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1、抗凝药物治疗与预防缺血性卒中的进展,天津医科大学总医院神经内科 周广喜,1,缺血性卒中抗栓的特异性治疗,抗血小板,抗凝治疗,溶 栓,2,抗凝药物在脑梗死急性期应用历史,1916年Jaw Mclean和William Henry Howell 发明了肝素，1935年-1937年首次应用于抗凝的临床试验，1960s广泛应用于各种血栓性疾病。1978年低分子肝素问世，1987年被美国FDA批准上市，与普通肝素相比更安全，生物半衰期长，不易引起出血并发症等。,3,急性脑梗死抗凝治疗的作用机制,预防早期卒中复发(再血栓栓塞)，阻止神经症状的恶化(防止血栓延长)改善卒中预后(改善微循环和血供),4,急性脑
2、梗死抗凝治疗的现状,尽管指南没有推荐, 抗凝治疗急性脑梗死在国外仍然十分普遍。1998年Brass教授通过一项临床调查发现在美国的教学医院仍使用肝素抗凝疗法的占10%，而在其他医疗机构竟达90%以上。 36 北美医学中心的调查显示共有497例急性脑梗死的患者使用了静脉肝素治疗，占同期病人的29%，不同医院分布率 （0%-88%)。 使用静脉肝素的神经病学家美国280人，加拿大270人。 Stroke. 2006;37:3054-3055.,5,抗凝治疗急性脑梗死的争论焦点,抗凝治疗缺血性脑卒中是否无效？对不同的卒中亚型是否应区别对待？与传统抗凝药物相比较，新型抗凝药是否安全有效？,6,近年来不
3、断涌现的循证医学证据为卒中急性期的治疗提供诊治依据,循证,指南,实践,现代医学模式,ADVANCE,WARSS,MATCH,ATROCAP,SPARCL系列亚组,ASAP,SPARCL,7,三个大样本、随机、对照肝素和低分子肝素治疗急性脑梗死的临床试验结果,8,急性脑梗死抗凝治疗疗效分析,9,Cochrane系统评价结果,纳入24RCT，共23748例患者，药物包括普通肝素、低分子肝素、类肝素、口服抗凝剂等，其Meta分析显示，抗凝治疗不能降低随访期的病死率和致残率，能降低脑卒中的复发率肺栓塞及深静脉血栓形成，但被症状性出血所抵消。 Cochrane Database Syst Rev 200
4、8,10,大动脉粥样硬化亚型分析（TOAST)（N=230）,11,2007年AHA/ASA指南建议,不建议使用紧急抗凝来预防早期卒中复发、阻止神经功能恶化或改善预后。但如果其他资料证实早期抗凝治疗对大动脉血栓形成或心源性脑栓塞有效，该建议将会改变。,12,中国急性缺血卒中有关抗凝的推荐意见,对大多数急性缺血性脑卒中患者，不推荐无选择地早期进行抗凝治疗（级推荐，A级证据）关于少数特殊患者的抗凝治疗，可在谨慎评估风险，效益比后慎重选择（级推荐，级证据）特殊情况下溶栓后还需抗凝治疗的患者，应在24小时后使用抗凝剂 （ 级推荐， B级证据 ）,13,急性脑梗死疗效评价,14,抗凝药物的作用靶点及发展
5、历史,15,2013年美国AHA/（ASA）最新急性缺血性卒中早期管理指南,2007年,2013年,16,美国指南有关抗凝药物治疗的新推荐,At present, the usefulness of argatroban or other thrombin inhibitors for treatment of patients with acute ischemic stroke is not well established These agents should be used in the setting of clinical trials. The usefulness of ur
6、gent anticoagulation in patients with severe stenos is of an internal carotid artery ipsilateral to an ischemic stroke is not well established,NEW,NEW,17,美国指南对直接凝血酶抑制剂的背景评论,Direct thrombin inhibitors may be useful in acute ischemic stroke because of their actions that limit thrombosis. These medicat
7、ions could be considered as an alternative to anticoagulants, and they could be administered to those people who develop heparin-associated thrombocytopenia.,18,美国指南对阿加曲班的背景介绍,A Japanese study retrospectively examined the impact of argatroban on outcomes among patients with cardioembolic stroke. It
8、concluded that argatroban may be superior to heparin in reducing mortality and improving out comes after strokes. A single case in which argatroban was successfully administered in addition to intravenous and intraarterial fibrinolysis was also reported. Additional research is ongoing regarding the
9、role of argatroban in the treatment of patients with acute stroke.,Stroke. January 31, 2013;,19,Argatroban直接凝血酶抑制剂新选择,主要特点分子量小527，抑制血凝块中的凝血酶半衰期短，停药恢复快直接抑制凝血酶，不受AT影响与肝素抗体无交叉反应，不引起HIT,20,阿加曲班的药代动力学,Pathophysiol Haemost Thromb 2002;32(suppl 3):2328,21,与肝素类药物比较,22,Argatroban国内外应用进展,23,治疗30天内，阿加曲班高、低剂量组颅
10、内出血发生率与安慰剂组相似。,结论：阿加曲班能够为急性缺血性脑卒中患者提供安全的抗凝。,Stroke. 2004;35:1677-1682,美国多中心安全性研究结果,24,凝血酶抑制剂，如阿加曲班，与肝素相比具有直接抑制血块中的凝血酶、起效较快、作用时间短、出血倾向小、无免疫源性等潜在优点。一项随机、双盲、安慰剂对照试验显示症状性颅内出血无显著性增高，提示安全。,中国急性缺血性脑卒中防治指南2010,25,自2006年5月2007年12月，全国19家医院开展了阿加曲班治疗急性缺血性脑卒中安全性和有效性的多中心、随机、开放性临床研究。结果表明，阿加曲班可以改善急性缺血性脑卒中患者的预后及生活质量
11、，并具有较高的安全性。阿加曲班适用于发病48 h的缺血性脑卒中急性期患者。,阿加曲班治疗急性缺血性脑卒中的应用建议,中华老年心脑血管病杂志2010,12(9):785788,26,应用阿加曲班治疗急性缺血性脑卒中的临床规范建议,适应证: 阿加曲班适用于发病48 h的缺血性脑卒中急性期患者，尤其是已经明确的动脉夹层和早期进展性急性缺血性脑卒中，后循环缺血不适宜溶栓治疗的，动脉源性脑卒中，短暂性脑缺血发作，心房颤动，心房黏液瘤患者。,27,抗凝药物在非心源性缺血性卒中二级预防中应用的现状,2010中国指南推荐意见：对于非心源性缺血性卒中和TIA患者，不推荐首选口服抗凝药物预防脑卒中和TIA复发。（
12、级推荐；A级证据）2011美国指南推荐意见：对于非心源性缺血性卒中和TIA患者，推荐使用抗血小板药而不是口服抗凝药来降低卒中复发及其他心血管事件的风险。（级推荐；A级证据）,28,口服抗凝药在非心源性缺血卒中应用的循证医学证据,SPIRIT (The Stroke Prevention in Reversible Ischemia Tril) 1316例VKA(INR 2.0-4.5）与阿司匹林30mg/d 相比，出血风险增加，提前终止。ESPRIT 试验 中等剂量VKA(INR 2.0-3.0）与单用阿司匹林（30-325mg）相比，缺血事件虽然较低,（没统计学意义，HR0.73,95% C
13、I 0.52-1.01）但出血风险显著增高 （HR2.56,95% CI 1.48-4.43），提前终止。WARSS 2206例 华法令（INR 1.4-2.8）阿司匹林325mg/d,在预防复发和死亡无差异（VKA 17%；ASA16%);大出血的概率也没有差异（2.2%，1.5%）。WASID 证实VKA(INR 2.0-3.0）颅内动脉狭窄大于50%，与阿司匹林相比终点事件无差别。,29,口服抗凝药在心源性缺血脑卒中的二级预防中占有重要的地位,与安慰剂相比，华法令使卒中相对危险下将 68%,30,抗凝与抗血小板疗法在心源性卒中疗效比较,31,Wolf et al. 1991,房颤是卒中强
14、烈的独立危险因素,32,Prevention of Atrial Fibrillation-Related Stroke,33,Prevention of Atrial Fibrillation-Related Stroke,34,抗凝药物预防心源性缺血卒中的指南推荐,缺血性卒中约20%由心源性栓塞引起。其中约半数为非瓣膜病性AF，1/4为瓣膜性心脏病，左心室附壁血栓约占1/3。对于AF的缺血性脑卒中和TIA患者，推荐使用适当剂量的华法令口服抗凝治疗，以预防再发的血栓栓塞事件。INR目标值在2.0-3.0 (级推荐, A级证据）对瓣膜性心脏病推荐使用华法令抗凝治疗包括风湿性二尖瓣病变、二尖瓣关
15、闭不全。（级推荐,C级证据）对于有人工机械瓣膜或生物瓣膜的缺血卒中或TIA患者推荐华法令抗凝（ 级推荐，B级证据）对于扩张性心肌病的缺血卒中或TIA患者推荐华法令抗凝或抗血小板治疗。（级推荐,C级证据）,35,存在众多食物和药物之间的相互作用代谢的基因多态性治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄起效慢,华法林存在诸多临床使用局限性,需要剂量调整和监测INR,需要与注射用的抗凝药物重叠使用,36,1. Adapted from: Hylek EM, et al. N Eng J Med. 1996; 335(8):540546; 2. Hylek EM and Singer DE. Risk Fact
16、ors for Intracranial Hemorrhage in Outpatients Taking Warfarin. Ann Intern Med. 1994;120(11):897902.,治疗窗狭窄+药代动力学多样性+药物间相互作用 = OAC治疗的局限性1,2,华法令安全治疗窗窄,37,VKAs target multiple factors in the coagulation pathway,38,新型抗凝药物的选择作用靶点,Fibin,39,New OACs for stroke prevention in AF: clinical trial overview,40,P
17、revention of Atrial Fibrillation-Related Stroke,41,R,主要目标：不劣于华法林 平均随访2年（1-3年）主要终点：卒中+外周栓塞,44个国 951个中心 18113例,达比加群：RE-LY 研究,42,RE-LY 试验疗效比较结果,43,2011年美国AHA针对新型抗凝剂的新建议,达比加群可作为华法林的有效替代剂，可以有效预防阵发性或持续性心房颤动患者所致的卒中和其他系统栓塞的发生，预防有无人工心脏瓣膜或有明显血流动力学改变的心脏瓣膜病患者，严重肾衰患者（肌酐清除率15ml/min)，严重肝脏疾病（凝血功能障碍）患者其他系统栓塞症或卒中危险因素
18、的发生。 类推荐，B级证据 新建议,44,加拿大: 750,美国: 1,932,墨西哥: 168,芬兰: 16,立陶宛: 245,丹麦: 123,匈牙利: 237,荷兰: 161,乌克兰: 1,011,保加利亚: 678,瑞典: 28,挪威: 49,罗马尼亚: 783,U.K.: 159,比利时: 96,瑞士: 7,法国: 71,西班牙: 250,德国: 530,奥地利: 32,意大利: 139,希腊: 29,土耳其: 101,以色列: 189,波兰: 528,捷克: 598,巴拿马: 0,智利: 287,秘鲁: 84,哥伦比亚: 268,巴西: 483,委内瑞拉: 20,阿根廷: 569,南
19、非: 247,俄罗斯: 1,292,中国: 496,印度: 269,韩国: 204,台湾: 159,香港: 73,泰国: 87,菲律宾: 368,马来西亚: 51,新加坡: 44,A澳大利亚: 242,新西兰: 116,N Engl J Med 2011; 365:883-891,Rocket AF入选病例45 个国家, 1178 家中心, 14,264例患者,45,Rivaroxaban Background,Direct, specific, competitive factor Xa inhibitorHalf-life 5-13 hoursClearance :1/3 direct r
20、enal excretion2/3 metabolism via CYP 450 enzymesOral, once daily dosing without need for coagulation monitoringStudied in 25,000 patients in post-op, DVT, PE and ACS patients,Rivaroxaban,Adapted from Weitz et al, 2005; 2008,46,利伐沙班与华法令疗效的比较终点事件发生率,Event Rates are per 100 patient-yearsBased on Protoc
21、ol Compliant on Treatment Population,No. at risk:Rivaroxaban 6958 6211 5786 5468 4406 3407 2472 1496 634Warfarin 7004 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538 655,Warfarin,HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96)P-value Non-Inferiority: 0.001,Days from Randomization,Cumulative event rate (%),Rivaroxaban,47,事件发生率为每1
22、00病例每年，基于治疗人群的安全性,利伐沙班组和华法林组在安全性的比较,N Engl J Med 2011; 365:883-891,48,Summary,Efficacy:Rivaroxaban was non-inferior to warfarin for prevention of stroke and non-CNS embolism.Rivaroxaban was superior to warfarin while patients were taking study drug.By intention-to-treat, rivaroxaban was non-inferior
23、 to warfarin but did not achieve superiority.Safety:Similar rates of bleeding and adverse events.Less ICH and fatal bleeding with rivaroxaban.Conclusion:Rivaroxaban is a proven alternative to warfarin for moderate or high risk patients with AF.,49,新型口服抗凝药预防AF的比较,一项荟萃分析间接比较了口服直接凝血酶抑制剂达比加群酯（ 150 mg 和
24、110 mg b.i.d.）与口服 Xa 因子抑制剂利伐沙班和阿哌沙班的相对疗效和安全性。使用 Bucher 间接比较法及共同比较参照物进行了分析。研究报告，与利伐沙班相比，达比加群 (150 mg b.i.d.) 组的中风及全身性栓塞、出血性中风以及非致残性中风风险均显著较低（差异分别为 26%、56% 和 40%）；但其他比较中，在中风和全身性栓塞预防方面未发现显著差异。阿哌沙班的大出血率显著低于达比加群 (150 mg b.i.d.) （差异为 26%）和利伐沙班（差异为 34%），但其与达比加群 (110 mg b.i.d.) 之间无显著差异。 研究还报告，阿哌沙班相关的大出血或临床相关性出血率也低于利伐沙班（差异为 34%）。,Lip GYH, Larsen TB, Skjth F, et al. Indirect comparisons of new oral anticoagulant drugs for efficacy and safety when used for stroke prevention in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2012;60:738-46.,50,谢 谢,51,
