收慢且不规则，吸收后几乎全部与血浆蛋白结合，因此与其他血浆蛋白结合率高的药物同服时，可增加双香豆素的游离药物浓度，使抗凝作用大大增强，甚至诱发出血。醋硝香豆素大部分以原形经肾排出。 香豆素类口服后至少需经1224小时才出现作用，13天达到高峰，维持34天。,凝血酶直接抑制药,药理作用 香豆素类是维生素K拮抗剂，抑制维生素K在肝
10、由环氧化物向氢醌型转化，从而阻止维生素K的反复利用，从而达到抗凝血作用。 口服抗凝药半衰期与作用时间,临床应用1、华法林口服用于防治血栓塞性疾病，如心房纤颤和心脏瓣膜病所致血栓栓塞。2、接受心脏瓣膜修复手术的患者需长期服用华法林。3、髋关节手术患者应用华法林可降低静脉血栓形成发病率。4、防治静脉血栓和肺栓塞一般采用先用肝素，后用香豆素类的方法维持治疗。5、与抗血小板药合用，可减少外科大手术，风湿性心脏病，人工瓣膜置换术后的静脉血栓发生率。不良反应及注意事项1、应用过量易致自发性出血，最严重者为颅内出血，以密切观察。2、华法林易透过胎盘屏障，可引起出血性疾病。影响胎儿骨骼正常发育，孕妇禁用。3、
11、用量过大引起出血时，应立即停药，并缓慢静脉注射大量维生素K或输新鲜血液。4、罕见“华法林诱导的皮肤坏死”，通常发生在用药后37天内。,水蛭素,来源是水蛭唾液中的抗凝成分，含65个氨基酸残基，分子量约为7KDa，是强效、特异的凝血酶抑制剂。体内过程重组水蛭素和水蛭素口服不被吸收，静脉注射后进入细胞间隙，不易透过血脑屏障，主要以原形经肾脏迅速排出，T1/2约1h。药理作用直接与凝血酶的催化位点和阴离子外位点结合，抑制凝血酶活性。抑制凝血酶的蛋白水解功能，从而抑制纤维蛋白的生成。抑制凝血酶引起的血小板聚集和分泌，从而抑制血栓形成。,凝血酶直接抑制药,药物相互作用阿司匹林、保泰松等，使血液中游离香豆素
12、类药物浓度升高，使抗凝作用增强。广谱抗生素抑制肠道产生维生素K的菌群，减少维生素K的生成，增强香豆素类药物的作用。肝药酶诱导剂苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等能加速香豆类药物的代谢，降低抗凝作用。,临床应用主要用于预防术后血栓形成、经皮冠脉成形术后再狭窄、不稳定型心绞痛，急性心肌梗死后溶栓的辅助治疗。用于DIC、血液透析及体外循环等。不良反应及注意事项肾衰竭患者慎用。由于患者用药期间体内通常可形成抗水蛭素的抗体从而延长APTT，建议每日监测APTT。,枸橼酸钠（柠檬酸钠）,体内过程枸橼酸钠可与血浆中的Ca2+形成稳定的可溶性络合物柠檬酸钙，使血中Ca2+减少，从而抑制血液凝固过程。临床应用仅用于体
13、外抗凝，如化验采血抗凝及输血抗凝。不良反应及注意事项 输血超过1000ml或输血速度过快，可引起低血钙，导致手足抽搐、心功能不全、血压降低等反应，必要时可应用钙剂（如氯化钙、葡萄糖酸钙）对抗。,纤维蛋白溶解药,3,纤维蛋白溶解过程,1,纤溶酶原的激活（分为血管内激活物、组织激活物、活化的XII）,纤维蛋白溶解过程,2、纤维蛋白、纤维蛋白原的降解：纤溶酶是一种活性很强的蛋白酶，通过其水解作用，可将纤维蛋白或纤维蛋白原降解为可溶性的纤维蛋白降解产物（FDP）。3、纤溶抑制物及其作用：按其作用机制可分为两大类：，一类是抗活化素，能够抑制纤溶酶原的激活；另一类是抗纤溶酶，通过与纤溶酶结合成复合物，并使
14、其失活。,1、纤溶酶原的激活：血管内激活物：由血管内皮细胞合成和释放进入血液。组织激活物：主要包括由损伤组织和血管内皮细胞合成的组织型纤溶酶原激活物（t-PA）和由肾小管上皮细胞合成的尿激酶（uPA）。活化的XII：可使血浆中无活性前激肽释放酶激活成激肽释放酶，后者能使纤溶酶原激活转变为纤溶酶。,CI抑制物：激肽酶抑制物,链激酶,【药理作用】主要是与纤维蛋白溶解酶原结合形成复合物，并促使纤维蛋白溶解酶原转变为纤溶酶。水解血栓中纤维蛋白；降解纤维蛋白溶解酶原；降解V因子和VII因子。【临床应用】主要用于治疗血栓栓塞性疾病（如深部血栓和急性肺栓塞）可用于心肌梗死的早期治疗。【不良反应】局部刺激：局
15、部注射可出现出血甚至血肿，严重出血，可注射对羧基苄胺对抗；过敏反应：如皮疹、药物热、静脉注射过快可导致低血压。【禁忌症】禁用于出血性疾病、消化性溃疡、伤口愈合中以及严重高血压患者。,尿激酶（UK，一种纤溶酶原激活物）,【药理作用】间接的裂解血块表面的纤维蛋白，也可以裂解血液中的游离纤维蛋白原；进入血液中的尿激酶可被循环中的纤溶酶原激活抑制物所中和；产生的纤溶酶可被血液中的a-抗纤溶酶灭活，故大剂量下的尿激酶才能发挥溶栓的作用。【临床应用】：主要用于对于链激酶无效的各种血栓栓塞类疾病以及对链激酶过敏者；目前提取用于治疗脑血管栓塞疾病。【不良反应】：局部刺激：长期应用会导致局部出血；由于机体中肾小
16、管内皮细胞可合成尿激酶，所以尿激酶对于我们机体无抗原反应，故不会导致过敏反应的发生。禁忌症与链激酶相同。,组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）,来源 内源性组织型纤溶酶原激活剂由血管内皮产生，释放参与纤溶酶原活化为纤溶酶的过程；现在应用人工方法制备重组t-PA。药理作用 激活血栓中与纤维蛋白结合的纤溶酶原转化为纤溶酶，导致纤维蛋白块溶解。对血液中的纤溶系统几乎无影响。临床应用适用于急性心肌梗死和肺栓塞。,阿尼普酶,【药理作用】 阿尼普酶进入血液后与纤维蛋白结合，是血栓上纤维蛋白表面的纤溶酶原转变为纤溶酶而发生溶解血栓的作用。【临床应用】：主要用于急性心肌梗死以及其他血栓性疾病，静脉注射效果较好，也
17、可口服。【不良反应】 可导致长时间血液低凝状态，出血常发生于胃肠道或者静脉注射的局部，有抗原性，可与链激酶类药物产生交叉抗原。,抗血小板药,4,抑制血小板花生四烯酸代谢的药物。,增加血小板内c-AMP的药物。,抑制ADP活化血小板的药物。,【不良反应】胃肠道反应：会导致上腹不适，恶心呕吐，严重会导致胃溃疡、胃出血；凝血障碍：长期使用会使凝血酶原的活性增加，导致凝血障碍；过敏反应：可见皮疹，皮炎等表现，甚至出现阿司匹林哮喘，可用糖皮质激素和抗过敏药对抗；水杨酸反应：也是中毒的典型表现，表现为头痛，头晕、耳鸣，呕吐，可静脉注射碳酸氢钠对抗；瑞夷综合征：青少年和儿童病毒感染后使用阿司匹林退热可导致严
18、重的瑞夷综合征（肝性脑病）；肾脏的损害：偶尔可导致肾病综合征。,利多格雷,对血小板血栓和冠状动脉血栓的作用比水蛭素以及阿司匹林更有效;对降低再栓塞、反复心绞痛以及缺血性卒中的发生率利多格雷比阿司匹林作用强;对防止新的缺血性病变利多格雷比阿司匹林更有效;不良反应较轻，容易耐受，未发现有出血性卒中等并发症。,TXA2合酶抑制药和TXA2受体阻断药:可抑制TAX2的形成，导致环内过氧化物（PGG2、PGH2）蓄积从而促进PGI2生成。,抑制血小板花生四烯酸代谢的药物。,双嘧达莫（潘生丁）,【体内过程】：口服吸收缓慢，个体差异大，生物利用度为27%到66%，血浆蛋白结合率高，主要在肝脏转化为葡萄糖醛酸
19、偶联物。自胆汁排泄可以肝肠循环而延缓消除。【药理作用】：双嘧达莫对胶原、ADP、肾上腺素及低浓度凝血酶诱导的血小板聚集有抑制作用，在体外具有抗血栓作用，还可延长降低了的血小板生存时间。【临床应用】：主要用于防治血栓栓塞性疾病、人工心脏瓣膜置换手术后缺血性心脏病、脑卒中和短暂性脑缺血发作，防止血小板血栓的形成还可以抑制动脉粥样硬化早期的病变，还可以抑制动脉粥样硬化早期的病变。【不良反应】：主要有胃肠道刺激以及由于血管扩张引起的血压降低、头痛、眩晕。,增加血小板内c-AMP的药物。,依前列醇,【体内过程】：T1/2很短，仅35min,PGI2性质不稳定，作用短暂。在肺内不被灭活。【药理作用】能抑制
20、ADP、胶原纤维、花生四烯酸等诱导的血小板聚集和释放。此外旁路循环中形成的血小板聚集体具有解聚作用。还能阻止血小板在血管内皮细胞的粘附。PGI2作用机制是通过兴奋血小板中腺苷酸环化酶,使细胞内环磷酸腺苷水平升高,促进胞质内钙再摄取进入钙库，使胞质内游离钙浓度降低，导致血小板处于无反应状态。此外，还有很强的抗胃肠溃疡，扩张肾血管和支气管作用。【临床应用】：主要用于体外循环以及防止血小板减少、血栓性血小板减少性紫癫、微血栓形成和出血倾向。【不良反应】：常见血压下降、心率加速、头痛、眩晕、潮红等现象，对的消化道刺激症状明显。,增加血小板内c-AMP的药物。,噻氯匹定,药理作用选择性及特异性干扰ADP
21、介导的血小板活化，不可逆抑制血小板聚集和黏附。抑制ADP诱导的颗粒释放纤维酶原，从而抑制血管壁损伤的黏附反应。抑制纤维蛋白原与受体结合。临床应用主要用于预防脑卒中、心肌梗死及外周动脉血栓性疾病的复发，疗效优于阿司匹林。不良反应及注意事项引起血栓性血小板减少性紫癜、中性粒细胞减少、腹泻、骨髓抑制等。本药作用缓慢，口服给药35日见效，56天作用达高峰，停药后可持续作用10天。,抑制ADP活化血小板的药物。,二、促凝血药,维生素K,分类：维生素K1，K2为脂溶性，需要胆汁协助吸收；维生素K3，K4为人工合成品，水溶性，不需要胆汁协助吸收。1、维生素K1:存在于植物性食物如苜蓿、青菜中。2、维生素K2
22、:由腐败鱼粉所得及肠道大肠杆菌所产生。药理作用 主要参与肝合成凝血因子II、VII、IX、X，促进凝血因子具有活性，再与带有大量负电荷的血小板磷脂（PF3）结合，使血液凝固正常进行。缺乏维生素K时，肝脏只能合成无凝血活性的凝血因子II、VII、IX、X，从而导致凝血障碍，凝血酶原时间延长而致出血。维生素K3微量脑室注射有明显镇痛作用，此作用可被纳洛酮拮抗，且维生素K3和吗啡镇痛作用有交叉耐受现象。维生素K1或维生素K3肌肉注射有解痉、止痛作用。,临床应用主要用于个阻塞性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、早产儿及新生儿出血等患者及香豆素类、水杨酸类药物及其他原因导致凝血酶原过低而引起的出血者。可用于预防长期
23、应用广谱抗菌药继发的维生素K缺乏症。维生素K1或维生素K3肌内注射可用于缓解胆绞痛。不良反应及注意事项静脉注射维生素K速度过快时可产生面部潮红、出汗、血压下降，甚至发生虚脱。一般以肌内注射为宜。维生素K3和维生素K4较大剂量可致新生儿、早产儿造成溶血性贫血、高胆红素血症及黄疸，对红细胞缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的特异性体质者，可诱发急性溶血性贫血。肝功能不良者应慎用。,氨甲苯酸（PAMBA）（又称“对羧基苄胺”）,体内过程：PAMBA生物利用度为70%，T1/2为60min。药理作用 可竞争性抑制纤维蛋白溶酶原激活因子。使纤维蛋白溶酶，原不能转化为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，产生止血的作用
24、。临床应用 主要用于纤维蛋白溶解症所致的出血，如肺、肝、胰、前列腺、甲状腺及肾上腺等手术所致的出血及产后出血、前列腺肥大引起的出血，上消化道出血等。因这些脏器及尿内含有大量纤维蛋白溶酶原激活因子；对癌症出血，创伤及非纤维蛋白溶解引起的出血效果不好。,注意事项 PAMBA不良反应少，但过量应用可致血栓病的病人诱发心肌梗死。氨甲环酸（AMCHA，凝血酸）作用及用途与PAMBA相同，但较强。,酚磺乙胺,药理作用可增加血液中血小板数量，增强血小板活性；加强毛细血管抵抗力，降低毛细血管通透性。临床应用 主要用于各种血管和血小板因素所致的出血，如血小板减少性紫癜、过敏性紫癜、消化道出血、泌尿道出血、脑出血
25、、眼底出血，牙龈出血和鼻出血等也可用于预防和治疗手术前后的出血。不良反应 偶见恶心、头痛等，静脉注射可引起过敏反应。,凝血酶,来源：从猪、牛血提取精制而成的无菌制剂。药理作用：直接作用于血液中纤维蛋白原，使其转变为纤维蛋白，发挥止血作用；促进上皮细胞的有丝分裂，加速创伤愈合的作用。临床应用用于止血困难的小血管、毛细血管以及实质性脏器出血的止血。用于创面、口腔、泌尿道以及消化道等部位的止血，还可缩短穿刺部位出血的时间。局部止血时用灭菌生理盐水，溶解成501000U/ml溶液喷雾或敷于创面。注意事项只能用于局部外用止血，严禁注射给药，因本身具有抗原性，可产生过敏反应。,凝血因子制剂,1、凝血酶原复合物：是由健康人静脉血分离而得的含有凝血因子II、VII、IX、X的混合制剂。临床主要用于治疗乙型血友病、严重肝脏疾病香豆素类抗凝剂过量和维生素k依赖性凝血因子缺乏所致的出血。2、抗血友病球蛋白（抗甲种血友病因子）含凝血因子及少量纤维蛋白原，临床主要用途为甲型血友病的治疗，还可用于治疗溶血性血友病、抗因子VIIIc抗体所致严重出血，静脉注射滴注过速能引起头痛、发热、荨麻疹等症状。,参与本PPT制作成员：邹聪、蔡豪、邹辰想、周茂春、周上清、白宇、吴朝阳、万娟、廖蓉、杜春莲,图片引自百度，凝血、纤溶引自生理学基础，各种药物引自本科八版教材药理学、中专药理学基础,
